bÖbrek kanserİnde gÜncel...

BÖBREK KANSERİNDEGÜNCEL TEDAVİ YAKLAŞIMI

Dr. Mert BAŞARANİ.Ü. Onkoloji Enstitüsü

- Tüm solid tümörlerin % 3’ü- RCC, 10/100,000 olgu- ABD’de 32,000/yıl yeni olgu- Yıllık sıklığı artıyor (% 2.3 - 4.3) JAMA. 1999;281:1628-1631

BBööbrek Kanseribrek KanseriEpidemiEpidemiyolojiyoloji

SS4

Slayt 2

SS4 Since 1950, there has been a 126 percent increase in the incidence of RCC, accompanied by a 37 percent increase in annual mortality. Part of this increase in greater detection on incidental non-invasive abdominal imaging.

The incidence varies widely from region to region with the highest rates observed in Scandinavia and North America. Although the incidence is lower in Africa, whites and blacks appear to be equally affected in the United States RANDAL; 18.01.2007

Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130.

Epidemiyoloji

• Erkek / Kadın 3 / 2• Medyan yaş: ~ 60• Bilateral: % 2 – 5• Tanı anında evre

Evre %Lokal 60-70Lokorejyonel 15-20Metastatik 15-20

Histolojik Tipler

• Berrak hücreli % 75-85• Papiller % 15• Kromofob % 5• Onkositik % 2-4• Toplayıcı duktuslar nadir• Sınıflanmamış % 2-3

Dr. Eugen von Hippel in his lab coat

Eugen von Hippel

Oftalmolog, (1841-1917)Göttingen Üniversitesi, AlmanyaGözde angiomayı ayrı bir hastalık olarak tanımladıHippel Ev: Über eine sehr seltene Erkrankung der Nethaut Gräfe Arch Ophthalmol 59:83-106, 1904

Arvid Lindau

Patolog (1892-1958) Lund Üniversitesi, İsveç

Lindau A: Zur frage der angiomatosis retinai und ihrer hirncomplikation. Acta Ophthalmol 4:193-226, 1927

Dr. Eugen von Hippel in his lab coat

VHL

• 3. kromozomun kısa kolu (3p26-p25)

• tümör supresör protein

• 213 aminoasit

• pVHL eksikliğinde VHL hastalığı olur

• otozomal dominant

3. kromozom

VHL geni

• 1988 yılı Seizinger et al VHL gen lokasyonu

• Fetal ve doğum sonrası bir çok hücrede eksprese edilir.

• VHL mutasyonları çok heterojendir.

• VHL hastalığına yol açan 150’den fazla VHLmutasyonu bildirilmiştir.

VHL geninin rolü

• Hipoksik ortamda hücre yaşamını sürdürmeyi amaçlar.

• Buna yönelik korunma mekanizmaları vardır.

• Enerji metabolizması (glikolitik yollar artar)• Eritrositoz — (EPO)• pH regülasyonu — (CA-9)• Angiogenez (VEGF, PDGF, Ang-2, FGF, VEGFR,Tie-2 vb)• Proliferasyon — (TGFa/b, IGF, CXCR)• Apopitoz — (p53, NIX, BNIP-3)

Hipoksik (HIF) Ortamda Aktive Olan Genler ve Sinyal İletileri

• Ancak normal oksijen bulunan ortamda bu yol bloke edilebilmelidir.

• pVHL eksikliğinde oksijenli ortamda HIF subunitleri yıkılamamaktadır. (1999, Maxwell et al.)

• pVHL fonksiyon bozukluğunda oksijenli ortamda HIF- protein yapımıindüklenebilir.

• Tek başına pVHL fonksiyon bozuluğu kanser oluşumu için yeterli değildir.

• İlave genetik bozukluklar da olmalıdır.– Onkojen aktivasyonu– Tümör supresör gen kaybı

VHL Gen Mutasyonu ve Böbrek Kanseri

• VHL Hastalığı– Gen mutasyonu % 100

• Sporadik Böbrek Kanseri– Papiller RCC: % 0 (Trizomi 7 ve 17)

– Berrak hücreli RCC % 72-95

• Berrak hücreli böbrek kanserinde pVHL ve eksikliğinde aktive olan sinyal ileti mekanizmaları tedavi için HEDEF oluşturur.

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Kim, W. Y. et al. J Clin Oncol; 22:4991-5004 2004

Potential therapeutic targets of the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein (pVHL) pathway. pVHL-defective hemangioblastomas and renal cell carcinomas fail to degrade

hypoxia-inducible factor (HIF) properly in the presence of oxygen

Ümit Verici Tedavi Yaklaşımları

Aşıgp 96 HSPCAIX/GM-CSF

Antikor TedavisiVEGF +/– EGFR TKIEGFR CAIX

T-HücreSystemic cytokines (IL-2, IFN)Allogeneic stem cell transplant

RCCDendritikhücre

T Hücre

Hedefe YönelikmTOR, VEGF, EGFR,PDGF, RAF, KIT, proteosome

Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and Multitargeted Agents

Tumor cell

PericyteAngiogenic growth factors

O2

Endothelial cell

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

CELL ACTIVATION / SURVIVAL

MIGRATIONPROLIFERATION

MIGRATION

ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS

VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D

Endothelial Cell

VEGF-R1 (Flt-1)

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-R3 (Flt-4)

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

CELL ACTIVATION / SURVIVAL


MIGRATION

ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS

VEGF-B VEGF-C VEGF-D

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-A

Bevacizumab

VEGF-R3 (Flt-4)

VEGF-R1 (Flt-1)


MIGRATION

ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS

LYMPHANGIOGENESIS

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D

Sorafenib

Bevacizumab

PTK/ZKSunitinib Motesanib


MIGRATION



MIGRATION


CELL ACTIVATION SURVIVAL

Raf

MEK

ERKp38MAPK

CELL ACTIVATION SURVIVAL

Raf

MEK

ERKp38MAPK

VEGF-R3 (Flt-4)

VEGF-R1 (Flt-1)

Vandetanib

Ras PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

LYMPHANGIOGENESIS

• Sonlanım– Progresyona geçen süre– Yanıt oranı– Sağkalım– Toksisite

PlaseboQ2W

(n = 40)Tedaviye dirençli, metastatik, berrak hücreli

RCC

(N = 116)

Hedefe Yönelik Öncü ÇalışmaMetastatik Böbrek Kanserinde Bevasizumab:

Randomize Faz II

Bevasizumab 3 mg/kg Q2W

(n = 37)

Bevasizumab10 mg/kg/kg Q2W

(n = 39)

PD

Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

• PR: 4 hasta (%10 yüksek doz kolu)

• TTP’de artış– Yüksek doz: HR = 2.55; P < .001– Düşük doz: HR = 1.26; P < .053

• Genel sağkalımda fark yok

Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

Metastatik Böbrek Kanserinde Bevasizumab: Randomize Faz II

Berrak Hücreli Böbrek Kanseri

Hedefe Yönelik Tedavi Seçenekleri

Faz III Kanıtlanmış Tedaviler

Hedefe Yönelik AjanlarEtki Yerleri

İlaç Etki mekanizması

Bevasizumab Anti VEGFR1,2,3

Sunitinib VEGFR1,2,3, PDGFR α/β, KIT, FLT 3, RET

Sorafenib Raf/MEK/ERK sinyal iletisini Raf kinaz seviyesinde blokaj, VEGFR1,2,3 ve PDGFR β, FLT3, RET

Temsirolimus m-TOR

Sunitinib Etki Mekanizması

RCC patogenez ve progresyonunun inhibisyonu

↑ VEGF ↑ PDGF

Vascularpermeability

Cell survival, proliferation, migration

Vascularformation, maturation

VHL Protein Fonksiyon Kaybı

VEGFR PDGFRVEGFVEGF PDGFPDGF

Vasküler Endotelyal HücreVasküler Endotelyal Hücre Perisit/Fibroblast/Vasküler Düz KasPerisit/Fibroblast/Vasküler Düz Kas

SunitinibSunitinib

Sunitinib 50 mg PO daily4 weeks on, 2 weeks off

(n = 375)

Interferon alfa-2a*(n = 375)

Previously untreated patients with

mRCC, ECOG PS 0/1, no previous systemic

treatment

(N = 750)

*Interferon alfa dosing: subcutaneous injection 3 times weekly on nonconsecutive days; 3 MU/dose during Week 1, 6 MU/dose during Week 2, then 9 MU/dose thereafter. Median treatment duration 11 mos (range: < 1-39).

Figlin RA, et al. ASCO 2008. Abstract 5024.

Sunitinib vs Interferon-α as First-Line Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma

Motzer et al, N Eng J Med 2007;356:115-24

RECIST’e göre Yanıt

Sunitinib IFN-

Değerlendirilebilir hasta* 335 327

Objektif yanıt**Tam yanıtKısmi yanıt

31%0

103

6%0

20

Stabil hastalık 160 (48%) 160 (49%)

*88 patients not yet assessed by central review

(Independent Central Review)

**Sunitinib vs IFN-α: P <0.000001

Progresyonsuz Sağkalım

235 90 32 2152 42 18 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Zaman (ay)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prog

ress

ion

Free

Sur

viva

l Pro

babi

lity Sunitinib

Medyan: 11 ay(95% CI: 10–12)IFN-Medyan: 5 ay(95% CI: 4–6)

Hazard Ratio = 0.415(95% CI: 0.320–0.539)P <0.000001

Genel Sağkalım

341 190 84 15 1: 296 162 66 10 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16Zaman (ay)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Ove

rall

Surv

ival

Pro

babi

lity

Sunitinib (n=375)Median not reachedIFN- (N=375)Median not reached

Hazard Ratio = 0.65(95% CI: 0.449–0.942)P = 0.0219*

Güncellenen Genel Sağkalım

Total DeathsSunitinib: 190Interferon alfa: 200

Total DeathsSunitinib: 190Interferon alfa: 200

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (Mos)

0

0.10.20.30.4

0.50.6

0.70.80.91.0

OS

Prob

abili

ty

Sunitinib (n = 375)Median: 26.4 mos(95% CI: 23.0-32.9)

Interferon alfa (n = 375)Median: 21.8 mos(95% CI: 17.9-26.9)

HR: 0.821(95% CI: 0.673-1.001)Log rank P =. 051

375 44/326 38/283 48/229 42/180 14/61 4/2Death/Risk Sunitinib, n

375 61/295 46/242 52/187 25/149 15/53 1/1Death/Risk Interferon alfa, n


Çalışma Sonrası Tedaviler

Sunitinib, n (%)(n = 323)

Interferon alfa, n (%)(n = 359)

Herhangi bir tedavi 182 (56) 213 (59)

Sunitinib 36 (11) 117 (33)

Diğer VEGF inhibitörleri 106 (33) 115 (32)

Sitokinler 63 (20) 47 (13)

mTOR inhibitörleri 28 (9) 16 (4)

Kemoterapi 21 (6) 20 (6)Figlin RA, et al. ASCO 2008. Abstract 5024.

Çalışma Sonrası Tedavi Almayan Hastalarda Genel Sağkalım

*Includes 20 patients who crossed over to sunitinib on study.

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (Mos)

0

0.10.20.30.4

0.50.6

0.70.80.91.0

OS

Prob

abili

ty

Sunitinib (n = 193)Median: 28.1 mos(95% CI: 19.5-NA)

Interferon alfa (n = 162)Median: 14.1 mos(95% CI: 9.7-21.1)

HR: 0.647(95% CI: 0.483-0.870)Log rank P = .0033


Tedaviye Bağlı Yan Etkiler

Sunitinib (%) IFN- (%)Tüm Grad 3/4 Tüm Grad 3/4

Halsizlik 51 7 51 11/<1*Diare 53 5* 13 0Bulantı 44 3 33 1Stomatitis 25 1 2 <1HT 24 8* 1 <1El-ayak Sendromu 20 5* 1 0Sol Vent EF’da azalma 10 2 3 1Ateş 7 1 34 0Titreme 6 1 29 0Miyalji 5 <1 16 <1Flu-like semptomlar 1 0 8 <1

* Greater frequency, P <0.05

Beklenmeyen Yan Etkiler

• Hipotiroidi

– Hastaların %25-50’sinde bildirildi– Kullanım süresi ile ilişkili– Çoğu kez subklinik– Miksödem koması gelişebiliyor– Etyopatogenezi halen tam belli değil

Sorafenib in Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma Escudier B et al. Eng J Med 125, 2007

N= 903

Hasta seçimi

● MSKCC risk

● PS 0 vs 1-2

● Nefrektomi var/yok

● Öncesinde immunoterapi

N= 903

Hasta seçimi

● MSKCC risk

● PS 0 vs 1-2

● Nefrektomi var/yok

● Öncesinde immunoterapi

RANDOMİZASYON

RRAANNDDOOMMİİZZAASSYYOONN

Sorafenib(N=451)

Sorafenib(N=(N=451451))

Plasebo(N=452)

Plasebo(N=(N=452452))

• Primer amaç:– Genel sağkalım

• Sekonder amaç– Progresyonsuz sağkalım:

Dahil Etme Kriterleri

• >18 yaş• Metastatik hastalık• Son 8 ay içinde sistemik tedavi sonrası progresyon• ECOG 0-1• MSKCC skoruna göre orta, düşük riskli hastalar• Beklenen yaşam süresi > 3 ay• Yeterli organ fonksiyonu• Beyin metastazı olmaması

• 19 ülke, 117 merkez– Çalışma kolu: günde 2 kez sorafenib 400 mg– Kontrol kolu: plasebo

• NCI toksisite grad 3 olması halinde doz azaltıldı• İstatistik: %33 sağkalım artışına göre dizayn

edildi

PFS Mayıs 2005p<0.001

Genel Sağkalım Mayıs 2005Kontrol grubunun sorafenib almasına izin verildi

p=0.02HR 0.72 (%95 CI 0.54-0.94)

Genel Sağkalım Kasım 2005p=0.02

medyan sağkalım: 15.9 v 19.3 ay

Yanıt Oranları

Yan EtkilerGrad III – IV %

Sorafenib Plasebo p

HT 4 <1 0.001Diyare 2 1 0.06Kemik ağrısı 1 3 0.007El ayak sendromu 6 0 <0.001

Sonuç

Öncesinde sistemik tedavi almış, ileri evre m-RCC’li hastaların sorafenib ile tedavisinde plaseboya kıyasla artmış PFS sağlandı.

Ancak toksisitede artış görüldü.

Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon

in patients with advanced renal cell carcinoma: Final results.

ASCO 2007 C. Szczylik et al.• Primer amaç: PFS• Progresyon sonrası cross-over imkanı var• 189 hasta• medyan PFS 5.7 ay (CI: 5.0-7.4) vs 5.6 ay (CI: 3.7-7.4)

• PFS oranları % 90.0 vs % 70.4% 3. ay% 45.9 vs % 46.5 6. ay% 11.5 vs % 30,4 12. ay

İleri evre RCC ve kötüprognostik grup

Öncesinde tedavi yokKPS ≥ 60

Ölçülebilir hastalık

(N = 626)

IFN 18 MU SC’a kadar artan dozhaftada 3 (n = 207)

Temsirolimus 25 mg IV haftalık(n = 209)

Temsirolimus 15 mg IV haftalık + IFN 6 MU haftada 3 kez (n = 210)

Phase III Study: Temsirolimus and IFN in Poor-Risk Untreated Advanced RCC

Hudes et al, N Eng J Med 2007;356:2271-81

MSKCC Kriterleri

– 1999 MSKCC (Motzer et al, J Clin Oncol)*• PS• LDH• Hgb• düzeltilmiş serum Ca++• Çoklu organ metastazı• Son 1 yılda hastalığın tekrar etmesi(*0 iyi, 1-2 orta, >3 kötü risk)

- Medyan Sağkalım- İyi 20 ay- Orta 10 ay- Kötü 5 ay

Grad III-IV Toksisite

IFNn = 203

TEMSRn = 209

TEMSR + IFN

n = 209

Grad 3-4 85 69* 87

*p < 0.001 vs. IFN ve vs. TEMS + IFN

Genel Sağkalım

IFNArm 1

n = 207

TEMSRArm 2

n = 209

TEMSR + IFNArm 3

n = 210

ölümler, n 149 141 152

Medyan sağkalım, ay(95% CI)

7.3(6.1 – 8.9)

10.9(8.6 – 12.7)

8.4(6.6 – 10.2)

5757

AVOREN: AVOREN: ççalalışışma dizaynma dizaynııEscudier, Lancet 2007; 370: 2103

AVRUPA ÇALIŞMASI

•• EndpointsEndpoints–– primprimerer: OS: OS–– secondseconderer: PFS, TTP, TTF, RR, safety: PFS, TTP, TTF, RR, safety

•• TTedaviedavi–– bevacizumab/placebo 10mg/kg i.v. q2w progresbevacizumab/placebo 10mg/kg i.v. q2w progresyona kadaryona kadar–– IFN 9MIU s.c. t.i.w. (maIFN 9MIU s.c. t.i.w. (maksksimum 52 imum 52 haftahafta))

IFN + Bevacizumab (n=327)

IFN + placebo (n=322)

PDNefrektomize ileri evre hastalar (n=649)

randomizasyon:Ülke ve

MSKCC risk grupları

1:1

PD

Escudier, et al. Lancet 2007

5858

Selected grade 3/4 adverse events in the total Selected grade 3/4 adverse events in the total study populationstudy population

Event (%)Event (%)(selected grade 3/4 adverse (selected grade 3/4 adverse events)events)

IFN + placeboIFN + placebo(n=304)(n=304)

Bevacizumab + Bevacizumab + IFNIFN

(n=337)(n=337)Fatigue/astheniaFatigue/asthenia 1515 2222ProteinuriaProteinuria 00 77NeutropeniaNeutropenia 22 44HypertensionHypertension <1<1 33BleedingBleeding <1<1 33DepressionDepression 11 33Venous thromboembolismVenous thromboembolism <1<1 22HeadacheHeadache 11 22GI perforationGI perforation 00 11ATEATE <1<1 11HandHand--foot syndromefoot syndrome 00 00Stomatitis/mucosal inflammationStomatitis/mucosal inflammation 00 00

Escudier, et al. Lancet 2007 GI = gastrointestinal; ATE = arterial thromboembolic event

AVOREN: PFS

AVOREN: Genel Sağkalım

6161

AVOREN: AVOREN: PFS PFS yararyararıı

0.2 0.5 1 2 5

Baseline risk factor Total (n) HR HR

All patients 649 0.63

CLCRLow 191 0.65 High/normal 131 0.60

VEGF levels above medianNo 191 0.45Yes 191 0.67

MSKCC risk scoreFavourable 180 0.60Intermediate 363 0.55Poor 54 0.81

RCC histologyClear cell 564 0.64Mixed 85 0.53

Escudier, et al. ASCO GU 2008

A.B.D. Çalışması

6363

•• EndpointsEndpoints–– primprimerer: OS: OS–– secondseconderer: PFS, TTP, TTF, RR, safety: PFS, TTP, TTF, RR, safety

•• TTedaviedavi–– bevacizumab/placebo 10mg/kg i.v. q2w progresbevacizumab/placebo 10mg/kg i.v. q2w progresyona kadaryona kadar–– IFN 9MIU s.c. t.i.w. (maIFN 9MIU s.c. t.i.w. (maksksimum 52 imum 52 haftahafta))

IFN + Bevacizumab (n=369)

IFN + placebo (n=363)

PDMetastatik hastalar(n=732)

randomizasyon:

MSKCC risk grupları

1:1

PD

Rimi BI et alRimi BI et al

A.B.D. Çalışması: PFS

PFS: 8.5 vs 5.2 ayPFS: 8.5 vs 5.2 ay

A.B.D. Çalışması

• Sağkalım farkı yok• Kombinasyonda toksisite arttı (HT, anoreksi,

halsizlik, proteinüri)• Yanıt oranları arttı (%25.5 vs 13.1)

Metastatik Böbrek Kanserinde Hedefe Yönelik Faz III Çalışmalar

Hasta sayısıKontrol grubu

Hasta Özellikleri İyi / orta / kötü%

Yanıt%

SunitinibMotzer, NEJM, 115, 2007

750İnterferon

PS: 0-1 38 / 56 / 634 / 59 / 7

6 vs 31 (11 vs 44)p<0.001

SorafenibEscudier, NEJM, 125, 2007

900Plasebo

PS: 0-1 52 / 48 / 050 / 49 / 1

2 vs 10p<0.001

TemsirolimusHudes, NEJM, 2271, 2007

626IF + TEMSİnterferon

MSKCC KPF 3/6, Karnofski >60

0 / 24 / 760 / 31 / 690 / 24 / 76

4.8 vs 8.6 vs 8.1

IF + bevasizumabEscudier, Lancet 2007; 370: 2103

649İnterferon(9M 3/7;10/kg q2w)

Karnofski >70 29 / 56 / 827 / 56 / 9

12.4 vs 30.6p<0.001

IF + bevasizumabRini BI, J Clin Oncol 2008:26

732İnterferon(9M 3/7;10/kg q2w)

PS : 0-1 26 / 64 / 1026 / 64 / 10

13.1 vs 25.5P<0.0001

SağkalımPFSay

PFSHR

OS OSHR

SunitinibMotzer, NEJM, 115, 2007

5 vs 11 (4 vs 11)

0.42p<0.001

ulaşılmadı21.8 vs 26.4

0.65, p=0.02*0.82, p=0.051

SorafenibEscudier, NEJM, 125, 2007

2.8 vs 5.5 0.44 14.7 vs ulaşılmadı

0.72p=0.02*

TemsirolimusHudes, NEJM, 2271, 2007

3.1 vs 4.7 vs 5.5p<0.001

7.3 vs 8.4 vs 10.9

0.73 (T vs IF)P=0.008

0.96 (T vs IF+T)IF + bevasizumabEscudier Lancet

5.4 vs 10.2 0.63 p<0.0001

19.8 vs ulaşılmadı

0.75P=0.027

IF + bevasizumabRini J Cli Oncol

5.2 vs 8.5 0.67p<0.0001

Fark yok Bildirilmedi(primer amaç??)

Nüks Hastalıkta Tedavi

Everolimus 10 mg/day PO + BSC(n = 272)

Placebo + BSC(n = 138)

Patients withclear-cell mRCC progressing on or ≤ 6 mos after

sorafenib and/or sunitinib

(N = 410)

Randomized 2:1; stratified by MSKCC risk criteria and previous

VEGFr-TKI therapy (1 vs 2)

Treatment given in 28-day cycles Dose reduction for toxicity allowed

Treatment untilprogression or intolerance

Motzer RJ, et al. ASCO 2008. LBA5026.Lancet 372; 449-56, 2008

Everolimus vs Placebo in mRCC Patients Previously Treated With TKIs

PFS

100

80

60

40

20

00 2 4 6 8 10 12

Prob

abili

ty (%

)

HR: 0.30 (95% CI: 0.22-0.40)

Median PFSEverolimus: 4.0 mosPlacebo: 1.9 mos

Log rank P < .001Everolimus (n = 272)Placebo (n = 138)

Time (Mos)Patients at Risk, nEverolimus 272 132 47 8 2 0 0Placebo 138 32 4 1 0 0 0

Motzer RJ, et al. ASCO 2008. LBA5026.

Diğer Çalışmalar

Ajan Faz hasta TTP/PFSLapatinib vs HT III 416 15.4 vs 15.3 wJCO 26:2285, 2008 EGFR +++ 15.1 vs 10.9 w

OS: 46 vs 37.9, p=0.02

Bev vs bev + erlot rand II 104 8.5 vs 9.9 ay ORR: %14 vs %13JCO 25; 4536, 2007 katkı yok

Sorafanib + IF II 62 yanıt artıyor % 69JCO 25; 3296, 2007 toksisite artıyor.

Adjuvan Tedavi

Adjuvan Tedavi

• Hedefe yönelik ajanlarla randomize yapılmışçalışma yok

• İmmunoterapi katkısı gösterilmiş değil• Aşı çalışması (2 adet)

• pT2-3b N0-3 M0, postnefrektomi• 558 hasta• 5x106/ml böbrek tümör hücresi

– Devitalizasyon: Kriyoprotektör içermeyen ortamda defalarca -82 dereceye soğutuldu

• 4 hafta ara ile 6 intradermal uygulama• Grad III-IV yan etki yok

Lancet 2004; 363: 594-9Lancet 2004; 363: 594-9

Çalışma Hastaları

Lancet 2008; 372: 145-154Lancet 2008; 372: 145-154

- 818 hasta, postnefrektomi

- p T1-4, N0-2, M0

- ECOG PS 0-1

- Vitespen: otolog tümörden kaynaklanan heat-shock protein

* haftalık 4 kez intradermal sonrasında 2 hafta ara ile

(tm dokusu bitene kadar)

- 818 hasta, postnefrektomi

- p T1-4, N0-2, M0

- ECOG PS 0-1

- Vitespen: otolog tümörden kaynaklanan heat-shock protein

* haftalık 4 kez intradermal sonrasında 2 hafta ara ile

(tm dokusu bitene kadar)

DFS

OS

Standart Tedavi Nedir?Bilgilerimiz

• IL-2 ile yanıt az, toksisite çok, ancak remisyon bildirildi. (kür?)

• IF için çelişkili bulgular var

• Aşılar için çelişkili sonuçlar var

• Hedefe yönelik tedaviler IF’a yanıt ve sağkalım anlamında üstün

• Hedefe yönelik + immünoterapi hakkında deneyim çok az– IF + temsirolimus: aditif katkı yok

– IF + bevasizumab: aditif etki var

• Kombine hedefe yönelik tedaviler hakkında karşılaştırmalı bilgi yok

• Hedefe yönelik tedaviler gen bozukluğuna bağlı artan proteinleri hedeflemektedir (tedavi süresince hastalığı durdurması beklenir)

Tedavi Seçimi

• Öncesinde tedavi almamış iyi-orta prognostik grupta öncelikle

sunitinib veya bevasizumab+interferon

• Öncesinde sitokin tedavisi alan hastalardasorafenib

• Kötü prognostik grupta temsirolimus önerilebilir.

Metastatik Böbrek Kanserinde Tedavisinde Sorular?

• Neoadjuvan ve adjuvan tedavinin etkinliği var mı?

• Hedefe yönelik tedavinin en iyi kombinasyon ve hasta seçimi belli değil.

• Tedavi altında hastalıkta progresyon olması, hedefe yönelik tedavinin kesilmesi için kesin kriter midir?

• Metastatik hastalıkta cerrahinin yeri tekrar araştırma konusudur.

Dinlediğiniz için teşekkür ederim.

Dr. Mert Başaran

Oksijenin Yeterli Olduğu Ortam

• Yeterli oksijen bulunan ortamda pVHL HIF α’ya bağlanır ve proteozomların yıkımına işaret oluşturur (ubikitinasyon).

• Ubikitinler proteozomal yıkım için etiketleme yapar.

• Ubikitinasyonla birçok proteinin stabilitesi, fonksiyonları ve intraselüler lokalizasyonu korunur.

VHL Penetrasyonu

• Tanımlanan hastaların %80’inde ailede hasta biri var

• %20 olgu sporadik

• Geni taşıyan hastaların hemen hemen hepsinde 65

yaşına kadar klinik bulgular ortaya çıkar

• Çocuklarında penetrasyon riski > %60

Hasta Özellikleri

Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon

in patients with advanced renal cell carcinoma: Final results.

ASCO 2007 C. Szczylik et al.• Primer amaç: PFS• Progresyon sonrası cross-over imkanı var• 189 hasta• Background: This trial investigated the efficacy and safety of sorafenib (SOR) vs interferon (IFN) in

treatment-naïve patients with clear-cell renal cell carcinoma (RCC). Methods: Previously untreated patients with advanced RCC were randomized to continuous oral SOR 400 mg bid or IFN 9 million units tiw (part 1), with an option of dose escalation to SOR 600 mg bid or crossover from IFN to SOR 400 mg bid upon disease progression (part 2). The primary endpoint was progression-free survival (PFS). Results: Baseline characteristics (ITT, n=189) were similar in SOR (n=97) and IFN (n=92) groups. In the IFN arm, 90/92 patients received treatment; 56 had disease progression, of which 50 crossed to SOR. All 97 patients in the SOR arm received SOR 400 mg bid; 65 had disease progression, of which 44 were dose escalated to 600 mg bid. In part 1, 5% vs 9% patients had complete/partial response, disease control rate (complete/partial response + stable disease) was 79% vs 64%, and median PFS was 5.7 months (CI: 5.0-7.4 months) vs 5.6 months (CI: 3.7-7.4 months) for SOR vs IFN, respectively. Progression-free rates for SOR vs IFN were 90.0% vs 70.4%, 45.9% vs 46.5%, and 11.5% vs 30.4% at 3, 6, and 12 months, respectively. A total of 11% vs 15% of patients receiving SOR or IFN, respectively, discontinued due to adverse events. Overall, the incidence of adverse events was similar between both treatment arms, although skin toxicity (rash and hand-foot skin reaction) and diarrhea occurred more frequently in the SOR group, and flu-like syndrome occurred more frequently in the IFN group. In part 2, median PFS was 5.3 months (CI: 3.6-6.1 months) in patients (n=50) who crossed from IFN to SOR. The median PFS for patients (n=44) with dose escalation to 600 mg bid was 3.6 months (CI: 1.9-5.3 months). The 600 mg bid dose was well tolerated. Conclusions: Although the primary endpoint (PFS) was not reached, SOR showed activity in first-line treatment of RCC based on disease control rate. PFS benefit was observed in patients who crossed to SOR 400 mg bid after progression on IFN. Patients who were dose escalated to 600 mg bid after progression had disease stabilization for a further 3.6 months. Further analyses of possible benefit from SOR dose escalation are required in a larger number of patients.

•

• Normal şartlarda hipoksi olduğunda HIF- (HIF- transkripsiyon faktörüdür) stabilize olur ve protein sentezi devam eder.

• VEGF, PDGF-, TGF- , EPO gibi proteinlerin sentezi indüklenir.

• Yeni damar oluşumları ile hipoksi aşılmaya çalışılır.

Copyright © American Society of Clinical Oncology

FIH-1: factor inhibiting HIF1; EGLN: egl-nineKim, W. Y. et al. J Clin Oncol; 22:4991-5004 2004

VHL Tümör Supresör Protein (pVHL) Etkisi ile HIFα’nın Regülasyonu

bÖbrek kanserİnde gÜncel...

Documents