baﬂa¤r›s› ve genetik / headache and genetics · yap›lan ba¤lant› analizi...

Türk Nöroloji Dergisi 2006; Cilt:12 Say›:4 Sayfa:253-268

Özgün Derleme Yaz›s› / Original Review Article

253Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:4

Betül Baykan‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal› Bafla¤r›s› Birimi ve‹stanbul Üniversitesi Deneysel T›p Araflt›rma Enstitüsü Genetik Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Bafla¤r›s› ve Genetik / Headache andGenetics

Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence:Prof. Dr. Betül Baykan‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›, ‹[email protected]

Dergiye Ulaflma Tarihi/Received: 12.05.2006Kesin Kabul Tarihi/Accepted: 13.05.2006

ABSTRACT

Headache and GeneticsMigraine is considered as a complex polygenic disease in which thegenetic factors interact with the environmental factors. There is a varietyof evidence emphasizing that genetic factors take more role in migrainewith aura than migraine without aura. Responsible loci, predispositiongenes and their number remain to be unknown.

The autozomal dominantly inherited monogenic migraine form, which iscalled as familial hemiplegic migraine, is now proved to be definitelycaused by mutations in the genes related to the calcium channel(CACNA1A), Na-K-ATPase pump (ATP1A2) and the sodium channel(SCN1A). These data support the idea that migraine is a channelopathy,that is, an ion channel disease. Another interesting dimension of thisphenomenon is that migraine without aura or totally normal phenotypecan be found in some family members who inherit these mutations.

On the other hand, two of these genes -that were discovered first- wereinvestigated and found to form no significant predisposition region forthe other common migraine phenotypes except for a few cases.Interestingly, in several trials, it has been determined that a locus in the19p13 region, telomeric neighbor of this gene, has an association withthe predisposition for migraine with aura; however this region isdifferent from CACNA1A. The linkage analysis studies have showndistinct linkage regions on quite different chromosomes; the results ofsome studies has not been verified by others due to the methodologicalreasons and more importantly for the ethnical diversities. Numerousstudies that investigate the association of the genes –that can beconsidered as candidates- with polymorphism are available, but theirsignificance is not yet clear.

The fact that in the future migraine genetics research will clarify the genesof common and serious forms is important in terms of specific diagnosisand treatment. It is important that migraine, which is considered by theWorld Health Organization not only as one of the most serious causes ofdisability but also as a personal and social problem, is investigated by eachsociety with regard to its own genetic factors due to the intersocietyd i f f e r e n c e s .

ÖZETMigren, genetik faktörlerin çevresel faktörlerle etkileflim gösterdi¤i kompleksçok genli (poligenik) bir hastal›k olarak kabul edilmektedir. Aural› migrendegenetik faktörlerin auras›z migrene göre daha fazla rolü oldu¤u konusundaçeflitli bulgular vard›r. Sorumlu loküsler ve yatk›nl›k genlerinin ne oldu¤u vesay›s› henüz tam olarak bilinmemektedir.

Sadece ailesel hemiplejik migren olarak adland›r›lan otozomal dominant tipgenetik geçifl gösteren tek genli (monogenik) migren formunun kalsiyumkanal› (CACNA1A), Na-K-ATPaz pompas› (ATP1A2) ve sodyum kanal›(SCN1A) ile iliflkili baz› genlerdeki mutasyonlardan kaynaklad›¤› kesin olarakkan›tlanm›flt›r. Bu veriler de migrenin bir kanalopati, yani iyon kanalhastal›¤› oldu¤u görüflünü desteklemektedir. Bu mutasyonlar› tafl›yan baz›aile bireylerinde auras›z migren ya da tamamen normal fenotipbulunabilmesi olay›n di¤er ilginç bir boyutudur.

Öte yandan bu genlerin ilk bulunan ikisi araflt›r›lm›fl ve s›k rastlanan di¤ermigren fenotipleri için bir kaç olgu d›fl›nda anlaml› bir yatk›nl›k bölgesioluflturmad›klar› görülmüfltür. Birkaç araflt›rmada ilginç flekilde bu genetelomerik komflu olan 19p13 bölgesinde bir loküsün aural› migrene yatk›nl›kile iliflkili oldu¤u saptanm›flt›r, ancak bu bölge CACNA1A dan farkl›d›r.Yap›lan ba¤lant› analizi çal›flmalar›nda çok farkl› kromozomlar üzerinde b i r b i-

rinden ba¤›ms›z ba¤lant› bölgeleri gösterilmifltir, baz› çal›flmalarda eldeedilen sonuçlar di¤erleri taraf›ndan, metodolojik nedenlerle ve daha daönemlisi etnik farkl›l›klar nedeniyle do¤rulanamam›flt›r. Aday olarak kabuledilebilen genlerde çok say›da yap›lm›fl olan polimorfizmlerle iliflkilendirmeçal›flmalar› mevcuttur, ancak bunlar›n da önemi net de¤ildir.

Migren geneti¤i araflt›rmalar›n›n gelecekte s›k rastlanan ve a¤›r formlar›ngenlerini ayd›nlatmas›, spesifik tan› ve tedavi aç›s›ndan önem tafl›maktad›r.Dünya Sa¤l›k Örgütünce en ciddi k›s›tl›l›k nedenleri aras›nda say›lan veönemli bir kiflisel ve toplumsal problem oluflturan migren için toplumlararas› farkl›l›klar nedeniyle her toplumun kendi genetik araflt›rmalar›n› yap-mas› önem tafl›maktad›r.

G‹R‹fi

Son y›llarda bafla¤r›s›, özellikle de migren geneti¤ikonusunda önemli geliflmeler olmufltur ve bugüniçin migren kompleks genetik özellik gösteren,heterojen bir hastal›k olarak kabul edilmektedir.Migrenin ailesel özellik gösterdi¤i uzun zamand›rbilinmekte ve deneyimli klinisyenler taraf›ndantan›ya yard›m amac›yla bile kullan›lmakta idi. Bunakarfl›n yo¤un araflt›rmalara ra¤men flu an için sadecemigrenlilerin çok küçük bir oran›n› oluflturan vekarakteristik bir klinik tablo olan ailesel hemiplejikmigrenin (familyal hemiplejik migren (FHM)) genleribulunabilmifl, ancak çok daha s›k görülen auras›zmigren formlar›n›n genlerine henüz ulafl›lamam›flt›r(fi e k i l 1 ) .

Genetik araflt›rmalarda öncelikle bireylerin tutulmuflolup olmad›¤›n›n kesin olarak belirlenmesi vefenotipin homojen olmas› gerekir ki, bu datoplumdaki s›kl›¤› %15 civar›nda ve çok farkl› klinikformlar› olan, buna karfl›n anamnez d›fl›nda kesin birtan› ölçütü olmayan bir hastal›k için oldukça güçtür.Uluslararas› Bafla¤r›s› Toplulu¤u’nun (InternationalHeadache Society (IHS)) tan› ölçütlerinin1 k u l l a n › l-mas› bir ölçüde yard›mc› olmakla birlikte yeterliolamam›flt›r. Aural› migren ve auras›z migrenin farkl›genetik hastal›klar m› yoksa ayn› hastal›¤›n farkl›tipleri mi oldu¤u bile flu an için kesin olarakbilinmemektedir, ancak genetik faktörlerin aural›migren için daha etkili oldu¤u görüflü büyük ölçüdekabul görmektedir. Baz› araflt›rmac›lar taraf›ndan iseözellikle a¤›r k›s›tl›l›k oluflturan migren tiplerinindaha yo¤un ailesel özellik gösterdi¤ine dikkatçekilerek bu gruplar›n incelenmesinin daha netsonuçlar verece¤i görüflü savunulmaktad›r. Önü-müzdeki y›llar içinde migren geneti¤i alan›ndaönemli ilerlemeler kaydedilece¤i aç›kt›r ve enaz›ndan aural› migren ataklar›ndan sorumlu yatk›n-l›k genlerinin belirlenece¤i umulmaktad›r. Bu daspesifik tan› ve tedaviye gidifl aç›s›ndan umut vaatetmektedir.

Bu çal›flmada migren ve genelde bafla¤r›s› geneti¤ikonusundaki mevcut bilgiler ve konuya iliflkin yakla-fl›mlar ve geliflmeleri izlemek için gerekli olabilecektemel baz› bilgiler derlenmifltir.

Migren geneti¤i konusunda epidemiyolojikveriler: Migrenin genetik özelli¤ine iliflkin ilk verilerepidemiyolojik aile ve ikiz çal›flmalar›ndan gelmek-tedir. Epidemiyolojik aç›dan yap›lan çal›flmalardaana sorun migren tan›s› için geçerli tan› kriterlerininkullan›lmas›d›r, bu nedenle 1988 öncesi1 y a n istandart tan› kriterleri olmadan yap›lm›fl olanç a l › fl m a l a r › n tan› aç›s›ndan sorun içerme olas›l›¤›yüksektir ve birbirleriyle karfl›laflt›r›labilmeleri olas›de¤ildir. Anket formlar› ile çal›fl›ld›¤›nda, yanibireyler doktor taraf›ndan muayene edilmedi¤indemigrenli bireylerin atlanmas› ya da tan›n›n yanl›fl

254 Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:4

fiekil 1. Migren geneti¤i konusunda 2006 y›l› itibar›yla bulundu¤umuzkonum flematize edilmifltir. Sadece ailesel hemiplejik migren olgular›nda3 adet gene ve bir sporadik migren olgusunda bir gene ulafl›labilmifltir.Bunun d›fl›nda anlam› flüpheli olan baz› gen polimorfizmleri ile ilgilibilgiler mevcuttur. Geri kalan genifl aural› ve auras›z migren grubundabir veri henüz yoktur.

Migren Geneti¤inde bulundu¤umuz son nokta

Tüm Bafla¤r›lar›

S›k görülen baz›formlarla iliflkili genp o l i m o r f i z m l e r i

<%1 tek genmutasyonlar› aileselhemiplejik migren

olma riski yüksektir. Bafla¤r›s› merkezlerindegörülen hastalar› ve ailelerini inceleyen çal›flmalarise genel popülasyonu yans›tmamakta ve dahaatipik ve a¤›r seyreden hastalardan oluflmaktad›r.Yine de bugüne dek yap›lm›fl olan tüm çal›flmalarmigren için genetik temelin varl›¤›n› destekle-mektedir. Çeflitli çal›flmalarda ailesel olgular›n oran›tan› kriterine ve kullan›lan yönteme göre de¤iflerek%34-%90 gibi farkl› oranlarda b u l u n m u fl t u r.2 - 6

Danimarka’da 4000 kifli içinden örnekleme yönte-miyle seçilen 44 probandda yap›lan bir ailesel migren

ç a l › fl m a s › n d a3 auras›z migrenin relatif riski tüm birinciderece akrabalarda 1.86 oran›nda artm›fl; aural› mig-

renin relatif riski ise 3.79 oran›nda artm›fl bulun-mufltur. ABD’ de 73 proband ve 72 kontrol üzerinde

yürütülen bir çal›flmada sadece 1.5 kat risk bulun-mufl ve bu oran istatistiksel olarak anlams›z olarak

bildirilmifltir. Aural› ve auras›z tipler aras›nda farksaptanmam›flt›r. Ama bafla¤r›s› nedeniyle ciddi

k›s›tl›l›¤› olanlara bak›ld›¤›nda (26 proband) 2.17 katanlaml› bir art›fl saptanm›flt›r. Bu nedenle de baz›

genetik araflt›rmalarda hastan›n migren fliddeti dekriter olarak al›nmaktad›r.

‹kiz çal›flmalar›nda klasik Mendel tipi genetik ge-çiflte monozigotlarda uyum %100 ve dizigotlarda%50 ise otozomal dominant kal›t›m modeli, bunakarfl›n monozigotlarda uyum %100 iken dizigot-larda %25 civar›nda ise otozomal resesif bir gensorumlu anlam›na gelmektedir. Bugüne dekyap›lan tüm ikiz çal›flmalar› migrenin ciddi birgenetik temeli oldu¤unu kan›tlamakla birlikte(%34-57 gibi oranlarla) bu tipik oranlara tamolarak uymamaktad›r.7 - 1 2 En yüksek oranlarFinlandiya, Hollanda ve Danimarka’da yürütülmüfleski çal›flmalarda ve en düflük oran ise Avustu-ralya’da bulunmufltur.7 Danimarka ikiz çal›flmas›IHS (International Headache Society) ölçütlerinegöre yap›lm›fl, 1013 monozigotik ve 1667dizigotik ikiz çifti araflt›r›lm›flt›r. Bu genifl çal›flmadamonozigotlarda migren varl›¤› için benzerlik(konkordans) dizigotlara göre anlaml› derecedeyüksektir, auras›z migren için %28’e karfl› %18

(p<0.05) ve aural› migren için % 34’e karfl› % 12(p<0.001) konkordans bulunmufltur.12 5360 ikizde(2026 monozigot, 3334 dizigot) yap›lan bir baflkagenifl araflt›rmada ise aural› ve auras›z migreninfarkl› hastal›klar oldu¤u ve ortak bir gentafl›mad›klar› görüflüne destek olan bulgular eldeedilmifltir.13

Yap›lan çal›flmalarda hemen her çeflit kal›t›m paternidüflünülmüfltür. Kad›nlarda çok daha s›k migrengörüldü¤ü için baflta akla gelmifl olan mitokondriyalkal›t›m paterninin genel migren grubu için geçerlio l m a d › ¤ ›, çal›flmalar sonucunda kabul edilmifltir.Segregasyon analizleri sonucunda bugün için non-mendelyan multifaktoryal kal›t›m paterni ya daazalm›fl penetransl› bir otozomal dominant kal›t›mmodeli oldu¤u ön planda düflünülmektedir.1 4 , 1 5

Resimde baz› bireylerde tipik görsel aural› migreniolan bir ailenin, otozomal dominant kal›t›m›destekleyen pedigri özelli¤i görülmektedir (fi e k i l 2).

Ailesel hemiplejik migren: fiu an için bilinen,tek Mendel tipi otozomal dominant kal›t›ml› aural›migren flekli olan ailesel hemiplejik migrende tipikbir atakta tek yanl› motor zaaf ve en az bir baflkaaura semptomu (ayn› bölgede duysal bozukluk,görsel semptomlar, afazi) görülmektedir. 1-2 saatsüren bu auran›n ard›ndan migren tipi bafla¤r›s›gelmektedir. Bafllang›ç yafl› 15 yafl civar›nda olan butabloda baz› olgularda a¤›r konfüzyon, uzam›flhemipleji, koma, nöbet, atefl gibi atipik a¤›r bulgu-lar efllik edebilmektedir.1 6 , 1 7 Atak geçince tüm


fiekil 2. 55 yafl›ndaki anne ve biri k›z biri erkek olan 2 yetiflkin çocu-¤unda görsel tipik aural› migren oldu¤u görülmektedir. Erkek hastadaataklar k›zkardefle göre daha seyrek ancak süre olarak daha uzundur.Annede migren görüldü¤ü yaflta remisyondad›r.

1

1

I

II

2

belirtiler kaybolmakla birlikte s›n›rl› say›da da olsabazen kal›c› nörolojik bulgular (ataksi, ekstra-piramidal bulgular veya epilepsi) görülebilmektedir.Ayn› ailede semptomatoloji, atak s›kl›¤› ve fliddetiaç›s›ndan farkl› klinik tablolar görülebilmektedir.Baz› sporadik olgularda da benzer tablo ve ayn›mutasyonlar bulunabilmektedir. Bu tablonun aural›di¤er migren tablolar› ile genetik aç›dan benzerlik vefarkl›l›k nedenleri henüz bilinmemektedir.

Poliklini¤imizden bir aile sunumu ile bu tablonundikkat çeken özellikleri vurgulanacakt›r.

Ailesel hemiplejik migren aile sunumu: ( A i l ea¤ac› fiekil 3). Klini¤imizde yat›r›larak incelenen in-deks olgu 34 yafl›nda bir kad›n hastad›r. Özgeç-miflinde 2 yafl›nda 2 kez ateflli havale geçirdi¤i ve 8yafl›ndan beri aural› migren ataklar› oldu¤uö¤renilmifltir. 15 yafl›ndan beri ataklar s›ras›ndahastan›n saatler ya da 1 gün kadar sürebilen sa¤hemiparezi fleklinde auras› olabilmektedir ve bunumigren özelliklerini tafl›yan fliddetli bafla¤r›s›izlemektedir. Her seferinde düzelen ataklar› vebafla¤r›s› nedeniyle gitti¤i doktor taraf›ndan ergopreparat› verilen hasta bu tedavinin ataklar›na iyigeldi¤ini, atak ve güçsüzlük süresini çok k›saltt›¤›n›ifade etmifltir. 6 senelik bir dönemi ataks›z geçirenhasta gebe kald›ktan sonra gebeli¤in ilk ay›nda bir kez1 gün süren ayn› ataktan geçirmifl ve gebe oldu¤u içinilaç kullanmam›flt›r, ard›ndan 28 haftal›k gebeliks›ras›nda ilk kez ayn› tip atak 4 gündür sürmüfl, uzam›fl

hemiparezi ve afazi ard›ndan geliflen epilepsi nöbetleriile acil servise getirilmifltir. Hastam›z serviste steroid venöbet tedavisi ile 2 haftada tama yak›n düzelmifltir.Hemiparetik ve afazik oldu¤u dönemde yap›lan beyinMRG incelemesi normal bulunmufl ve akut iskemik birolay olmad›¤› kan›tlanm›flt›r. EEG incelemesi ise solhemisferde belirgin yayg›n teta dalgalar› göstermifltir.EEG incelemesi kontrolleri, hasta düzeldikten sonranormal s›n›rlarda bulunmufltur. Bebek sa¤l›kl› olarakdo¤mufltur. Taburcu edildikten sonra lamotrijin ileprofilaksi, bafla¤r›s› kontrolü aç›s›ndan yeterli olmam›flve valproik asit tedavisi de eklenmifltir. Bu a¤›r ataktansonra hasta 1 y›l boyunca hiç bir uzun aura ile gidenmigren ata¤› geçirmemifltir.

Hastan›n a¤abeyinde minör kafa travmas› ile oluflan(futbol s›ras›nda kafas›na top gelmesi ile 2 kez vebafl›n› duvara çarpma ile) 3 hemiplejik migren ata¤›oldu¤u ö¤renilmifltir. Askerde olan bir atak s›ras›ndahasta 2 gün komada kalm›flt›r ve etyolojisi belirle-nememifltir. A¤abey flu an profilaksi kullanma-maktad›r, travma aç›s›ndan uyar›lm›flt›r ve yaklafl›k 7y›ld›r atak geçirmemifltir. MRG ve doppler UStetkikleri normal bulunmufltur. A¤abey auray› fluflekilde anlatmaktad›r: “Sa¤ ayak ucundan elek-triklenme bafll›yor, sa¤ kola ç›k›yor, o s›rada elimdebir fley tutam›yorum, 10 dakika sonra sol tarafageçiyor, iki yanl› uyuflukluk ve güçsüzlük oluyor, 15.dakikada konuflma da bozuluyor, genelde 20-30dakika sonra migren a¤r›s› bafll›yor.” A¤abeydedarbeden ba¤›ms›z çok az atak tarif edilmektedir.


fiekil 3. Öyküsü sunulan ailenin aile a¤ac› flekilde görülmektedir. Her iki kardeflte ailesel hemiplejik migren ve teyzelerinde auras›z migrenvard›r. Her iki kardefl ve annelerinin ateflli havale geçirdi¤i de ifade edilmifltir.

A¤abeyde ve annelerinde de öz geçmiflte atefllihavale oldu¤u ve bir teyzelerinde ise auras›z migrenoldu¤u ifade edilmifltir.

A i l e s el hemipleijik migrenli ailelerin yar›s›nda 19.kromozoma ait gen mutasyonlar› (19p13) tan›mlan-m›flt›r (FHM1).1 6 , 1 7 Bu migrene spesifik anormallik 19.k r o m o z o m d a k i nöronal P/Q tipi kalsiyum kanal-lar›n›n alfa1a alt ünitesini kodlayan CACNA1Agenindeki missens mutasyondur. Bu ilk migrenmutasyonunun bir kanal geninde olmas›, migreniniyon kanal genlerindeki mutasyonlarla ortaya ç›kandi¤er hastal›klar gibi bir kanalopati oldu¤u görüflüneyol açm›flt›r ve migren patofizyolojisinin anlafl›lmas›aç›s›ndan çok büyük önem tafl›maktad›r.1 8 ‹ l g i n çolarak CACNA1A geninde mutasyon ile ortayaç›kan tek tablo FHM de¤ildir. Missens tipi noktamutasyonlar FHM tablosuna, ayn› gendeki (splice-site) ekleme yeri ve çerçeve kaymas› mutasyonlar›epizodik ataksi tip 2’ye (EA-2)1 6 ve yine ayn› gendekiüçlü nükleotid (CAG) tekrar art›fl› da spinoserebellarataksi tip 6’ya (SCA-6) yol açmaktad›r.1 9 Bu 3hastal›k bu nedenle allelik kanalopatiler olarakadland›r›lmaktad›r.

CACNA1A geni (kromozom 19p13) allelikkanalopatileri: 1. Epizodik ataksi tip 2 (anormal ekleme yeri (splice-

site) ve çerçeve kaymas› (frame-shift) tipi mutas-y o n l a r )

2. Spinoserebellar ataksi tip 6 (CAG üçlü nükleotidtekrar art›fl› sonucunda)

3. Ailesel hemiplejik migren tip 1 FHM1 (geneldemissens tipi nokta mutasyonlar)

Spontan olarak kalsiyum kanal mutasyonu gösteren“leaner” tipi fareler incelendi¤inde P/Q tipi kalsiyumkanal mutasyonlar›n›n kortikal uyar›labilirli¤i vekortikal yay›lan depresyonu (migren auras›) modifiyeedebilece¤i gösterilmifltir. Bu kanallar›n eksitatöraminoasit glutamat sal›n›m› ve 5 - h i d r o k s i t r i p t a m i nsal›n›m› ile iliflkili oldu¤u bildirilmifltir. CACNA1A geniile knock-in fare modelleri (tottering, leaner, rocker

gibi) ile yap›lan çal›flmalarda serebellar nöronlardaartm›fl Ca ak›m yo¤unlu¤u; artm›fl nöromüskülergeçifl; kortikal yay›lan depresyon için azalm›fl eflik/ h›zb i l d i r i l m i fl t i r.2 0 , 21

Bunu izleyerek saptanan ikinci FHM (FHM-tip2)mutasyonu 1. kromozomda (1q23) Na-K-ATPazg e n i n d e d i r.2 2 Mutasyona u¤rayan bu proteindeevrim boyunca yüksek oranda korunan 2 aminoasitte ifllev kayb›na yol açabilen nokta mutasyonlar›gösterilmifltir. Na-K-ATPaz alfa2 alt ünitesi eriflkin-lerde bafll›ca astrositlerde bulunmaktad›r vedepolarizasyon sonras› hücre d›fl›na ç›kan K iyonlar›n›n hücre d›fl› ortamdan uzaklaflt›r›lmas› veglutamat›n dolayl› olarak sinaptik aral›ktan gerial›nmas›nda kritik rol oynamaktad›r. P/Q tipikalsiyum kanallar› da özellikle glutamaterjiknöronlarda bulunurken, benzer fenotip oluflturan birmutasyonun astrositlerde iyon dengesi ve enerjimetabolizmas› ile iliflkili bir fonksiyon kayb›na yolaçmas› ailesel hemiplejik migren (FHM) olgular›ndaklinik fenotipe katk›da bulunan oldukça karmafl›k birpatofizyolojik olaylar döngüsüne iflaret etmektedir.FHM tip 2 de de oldukça de¤iflken bir fenotip ve efllikeden epilepsi, mental tutulum ve serebellar bulgulargibi özellikler saptanabilmektedir.2 3 , 2 4

Bu her iki gende de mutasyon bulunamayan aileselhemiplejik migren olgular›nda Dichgans vearkadafllar› SCN1A nöronal voltaj kap›l› sodyumkanal›n›n alfa 1 subünitesinde FHM tip 3’e nedenolan bir mutasyon belirlemifltir.2 5 SCN1A genindemissens mutasyon (Gln1489Lys) proteinin menteflekapa¤› bölümünde yer alan aminoasit de¤iflikli¤idir veflarj de¤iflikli¤ine yol açar, kanal›n h›zl›inaktivasyonunda önemlidir. Mutasyonun 2-4 katdaha h›zl› flekilde h›zl› inaktivasyondan düzelmesa¤lad›¤› yani bir fonksiyon kazan›m› mutasyonuoldu¤u düflünülmektedir.

Bu FHM3 geni yani SCN1A (sodyum kanal› nöronalalfa 1 subünite geni) ayn› zamanda baz› epilepsitiplerinde de (GEFS + yani jeneralize epilepsi, febrilnöbet art› sendromu ve SMEI yani infantil dönemin


a¤›r miyoklonik epilepsisi) saptanm›fl olan bir gendir2 6 , 2 7

ve benzer flekilde CACNA1A geni de epilepsi fenotipiile iliflkili olarak bulunmufltur.2 8 Tottering ve leaner tipimutant s›çan türlerinde de absans epilepsi ve ataksifenotipi CACNA1A mutasyonu ile iliflkilidir.2 9 B ubulgular migren ve epilepsinin episodik merkezi sinirsistemi iyon kanal› hastal›klar› olarak gruplanabilece¤ikavram›na yol açm›flt›r.1 8

Bu mutasyonlar›n ifllevsel sonucu serebral korteksteuyar›labilirli¤in artmas› fleklindedir ve aura semptom-lar›n› izah etmektedir. Di¤er kanal patolojilerinin des›k görülen aural› ve auras›z migren patofizyolojisindeyer almas› olas›d›r. Genel olarak karfl›m›za ç›kanmigrenli olgular›n büyük bir k›sm› auras›z migren veFHM olmayan aural› migren olgular›d›r ve bu gruptaduyarl›l›¤› oluflturan genler ise belirtildi¤i gibi henüzbilinmemektedir. Migrenin bir kanalopati oldu¤uhipotezini destekleyen bulgular aras›nda paroksismalolarak ataklar›n tetiklenmesi, bir kaç saat veya günlersürmesi ve tipik tetikleyici faktörlerin varl›¤› say›labilir.K›saca özetlemek gerekirse flu an için FHM tablosunayol açt›¤› bilinen mutasyonlar flunlard›r.

1 . FHM1 OMIM 141500 (kromozom 19p13):CACNA1A Cav2.1(P/Q) tipi voltaj kap›l› nöronalCa kanal›n›n α1 subunitini kodlar por oluflturanbölgede yer al›r

2 . FHM2 OMIM 602481 (kromozom 1q23): ATP1A2Na+/K+ pompas›n›n α2 subunitesini kodlar

3 . FHM3 (kromozom 2q24): SCN1A nöronal voltajkap›l› Na kanal›n›n Nav1.1 α1 subunitesini kodlar

Öte yandan FHM klinik olarak belirgin bir fenotipikde¤iflkenlik göstermektedir.6 , 1 7 , 3 0 Bafllang›ç yafl›, s›kl›k,süre ve ataklar›n özellikleri bir hastadan di¤erine hattaayn› genetik defekti tafl›yan aile bireylerinde biled e ¤ i fl m e k t e d i r.6 , 1 7 , 3 0 Bu de¤iflkenlik mutasyonun sonuç-lar› ile çevresel faktörler veya di¤er etkili düzenleyicigenler aras›nda kompleks bir etkileflim oldu¤unudüflündürmektedir. Ayr›ca çeflitli FHM genotiplerininde bu klinik de¤iflkenlikte etkisi olmaktad›r.C A C N A 1 A’ya lokalize defekti olan ailelerde bilinç kayb›ile giden s›k atak (%39’a karfl› %15) ve kafa travmas›

ile tetiklenen ataklar (%70’e karfl› %40) bu bölgeyelokalize olmayan ailelere göre fazla bulunmufltur.1 7

Baflka bir çal›flmada da 19 kromozoma lokalize, 1. kromozoma lokalize ve bu ikisine lokalize olmayanaileleler karfl›laflt›r›lm›fl ve 2 ana fark gösterilmifltir. ‹lkolarak FHM penetrans› kromozom 1 ile iliflkil i g r u p t adaha düflüktür ve daha ilginci serebellar bulgularsadece 19 kromozomla ilgili olan bir grup hastadamevcut iken di¤er ailelerde yoktur.6

CACNA1A mutasyonlar› olan 117 bireyin incelendi¤iç a l › fl m a d a, bu mutasyonun daha yüksek penetransgösterdi¤i (%86), motor auran›n hemen herdurumda duysal, dil ve görsel semptomlarla iliflkigösterdi¤i görülmüfltür.1 7 S›radan aural› migrenolgular›nda çok yüksek oranda tipik görsel auragörülürken bu grupta dörtte bir oran›nda görsel aurabulunmamas› da dikkat çeken ancak nedeni tambilinmeyen bir durumdur.

F H M’de aura s›ras›nda olgu sunumundaki erkek kardefltegörüldü¤ü gibi %30 olguda motor zaaf›n bilateralolmas›, bilinç kayb› olan a¤›r ataklar›n varl›¤› (%30) veerken bafllang›ç yafl› (11 civar›) ve ufak kafa travmalar›n›nbile tetikleyici rol almas› önemli di¤er özelliklerdir. Sonolarak da kal›c› serebellar bulgular da atak s›ras›ndaserebellar bulgular› olan ailelerde görülmektedir.1 7

Genotip fenotip etkileflimi aç›s›ndan incelendi¤indeserebellar bulgu en s›k görülen mutasyonlar T666M,

R583Q ve D715E’dir. Bunlardan T666M mutasyonu

%98 penetrans göstermekte, %50 olgu koma ilegiden a¤›r atak geçirmekte ve %86 olguda nistag-

mus saptanmaktad›r. R583Q olan olgularda ise

büyük oranda serebellar ataksi oldu¤u ama nistag-mus olmad›¤› dikkati çekmektedir. D715E mutasyo-

nu ile ise en düflük penetrans görülmektedir.6 , 3 1

ATP1A2 mutasyonu bildirilen ailelerde de baz›bireylerin FHM ataklar›na ek olarak epilepsi nöbetlerioldu¤u bildirilmifltir.2 4 Yine serebellar tutulumunbaflta iddia edilenin aksine bu ikinci gen mutasyonlar›ile birlikte bulunabildi¤i de bildirilmifltir.2 3 F H M 2’d ebelirgin fenotipik de¤iflkenlik oldu¤u ve penetrans›n


baflta san›ld›¤› gibi düflük olmad›¤› yeni çal›flmalarlas a p t a n m › fl t › r.2 4 %87 penetrans bildirilen bir fenotipanalizi yap›lan çal›flmada D718N mutasyonu s›k veuzun hemiplejik migren ataklar›na yol açmakta,P979L ise tekrarlayan komaya neden olmaktad›r.D718N ve P979L mutasyonlar›n›n her ikisinin denöbet ve mental retardasyonla iliflkili oldu¤ugörülmüfltür. FHM2’de ayr›ca anjiografi ve egzersiz iletetiklenme, ve atipik aura fenomenleri (yarat›k eli,diplopi, apraksi, görsel halüsinasyon, vertigo)b i l d i r i l m i fl t i r.2 4 Bu gibi örnekler genotipinde klinikfenotipi belirledi¤ini kan›tlamaktad›r.

Bu dev genetik geliflmelerin sonucunda yeni ulus-lararas› bafla¤r›s› s›n›flamas›nda ailesel hemiplejikmigren ba¤›ms›z bir alt bafll›k olarak ele al›nm›flt›r vegenetik bulgular›n migren s›n›flamas›n› de¤ifltire-ce¤ine dair bir kan›t olmufltur. Yeni s›n›flamadaailesel hemiplejik migren, aural› migren grubu içinde1.2.4 kodu alt›nda yer almaktad›r.32 Bu tan› için enaz 2 atak olmas›, tam düzelen motor güçsüzlü¤ünoldu¤u aura ve buna, flu üçünden en az birinin eflliketmesi mutlaka gereklidir:

1. Tam düzelen görsel semptomlar (pozitif ve/veyanegatif özellikler olabilir).

2. Tam düzelen duysal semptomlar (pozitif ve/veyanegatif özellikler) ve/veya

3. Tam düzelen disfazi

Ayr›ca yine tan› için afla¤›dakilerden en az ikisiolmal›d›r:32

1. En az bir aura semptomu ≥5 dakikada giderekgeliflir ve/veya farkl› aura semptomlar› ≥5dakikada s›ras›yla ortaya ç›kar.

2. Her bir aura semptomu ≥5 dakika ve <24 saats ü r e r .

3. Auras›z migren kriterlerini dolduran bafla¤r›s›,aura s›ras›nda veya auran›n bafllamas›n› takiben60 dakika içinde bafllar.

Bunlar›n d›fl›nda tan› için en önemli koflul bu kriterleridolduran, en az bir tane birinci veya ikinci dereceden

akraba olmas›d›r. E¤er akrabalarda bu tablo yoksatan› sporadik hemiplejik migren olmaktad›r.3 2 , 3 3 T a n ›için baflka bir hastal›¤a ba¤l› olmad›¤›n›n da mutlakaaraflt›r›larak gösterilmesi gereklidir.

Ailesel hemiplejik migren olgular› ya da sporadikolgular›n bir k›sm›nda di¤er beyin sap› b u l g u l a r › v e y aserebellar bulgular da efllik edebilir ve bu anlamdahemiplejik migren ve baziler migren tablolar›aras›nda bir kesiflme söz konusudur.3 4 Ancak genetikçal›flmalar büyük ölçüde baziller migrenin hemiplejikmigrenden farkl› oldu¤unu düflündürmektedir. Baz›iyi araflt›r›lm›fl FHM ailelelerinde bizim olgusunumumuzda oldu¤u gibi sadece auras›z veyaaural› migreni olan bireyler de bulunmaktad›r.

Di¤er migren türlerindeki genetik arafl-t › r m a l a r : Ailesel hemiplejik migren için saptanan bumutasyonlardan yola ç›karak, ayn› genlerin s›krastlanan di¤er tipik aural› ve auras›z migren formlar›için de sorumlu olabilece¤i görüflü ile bir çok gruptaraf›ndan CACNA1A ve ATP1A2 genleri migrenli olguve ailelerinde araflt›r›lm›flt›r.3 5 - 3 8 Ama bir çok araflt›rmaile auras›z ve aural› s›k görülen tipik migrenli olgulardabu genlerin patogenetik rolü olmad›¤› ilerisürülmüfltür. Buna karfl›n yeni bir çal›flmada Todt vearkadafllar› 45 aile inceleyerek 2 auras›z migrenailesinde ATP1A2 mutasyonlar› bildirmifllerdir.3 9 B uailelerde FHM de¤il de auras›z migren görülmesi butablolar aras› bir tür ortak patogenez olabilece¤inid ü fl ü n d ü r m e k t e d i r .

Jen ve arkadafllar› CACNA1A ve ATP1A2 mutas-yonu bulunmayan olgular›nda SLC1A3 yanieksitatör aminoasid transporter (EAAT) 1 geninitaram›fllard›r. Klinik olarak epizodik ataksi,nöbetler, migren ve alternan hemiplejisi bulunantek bir olguda heterozigot bir mutasyonsaptam›fllard›r. Bu mutasyon glutamat›n sinaptikyar›ktan temizlenmesinde ciddi bir azalmayaneden olmaktad›r.4 0 Bu nadir bulgu da glutamat›npatofizyolojideki rolü aç›s›ndan ilginçtir.

CACNA1A geninde tamamen ayn› nokta mutasyonu(181 isolösin-lösin ) tafl›yan bir ailede bir bireyde aural›


tipik migren, bir bireyde hemiplejik migren bulunurkenbir bireyde normal fenotip oldu¤u görülmüfltür, bu vebunun gibi artan örnekler etkileflimin ne kadarkarmafl›k olabilece¤ini ve flu anda bilgilerimizin yetersizoldu¤unu göstermektedir.4 1

Sporadik hemiplejik migren olgular›nda da FHMgenlerinde mutasyonlar saptanabilmektedir.2 4 , 4 2

Sporadik hemiplejik migrenli olgularda yap›lanATP1A2 taramas›nda sadece bir olguda R383Hmutasyonu (1/24 olguda) saptanm›flt›r ve bu geninsporadik grup için s›k bir neden olmad›¤› bildirilmifltir.2 4

Daha önce yap›lm›fl olan bir CACNA1A2 taramas›ndada sadece 2/27 olguda mutasyonlar saptanm›flt›r,bunlardan biri ataksi, nistagmus ve serebellar atrofisiolan bir hastad›r ve T666M mutasyonu vard›r, di¤erolgu ise literatürde serebellar bulgusu hiç olmayan ilkR583Q mutasyonu saptanan olgudur. Ancak buçal›flmalar›n ortaya koydu¤u ana sonuç, her 2mutasyonun da sporadik hemiplejik migren için çoknadir nedenler olduklar› ve bu konuda çok daha fazlaaraflt›rma yap›lmas› gerekti¤idir.

Ailesel hemiplejik migrenli olgular›n di¤erlerindenklinik farklar›n› göstermek aç›s›ndan önemli olan çokgenifl bir araflt›rmada, hemiplejik migren d›fl› aileselaural› migren olgular› incelenmifl ve hemen herhastada görsel aura bulundu¤u görülmüfltür. Bunakarfl›n bafla¤r›s›z aura görülen olgularda ise tekbafl›na görsel aura nadirdir ve bu tablo daha çok yafll›ve erkek hastalarda görülmüfltür. Bu grubu sporadikaural› migren olanlardan yani ailesel olmayanlardanay›ran ana özellikler flunlard›r: bafllang›ç yafl› dahadüflüktür, sonlanma yafl› ise daha yüksektir, aurasemptomlar› daha a¤›rd›r ve auras›z migrenlebirliktelik daha s›kt›r. Ailesel olgularda daha a¤›rsemptomlar›n görülmesi genetik aç›dan da dikkatç e k i c i d i r.4 3 Danimarka grubunun yeni birçal›flmas›nda, aural› migren tipleri (105 aileden 362hasta) ve bunun içinde 29 aileden 38 baziller migrenliolgu hem klinik hem genetik aç›dan araflt›r›lm›fl veCACNA1A ve ATP1A genlerinde mutasyonsaptanmam›flt›r. Bu çal›flma sonucunda bazillermigrenlilerin tipik aural› herhangi bir migren

olgusuna benzedikleri ve hemiplejik migren gibiba¤›ms›z bir antite olmad›¤› savunulmufltur.4 4 Ç o kyeni bir çal›flmada Ambrossini ve arkadafllar› birbaziller migrenli ailede ATP1A2 geninde (R548H)mutasyon saptayarak ailesel hemiplejik migren vebaziller migrenin en az›ndan bu aile için allelikhastal›klar olabildi¤ine bir kan›t getirmifllerdir.Görüldü¤ü gibi çal›flmalar artt›kça sürekli olarakmigren tipleri s›n›flamas› ve genetik iliflkisi ile ilgiligörüfller de devaml› de¤iflmektedir.4 5

Bafla¤r›s› poliklini¤imizde incelenmifl olan, buradasunulan aile dahil 5 ailesel hemiplejik migren, 20sporadik hemiplejik migren ve baziller migren tan›l›olgular›n ele al›nd›¤› bir çal›flmada CACNA1Aanalizleri laboratuvar›m›zda yürütülmektedir.

D‹⁄ER PR‹MER BAfiA⁄RILARINDA GENET‹KARAfiTIRMALAR

Küme tipi bafla¤r›s›n›n yak›n zamana dek genetik birhastal›k oldu¤u üzerinde durulmam›flt›r, ancak sonzamanlarda yap›lan çal›flmalarda genetik faktörlerinrolü olabilece¤i vurgulanm›flt›r.4 6 E p i d e m i y o l o j i kanalizler küme bafla¤r›l› ve hatta SUNCT tipi a¤r›l›hastalar›n birinci derece akrabalar›nda genel

popülasyona göre küme bafla¤r›s› olas›l›¤›n›n artm›floldu¤unu (5-18 kat) göstermifllerdir.4 6 370 kümebafla¤r›l› olgunun incelendi¤i bir çal›flmada 25 olgunun36 küme bafla¤r›l› akrabas› oldu¤u saptanm›flt›r.Otozomal dominant ve penetrans› erkeklerde dahayüksek bir geçiflin bu tabloyu aç›klad›¤› iddia edilmifltir.

Yine baz› monozigot ikizlerde konkordan kümebafla¤r›s› bulundu¤u bildirilmifltir.4 7 fiu an için hangigenlerle iliflkili oldu¤u bilinmemektedir ve araflt›r›lm›flolan CACNA1A v e NOS genleri normal bulun-m u fl t u r.4 8 - 5 0 Baflka bir çal›flmada da mitokondriyalA3243G tRNA mutasyonunun küme bafla¤r›s› ile

iliflkisi bir olguda bildirilmifl ama 22 olguda bu iliflkiaraflt›r›lm›fl ve bulunmam›flt›r.5 1 - 5 2 Yak›n zamandahipokretin reseptör geni, HCRTR2 ve küme bafl-a¤r›s›n›n iliflkili oldu¤u ileri sürülmüfltür ve buna birG1246A polimorfizm çal›flmas› ile kan›t göste r i l m i fl t i r.5 3

Hipokretin sisteminin biyoritm kontrolündeki rolü ve


posterior talamusda yo¤un olarak bulundu¤u gözönüne al›nd›¤›nda bu genin küme bafla¤r›s›patogenezinde rolü olmas› çok mant›kl› görün-

m e k t e d i r .

Migren ve gerilim tipi bafla¤r›s›ndan sonra en s›krastlanan bafla¤r›s› tipi olan kronik günlük bafla¤r›s›genelde ilaç afl›r› kullan›m› ile iliflkilidir. Bu tablonun daba¤›ml›l›k konusunda yap›lan di¤er araflt›rmalardaoldu¤u gibi genetik bir komponenti oldu¤u iddiaedilmektedir. Russell ve arkadafllar› bir çal›flmalar›ndakronik gerilim tipi bafla¤r›s› için birinci dereceakrabalarda artm›fl risk oldu¤unu ama bunun efllerdegörülmedi¤ini saptayarak burada da genetik faktörlerinrolü oldu¤unu iddia etmifllerdir.5 4 Kronik günlükbafla¤r›s› için genetik faktörlere iflaret edilmesi de çokyenidir ve bu konu da toplum sa¤l›¤› ve rasyonel tedavistratejileri gelifltirmek aç›s›ndan büyük önemtafl›maktad›r. Bu konuda dopaminerjik yolla iliflkili DRD4 ve dopamin transporter genlerinin üzerinded u r u l m a k t a d › r.5 5

Lenfositik pleositozlu psödomigren ya da di¤erad›yla HANDL (headache with neurologic deficits,and CSF lymphocytosis) tablosu ile FHM aras›ndabir çok benzer yanlar vard›r. Her iki tabloda dageçici motor zaaf, duysal, görsel semptomlar,konfüzyon, anjiog-rafi gibi baz› tetikleyicifaktörlerin varl›¤›, zonklay›c› bafla¤r›s›, bilateralsemptomlar bulunabilir. On HANDL olgusunda bunedenle CACNA1A mutasyonu aranm›fl, ancaknegatif bulunmufltur.56

M‹GREN ‹LE ‹L‹fiK‹L‹ D‹⁄ER GENET‹KHASTALIKLAR

Baz› organik serebral hastal›klarda da klinik tablonunbir parças› olarak tekrarlayan migren ataklar›görülebilmektedir, bunlar aras›nda arteryovenözm a l f o r m a s y o n l a r,5 7 mitokondriyal ensefalopatiler(mitokondriyal ensefalopati ve laktik asidoz ve inme(stroke) benzeri ataklar (MELAS),5 8 a n t i f o s f o l i p i dantikor sendromu5 9 ve baz› serebral arteryopatilerörne¤in serebral otozomal dominant arteryopati ve

subkortikal infarktlar ve lökoensefalopati (CADA-S I L )6 0 , 6 1 yer almaktad›r. CADASIL’de olgular›n %87oran›nda migrenli oldu¤u ve %38 oran›nda da ilkbulgu olarak migren görüldü¤ü belirtilmifltir veNotch3 geninde mutasyonlar›n (loküs 19p13) butablodan sorumlu oldu¤u saptanm›flt›r. Bu tablonunsan›ld›¤› kadar nadir olmad›¤› savunulmaktad›r.

Benign tekrarlay›c› ailesel vertigo da gerek migrenles›k birlikte bulunmas›, gerekse ataklarla seyredenfenotip benzerlikleri nedeniyle migrenle yak›n iliflkilioldu¤u iddia edilen tablolardan biridir, ancak 20genifl ailede yap›lan çok yeni bir ba¤lant› analiziçal›flmas›nda bu konuda genetik bir kan›t bulu-namam›fl ve bu 2 tablonun genetik aç›dan farkl›olduklar› vurgulanm›flt›r.62 Otozomal dominant vas-küler retinopati, Reynaud fenomeni, HERNS (here-diter endotelyopati, retinopati, nefropati ve inme),bilateral vestibülopati ve esansiyel tremor damigrenle s›k birliktelik gösteren di¤er antitelerdir.Herediter vasküler retinopati, migren ve Reynaudfenomeni görülen bir Hollanda’l› ailede yap›lan tümgenom ba¤lant› analizi sonucunda 3. kromozomaba¤lant› gösterilmifltir.63

Çocuklu¤un alternan hemiplejisi, hemipleji ataklar›,mental retardasyon ve migren birlikteli¤i bulunan,infantil dönemde bafllayan ve çok nadir birtablodur. Swoboda ve arkadafllar› ilk olarak 2004y›l›nda çocuklu¤un alternan hemiplejisi olan birolguda ATP1A2 mutasyonu saptam›fllard›r.64 Ancakdaha sonraki çal›flmalarda gerek bu gen ve gerekseilk gen olan CACNA1A ile iliflki do¤rulanmam›flt›r.65

M‹GREN GENET‹⁄‹NDE KULLANILANÇEfi‹TL‹ ARAfiTIRMA YÖNTEMLER‹ VE ELDEED‹LEN SONUÇLAR

Mendel tipi kal›t›ma uymayan migren gibi kompleksgenetik hastal›klarda hastal›¤› oluflturan mutasyonlar›bulmak oldukça zordur (fi e k i l 4). Bu amaçla farkl›yöntemler kullan›l›r, her yöntemin avantajlar› vedezavantajlar› vard›r, bunlar dikkate al›nmad›¤›ndaanlaml› sonuç elde edilememektedir.66-70


M‹GREN G‹B‹ KOMPLEKS GENET‹KHASTALIKLARDA GENET‹K ANAL‹Z YOLLARI

1 . Ba¤lant› analizi (Linkage analysis)2 . ‹liflki-birliktelik (Association)3 . Hayvan modelleri

θ Genetik-özdefl (inbred) hayvanlar θ Transgenik hayvan modelleriθ Knock-out modeller

Ba¤lant› analizi detayl› klinik bilgi ve DNA materyelitoplanan genifl ailelerde uygulanabilir, aday bölge-lerde ya da gerek görülürse tüm genomda araflt›r›-labilir. Çal›fl›lacak aileler olabildi¤ince informatifolmal›, kal›t›m paterni aile a¤ac› analizi ile ortaya kon-mal›d›r. Ba¤lant› analizi iki veya daha fazla genetikloküsün birbirine olan yak›nl›¤›n›, yani ba¤lant›s›n›araflt›rmak için uygulan›r. Loküs kromozom üstündegenin pozisyonuna verilen add›r. Loküs adlar›ndaki ilksay› ilgili kromozomu bildirir, p harfi kromozomunk › s a, q harfi ise uzun koluna iflaret eder, sonrakisay›larda bu bölgedeki lokalizasyonu bildirir (19p12.2

gibi). Çocuklar bir loküsde bulunan genin, herbirianne ve babadan kal›t›lan ‘’ allel’’ olarak adland›r›lan2 kopyas›n› tafl›rlar. Genetik bilgiyi tafl›yan bellikromozom bölgesindeki (loküs) gen dizileri bireylerdealternatif flekillerde bulunabilir, bunlar o genetik dizi-nin allelik formlar› olarak adland›r›l›r.

Mayoz bölünme aflamas›nda ebeveynlerin kromo-zomlar› çaprazlaflarak (crossing-over) parça de¤iflim-lerine (rekombinasyon) u¤rayabilmektedir. ‹ki loküsbirbirine ne kadar yak›nsa rekombinasyon olas›l›¤›,yani birbirinden ayr›lmas›, o denli düflük olas›l›ktafl›maktad›r. Bu amaçla insan genom çal›flmalar› ilebilinen ikili, üçlü veya dörtlü nükleotid tekrarlar›n›içeren nükleotid sekanslar› mark›r (“marker”;iflaretleyici) olarak kulllan›l›r. Bu tekrar bölgeleribireylerde ebeveynlerden Mendel kurallar›na uygunolarak aktar›l›r ve farkl› say›da tekrar dizileri içerirler.Burada amaçlanan o nükleotid tekrar say›s›n›nhastal›k fenotipi ile geçip geçmedi¤inin matematikseltespitidir. Bu mark›r tekrar bölgesi ile olas› migrengeni bölgesinin birbirine olan yak›nl›¤›, ba¤lant›s›


fiekil 4. Bu flekilde, bafla¤r›s›nda genetik faktörlerin karmafl›k rolü vurgulanmakta ve özetlenmektedir. (FHM:ailesel hemiplejikmigren; KYD:kortikal yay›lan depresyon)

araflt›r›l›r. Böylece mark›r›n kromozomdaki lokalizas-yonu bilindi¤inden olas› migren geninin yaklafl›kyerleflimi de belirlenebilir. Ba¤lant›n›n saptanmas›yeni bir bafllang›ç say›labilir çünkü sorumlu bölgedaralt›lm›fl olmakla birlikte burada yüzlerce gen yera l m a k t a d › r .

Aday bölgenin (lokalizasyonun) belirlenmesisonras›nda pozisyonel klonlama yöntemi ile sorumlugenin saptanmas›na çal›fl›l›r. Bu bölgede daha öncebildirilen genler öncelikle taranabilir. E¤er bildirilmiflgen yoksa nükleotid sekanslar› taranabilir. Uzun,pahal› ve zor bir yöntem olmakla birlikte 1986 y›l›ndauygulanmaya bafllanm›flt›r ve 10 y›l içinde 50 kadarhastal›k geni bu yöntemle saptanm›flt›r.

Ba¤lant› analizi uygulan›rken as›l önemli noktay›rekombinasyon s›kl›¤› ve oran› oluflturmaktad›r.Rekombinasyon oran› teta (θ) ile gösterilir. Teta=0.01, %1 oran›nda rekombinasyon oldu¤unu vegenetik mesafenin 1 cM (santi-Morgan) oldu¤unugösterir. Yani 1 cM genetik mesafesinde bulunan ikilokus %99 oran›nda birlikte aktar›lacak, %1oran›nda ise parça de¤iflimine u¤rayarak birbirindenayr›lacakt›r. Bir cM genetik mesafesi yaklafl›k olarak1 Mb fiziksel uzakl›¤› ifade etmektedir (Megabaz: 1milyon baz çiftidir, haploid insan genomundayaklafl›k 3000 megabaz DNA yer al›r). Bu iki loküsünbirlikte aktar›l›p aktar›lmad›¤›, yani aralar›nda(hastal›k ve mark›r) ba¤lant›n›n bulunupbulunmad›¤› haplotip analizinden kabaca anlafl›-labilece¤i gibi istatistiksel olarak LOD skorlar›(rekombinasyon olas›l›¤›n›n logaritma hesaplar›) ilede anlafl›labilir. Etkilenen bireylerde ayn› all e l,haplotipin görülmesi bu mark›rlar›n hastal›klabirlikte aktar›ld›¤›n› göstermektedir. Bu haplotipbilgileri aile a¤ac› programlar› arac›l›¤›yla ba¤lant›analizi için haz›rlanm›fl özel istatistik programlar›nayerlefltirilerek LOD skorlar› hesaplanabilir. LOD skoru<-2 ise ba¤lant›n›n olmad›¤›, >+3 ise ba¤lant›n›noldu¤u söylenir.

‹nsan genom haritalamas› sorumlu geninsaptanmas›n› teorik olarak kolaylaflt›ran bir yol

olarak kabul edilir. Rekombinant teknolojisindekigeliflmeler ile pozisyonel klonlama, polimeraz zincirreaksiyonu ile mutasyon taramas› ve ba¤lant›analizi çal›flmalar› daha kolay hale gelmifltir. Hayvanmodelleri ve memelilerde yap›lan genomçal›flmalar› aday gen çal›flmalar›nda önemli bir ad›moluflturmaktad›r.

Buna karfl›n iliflkilendirme çal›flmalar› metodolojikolarak çok daha kolayd›r ama homojen kliniktabloya sahip olan büyük say›da hasta gruplar› veçok genifl kontrol grubu gerektirir. Temelipolimorfik bir genetik iflaretleyicinin allel frekanss›kl›¤›n›n hastalar ve kontroller aras›ndak›yaslanmas›d›r. Birçok gen için tüm bireylerde ogen dizisi tek bir flekilde bulunur ve do¤al tip (wild-type) olarak adland›r›l›r. Bir toplumda farkl› dizilerbelli bir s›kl›kta bulunuyorsa bu durum o loküsünpolimorfizmi olarak tan›mlan›r. Polimorfizmlergenelde iyi huylu kabul edilirler ama yeni bilgiler›fl›¤›nda baz›lar›n›n çevresel faktörlerin etkisi ilemultifaktoryal hastal›klarda fenotipi etkiledi¤isaptanm›flt›r, genelde toplumda %1’den s›kt›r, buoranlar toplumdan topluma de¤iflir.

‹liflkilendirme çal›flmas› için hastal›k patogenezindeanlaml› olabilece¤i öngörülen ve polimorfizmgösteren uygun bir protein seçilir. E¤er metodolojikbir sorun yoksa anlaml› bir iliflki bu polimorfizminyatk›nl›k geni içinde yer ald›¤›n› ya da yatk›nl›k geniile ba¤lant› dengesizli¤i (linkage disequilibrium)içinde oldu¤unu gösterir. Ama birliktelik çal›flmalar›test edilen genin hastal›k patofizyolojisindeki rolükonusunda bir anlam tafl›maz ve etnikfarkl›l›klardan etkilenir.

Literatürde bir çok birbirini do¤rulamayanpolimorfizm çal›flmas› bildirilmifltir, bu sadecemigren için de¤il bir çok di¤er nörolojik ve sistemikhastal›k için geçerlidir. Bu aç›dan migren gibi s›krastlanan bir hastal›kta polimorfizm çal›flmas›planland›¤›nda bu konudaki rehberlere baflvurmak,çok genifl olgu say›lar›na ve kontrol say›s›na (en az300) ulaflmak gereklidir.


Mutasyon genomda her çeflit sekans veya yap›de¤iflikli¤i anlam›na gelmektedir, genel olarak zararl›etki gösterdi¤i kabul edilir.

a . Nokta mutasyonu: Genin kodlayan bölgesinde biraminoasit di¤eri ile de¤iflirse (missense); stopkodonu ortaya ç›karsa (non-sense) mutasyonud e n i r.

b . Kodlayan bölge (ekson) d›fl›nda ekleme yeri(splice) bölgesi önemlidir, yoksa intronlar do¤rua y r › l a m a z.

c . Delesyon veya insersiyonlar da üçlü okumakal›b›nda kaymalara (frameshift) yol açar.

M‹GRENDE BA⁄LANTI ANAL‹Z‹ÇALIfiMALARINDAN ELDE ED‹LEN VER‹LER

Bugüne dek yap›lm›fl olan çok say›da çal›flmasonucunda çok fazla say›da kromozomda (1, 4, 6, 11,14, 19, X gibi) migrene yatk›nl›k loküsleri saptanm›fl-t›r. Son yap›lan 92 Avusturalyal› ailenin ba¤lant›

analizinde de aural› auras›z ve çok daha net genetikgeçifl izlenen “a¤›r“ migren formlar› fenotipik olaraka r a fl t › r › l m › fl t › r.7 1 Bu a¤›r migren fenotipi içi multi-pointnonparametrik ba¤lant› analizi ile 18p11’de (LODskoru 2.32) ve 3q’da (LOD skoru: 2.28) olan ayr›bölgeler tespit edilmifltir (Tablo 1). 18p11’deki bölgefenotipleri ayn› olmasa da 2 ayr› çal›flmada pozitifsonuç verdi¤i ve LOD skoru en yüksek bölge oldu¤uiçin umut vaat etmektedir. Bu bölgede sorumluolabilecek gen olarak miyoinozitol fosfataz geni ilerisürülmüfltür, ancak flu anda kan›tlanm›fl bir mutasyonyoktur. Latent s›n›f analizi (Latent class analysis-L C A )çoklu de¤iflkenli kategorik data içinde gizli kalm›flsubgruplar› araflt›rmak için kullan›lan bir istatistikselyöntemdir. Bu yöntemle migrende yap›lan çal›flmalarile Nyholt ve arkadafllar› taraf›ndan, hafif, orta ve a¤›rolmak üzere 3 ayr› genetik migren kategorisi oldu¤ugörüflü ileri sürülmüfltür.7 1 , 7 2 A¤›r migren grubu IHSs›n›flamas›ndaki efllik eden semptomlar›n ço¤unutafl›yan ve genelde aural› migren olgular›ndanoluflmaktad›r.

Migren kad›nlarda 2 kat daha s›k olan bir hastal›koldu¤undan X kromozomu ile ba¤lant› da ilk bak›fltaanlaml› görünmektedir.7 3 Ayr›ca yine Jones vearkadafllar› taraf›ndan 19p13’de FHM ye yak›n amafarkl› bir bölgede de migren yatk›nl›k bölgesis a p t a n m › fl t › r.7 4 Bu grubun çal›flmalar› sonucu bubölgede sorumlu genin insülin reseptör geni (INSR)75 olabilece¤ini düflündüren 5 tane tek nükleotidpolimorfizmi bulgular› saptanm›flt›r. Bu ba¤lant›n›nbirbirinden ba¤›ms›z olarak toplanm›fl 2 genifl olgu-kontrol toplulu¤unda (827 olgu ve 765 kontrol)ortaya ç›kar›lmas› önemini artt›rmaktad›r, öte yandanayr› analiz edildi¤inde bu sonucun sadece anagruplar›n birinde ve aural› migren grubunda belirginoldu¤u görülmüfltür. Söz konusu polimorfizmlerinINSR geninde transkripsiyon, translasyon, proteinekspresyonuna ve genin bilinen fonksiyonlar›na biretkisi bulunmam›flt›r, elbette bu durum bu geninmigrenden sorumlu olma olas›l›¤›n› zay›flatmaktad›r.

Bu çal›flmalar›n bizi getirdi¤i nokta migrenfenotiplerinin daha dikkatle ayr›lmas› gerekti¤i ve a¤›r


Kromozom LOD

1q23

2p35

3q-tel

4q32

10p-tel

14q22

15q23

17p-tel

18p11

6p12-21

11q24

Xq24-28

19p13.2

1.58

2.12

2.28

1.20 / 4.2

1.82

2.06 / 5.25

1.19

1.37

2.3

- / 5.41

- / 5.6

- / 2.39

Fenotip

Aural› /auras›z

A¤›r form

A¤›r form

Aural› /auras›z

Aural›

A¤›r form

A¤›r form

A¤›r form

A¤›r form

Aural› /auras›z

Aural› /auras›z

Daha öncebildirilenbölge

1q23 (FHM)

-

(ayn› grup)

4q24 aural›

migren

-

14q21-22

auras›z migren

-

-

18p11 auras›z

migren

( m y o i n o s i t o l m o n o-

fosfataz geni)

Eski bildirilen

bölge

do¤rulanamam›fl

Eski bildirilen

bölge

do¤rulanamam›fl

Ayn› grup (2 aile)

CACNA1A’dan

farkl› bir gen

Insülin reseptör

geni75

Tablo 1. Migrende yap›lan ba¤lant› analizi çal›flmalar›nda bulunanyatk›nl›k bölgeleri71,72

formlar›n ayr› ele al›nmas›n›n daha do¤ru oldu¤udur.fiu anda kulland›¤›m›z bafla¤r›s› tan› kriterlerine göretan›s› konan migren grubu muhtemelen çok say›dakimi hafif, kimi orta derecede etkili yatk›nl›kgenlerinin sinerjik etkisiyle oluflmaktad›r. Bu tip biretkileflim de standart tek loküs ba¤lant› analiziyöntemleriyle kan›tlanamamaktad›r ve bir çok farkl›yan› olan genifl gruplar›n birlikte analizi sorunua r t t › r m a k t a d › r .

Nyholt ve arkadafllar› 72 ailesel tipik migren olgular›n›araflt›rm›fl ve LCA yöntemi kullanarak 12245 ikiz çiftiiçinde bulunan 756 aileden 790 ba¤›ms›z ikiz çiftiniinceleyerek (130 migren aç›s›ndan konkordan; 324diskordan ve 336 etkilenmemifl konkordan) 5q21bölgesinde net ve 8. 1 0. ve 13. kromozomlar üzerin-de kuflkulu yatk›nl›k bölgeleri saptam›flt›r. Ayr›ca6p12.2-p21.1 ve 1q21-q23’deki daha önce bildirilenbölgeler de do¤rulanm›flt›r. 1q21 bölgesi FHM2 geniolan ATP1A2’ye yak›nd›r, bu veri ATP1A2 genininailesel tipik migrenli olgularda etkilenmifl olabilece¤inidüflündüren bir veridir. Bu çal›flman›n ilginç yan›semptom analizi yap›lmas›d›r. Birinci kromozomdakiloküsün fonofobi ile en iliflkili bölge, 5 kromozomdakibölgenin zonklay›c› bafla¤r›s› ile en iliflkili bölge vekromozom 6 ba¤lant›s›n›n ise aktiviteyi k›s›tlayanbafla¤r›s› ve fotofobi ile en iliflkili bölge olarakgörülmüfltür. Kromozom 8 bulant›-kusma ve orta-ciddi bafla¤r›s› ile kromozom 10 loküsü ise fotofobi vefonofobi ile en iliflkili bölgelerdir. Kromozom 13 isesadece fotofobi ile ilflkili bulunmufltur.7 2

M‹GRENDE ‹L‹fiK‹LEND‹RME ÇALIfiMALARI

fiu ana dek yap›lm›fl olan çok say›da iliflkilendirmeçal›flmalar› aras›nda migren ile pozitif ba¤lant›bulunanlara verilebilecek baz› örnekler dopamine D2reseptör geni,7 6 insan serotonin transporter geni,7 7 , 7 8

COMT (katekol-O-metiltransferaz geni),7 9 e n d o t e l i ntip A8 0, dopaminhidroksilaz8 1 ve metilentet-rahidrofolat redüktazd › r .8 2 , 8 3

Migren patofizyolojisinde rolü olabilece¤i düflünülenve araflt›rmaya elveriflli polimorfizmi olan bir çok

gende yap›lan çal›flmalar›n ço¤u s›n›rl› hasta vekontrol say›lar› nedeniy l e ve metodolojik aç›dangüven vermemektedir. Benzer metodolojik sorunlarnedeniyle veya etnik farkl›l›klar yüzünden bir çokpolimorfizm çal›flmas›nda farkl› gruplar taraf›ndanfarkl› sonuçlar elde edilmektedir, hatta tamamen z›tsonuçlar ortaya ç›kmaktad›r.8 4 Montagna vearkadafllar›n›n genifl derlemesinde bafll›ca serotoninve dopamin metabolizmas› gibi bafla¤r›s› patofiz-yolojisinde anlaml› rolleri olan sistemlerle iliflkili çeflitliproteinleri kodlayan genlerin polimorfizmaraflt›rmalar› ve bunlar›n genelde birbirini tutmayansonuçlar› özetlenmifltir.8 4 Bir çal›flmada iNOS polimor-fizmlerinin tipik migrene yatk›nl›kta etkili olmad›¤›g ö r ü l m ü fl t ü r.8 5 Çok yeni baflka bir derlemede devasküler ve hormonal genlerin migrene yatk›nl›k ileiliflkisini araflt›ran çeflitli polimorfizm çal›flmalar›ö z e t l e n m i fl t i r.8 6 ‹lginç verilerden biri anjiotensinconverting enzim ve metilentetrahidrofolat redüktazpolimorfizmlerinin birlikte migren yatk›nl›¤›n› artt›r-d›klar›n› gösteren bir çal›flmad›r.8 7 Ayr›ca östrojenreseptör polimorfizmlerinin de 2 ba¤›ms›z olgukontrol grubunda migrene yatk›nl›¤› etkiledi¤ib i l d i r i l m i fl t i r.8 8

Bugüne dek çal›flmalar sonucunda ulafl›lan migren ileiliflkili oldu¤u düflünülen polimorfizmlerin mutasyonolmad›¤›n› ve herhangi bir patogenetik mekaniz-maya kesin kan›t olmad›¤›n› bu tip çal›flma sonuçla-r›n› okurken an›msamakta yarar büyüktür.

T e fl e k k ü r : Derlemenin haz›rlanmas›ndaki katk› veönerilerinden ötürü Prof. D r. Mustafa Ertafl’a ve U zm . D r. Nerses Bebek’e teflekkür ederim.

KAYNAKLAR

1. Headache Classification Committee of the InternationalHeadache Society. Classification and diagnostic criteria forheadache disorders, cranial neuralgias and facial pain.Cephalalgia 1988; 8: 1–96.

2. Bille B. A 40-year follow-up of school children with migraine.Cephalalgia 1997; 17: 488–91.

3. Russell MB, Olesen J. Increased familial risk and evidence ofgenetic factor in migraine. BMJ 1995; 311: 541–44.


4. Stewart WF, Staffa J, Lipton RB, Ottman R. Familial risk of migraine:a population-based study. Ann Neurol 1997; 41: 166–72.

5. Gervil M, Ulrich V, Kaprio J, Olesen J, Russell MB. The relativerole of genetic and environmental factors in migraine withoutaura. Neurology 1999; 53: 995–99.

6. Ducros A, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. The genetics ofmigraine. Lancet Neurol 2002;1: 285-93.

7. Mulder EJ, Van Baal C, Gaist D, Kallela M, Kaprio J, ve ark.Genetic and environmental influences on migraine: a twin studyacross six countries. Twin Res 2003;6:422-31.

8. Honkasalo ML, Kaprio J, Winter T, Heikkila K, Sillanpaa M,Koskenvuo M. Migraine and concomitant symptoms among8167 adult twin pairs. Headache 1995; 35: 70-78.

9. Larsson B, Bille B, Pedersen NL. Genetic influence in headaches:a Swedish twin study. Headache 1995; 35: 513–19.

10. Ziegler DK, Hur YM, Bouchard TJ Jr, Hassanein RS Barter R.Migraine in twins raised together and apart. Headache 1998;38: 417–22.

11. Gervil M, Ulrich V, Kyvik KO, Olesen J, Russell MB. Migrainewithout aura: a population-based twin study. Ann Neurol 1999;46: 606–11.

12. Ulrich V, Gervil M, Kyvik KO, Olesen J, Russell MB. Evidence ofa genetic factor in migraine with aura: a population-basedDanish twin study. Ann Neurol 1999; 45: 242–46.

13. Russell MB, Ulrich V, Gervil M, Olesen J. Migraine without auraand migraine with aura are distinct disorders. A population-based twin survey. Headache 2002; 42:332-6.

14. Ulrich V, Russell MB, Ostergaard S, Olesen J. Analysis of 31families with an apparently autosomal-dominant transmissionof migraine with aura in the nuclear family. Am J Med Genet1997; 74: 395–97

15. Russell MB, Iselius L, Olesen J. Inheritance of migraineinvestigated by complex segregation analysis. Hum Genet1995; 96: 726–30.

16. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, ve ark. Familialhemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused bymutations in the calcium channel gene CACNL1A4. Cell 1996;87: 543–552.

17. Ducros A, Denier C, Joutel A, ve ark. The clinical spectrum offamilial hemiplegic migraine associated with mutations in aneuronal calcium channel. N Engl J Med. 2001;345:17-24.

18. Ptacek LJ. The place of migraine as a channelopathy. Curr OpinNeurol 1998;11:217-26.

19. Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, ve ark. Autosomal dominantcerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamineexpansions in the alpha 1A-voltage-dependent calciumchannel. Nat Genet. 1997;15:62-69.

20. Jun K, Piedras-Renteria ES, Smith SM, ve ark. Ablation of P/Q-type Ca(2+) channel currents, altered synaptic transmission, andprogressive ataxia in mice lacking the alpha(1A)- subunit. ProcNatl Acad Sci USA 1999; 96: 15245–50.

21. Plomp JJ, Vergouwe MN, Van den Maagdenberg AM, FerrariMD, Frants RR, Molenaar PC. Abnormal transmitter release atneuromuscular junctions of mice carrying the totteringalpha(1A) Ca(2+) channel mutation. Brain 2000; 123: 463–71.

22. De Fusco M, Marconi R, Silvestri L, ve ark. Haploinsufficiency ofATP1A2 encoding the Na+/K+ pump alpha2 subunit gene isresponsible for familial hemiplegic migraine type 2. Nat Genet

2003; 33, 192–196.23. Spadaro M, Ursu S, Lehmann-Horn F, ve ark. A G301R Na+/K+

-ATPase mutation causes familial hemiplegic migraine type 2with cerebellar signs. Neurogenet 2004 ;5:177-85.

24. Jurkat-Rott K, Freilinger T, Dreier JP, ve ark. Variability of familialhemiplegic migraine with novel A1A2 Na+/K+-ATPase variants.Neurology 2004;62:1857-61.

25. Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G, ve ark. Mutation in theneuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familialhemiplegic migraine. Lancet 2005; 366: 371-77.

26. Escagy A, Mac Donald BT, Meisler MH, ve ark. Mutations ofSCN1A, encoding a neuronal sodium channel in two familieswith GEFS+. Nat Genet 2000, 24: 343-45.

27. Claes L, Del-Favero J, Ceulemans B, Lagae L, Van BroeckhovenC, De Jonghe P. De novo mutations in the sodium-channel geneSCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy. Am J HumGenet 2001; 68:1327–32.

28. Kors EE, Melberg A, Vanmolkot KR, ve ark. Childhood epilepsy,familial hemiplegic migraine, cerebellar ataxia, and a newCACNA1A mutation. Neurology 2004; 28;63:1136-7.

29. Fletcher CF, Lutz CM, O’Sullivan TN, ve ark. Absence epilepsy intottering mutant mice is associated with calcium channeldefects. Cell 1996; 87: 607-17.

30. Terwindt GM, Ophoff RA, Haan J, Frants RR, Ferrari MD.Familial hemiplegic migraine: a clinical comparison of familieslinked and unlinked to chromosome 19. Cephalalgia 1996; 16:153–55.

31. Ducros A, Denier C, Joutel A, ve ark. Recurrence of the T666Mcalcium channel CACNA1A gene mutation in familialhemiplegic migraine with progressive cerebellar ataxia. Am JHum Genet. 1999;64:89-98

32. Headache Classification Committee of the InternationalHeadache Society. The international classification of headachedisorders, 2nd edn. Cephalalgia 2004; 24 (suppl 1): 1–160.

33. Thomsen LL, Ostergaard E, Olesen J, Russell MB. Evidence for aseparate type of migraine with aura: sporadic hemiplegicmigraine. Neurology 2003;60:595-601.

34. Haan J, Terwindt GM, Ophoff RA, ve ark. Is familial hemiplegicmigraine a hereditary form of basilar migraine? Cephalalgia1995; 15: 477–81.

35. Noble-Topham SE, Dyment DA, Cader MZ, Ganapathy R, BrownJD, Rice GP, Ebers GC. Migraine with aura is not linked to theFHM gene CACNA1A or the chromosomal region, 19p13.Neurology 2002 ;59:1099-101.

36. Jen JC, Kim GW, Dudding KA, Baloh RW. No mutations inCACNA1A and ATP1A2 in probands with common types ofmigraine. Arch Neurol 2004 ;61:926-8.

37. Nyholt DR, Lea RA, Goadsby PJ, Brimage PJ, Griffiths LR. Familialtypical migraine: linkage to chromosome 19p13 and evidencefor genetic heterogeneity. Neurology 1998; 50: 1428–32.

38. Hovatta I, Kallela M, Farkkila M, Peltonen L. Familial migraine:exclusion of the susceptibility gene from the reported locus offamilial hemiplegic migraine on 19p. Genomics 1994; 23: 707–09.

39. Todt U, Dichgans M, Jurkat-Rott K, ve ark. Rare missensevariants in ATP1A2 in families with clustering of common formsof migraine. Hum Mutat 2005 ;26:315-21.

40. Jen JC, Wan J, Palos TP, Howard BD, Baloh RW. Mutation in theglutamate transporter EAAT1 causes episodic ataxia,


hemiplegia, and seizures. Neurology 2005;65:529-34. 41. Terwindt GM, Ophoff RA, Haan J, Sandkuijl LA, Frants RR,

Ferrari MD. Migraine, ataxia and epilepsy: a challengingspectrum of genetically determined calcium channelopathies.Dutch Migraine Genetics Research Group. Eur J Hum Genet1998;6:297-307.

42. Terwindt G, Kors E, Haan J, Vermeulen F, Van denMaagdenberg A, Frants R, Ferrari M. Mutation analysis of theCACNA1A calcium channel subunit gene in 27 patients withsporadic hemiplegic migraine. Arch Neurol 2002;59:1016-8.

43. Eriksen MK, Thomsen LL, Andersen I, Nazim F, Olesen J. Clinicalcharacteristics of 362 patients with familial migraine with aura.Cephalalgia 2004 ;24:564-75.

44. Kirchmann M, Thomsen LL, Olesen J.Basilar-type migraine:clinical, epidemiologic, and genetic features. Neurology 200628;66:880-6.

45. Ambrosini A, D'Onofrio M, Grieco GS, ve ark. Familial basilarmigraine associated with a new mutation in the ATP1A2 gene.Neurology 2005 ;65:1826-8.

46. Russell MB. Epidemiology and genetics of cluster headache.Lancet Neurol 2004; 3: 279-83.

47. Sjaastad O, Shen JM, Stovner LJ, Elsas T. Cluster headache inidentical twins. Headache 1993; 33:214–7.

48. Haan J, van Vliet JA, Kors EE, ve ark. No involvement of thecalcium channel gene (CACNA1A) in a family with clusterheadache. Cephalalgia 2001;21:959–62.

49. Sjostrand C, Giedratis V, Ekbom K, ve ark. CACNA1A genepolymorphisms in cluster headache. Cephalalgia 2001;21:953–58.

50. Sjostrand C, Modin H, Masterman T, ve ark. Analysis of nitricoxide synthase genes in cluster headache. Cephalalgia 2002;22:758–764.

51. Shimomura T, Kitano A, Marukawa H, ve ark. Point mutation inplatelet mitochondrial tRNA(Leu(UUR)) in patient with clusterheadache. Lancet 1994; 344:625.

52. Seibel P, Grunewald T, Gendolla A, ve ark. Investigation on themitochondrial transfer RNA(Leu)(UUR) in blood cells frompatients with cluster headache. J Neurol 1996; 243:305–7.

53. Rainero I, Gallone S, Valfre` W, ve ark. A polymorphism of thehypocretin receptor 2 gene is associated with cluster headache.Neurology 2005;63: 1286–8.

54. Russell MB, Ostergaard S, Bendtsen L, Olesen J. Familialoccurrence of chronic tension-type headache. Cephalalgia1999;19:207-10.

55. Montagna P, Cevoli S, Marzocchi N, Pierangeli G, Pini LA,Cortelli P, Mochi M. The genetics of chronic headaches. NeurolSci 2004; 24: 51-56.

56. Chapman KM, Szczygielski BI, Toth C, Wolfenden A, RobinsonG, Snutch TP, Spacey SD. Pseudomigraine with lymphocyticpleocytosis: a calcium channelopathy? Clinical description of 10cases and genetic analysis of the familial hemiplegic migrainegene CACNA1A. Headache 2003; 43: 892-5.

57. Bruyn GW. Intracranial arteriovenous malformation andmigraine. Cephalalgia 1984; 4: 191–207.

58. Montagna P, Gallassi R, Medori R, ve ark. MELAS syndrome:characteristic migrainous and epileptic features and maternaltransmission. Neurology 1988; 38: 751–54.

59. Cervera R, Piette JC, Font J, ve ark. Antiphospholipid syndrome:

clinical and immunologic manifestations and patterns of diseaseexpression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002;46: 1019–27.

60. Chabriat H, Vahedi K, Iba-Zizen MT, ve ark. Clinical spectrum ofCADASIL: a study of 7 families. Lancet 1995; 346: 934–39.

61. Verin M, Rolland Y, Landgraf F, ve ark. New phenotype of thecerebral autosomal dominant arteriopathy mapped tochromosome 19: migraine as the prominent clinical feature. JNeurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59: 579–85.

62. Lee H, Jen JC, Wang H, ve ark. A genome-wide linkage scanof familial benign recurrent vertigo: linkage to22q12 withevidence of heterogeneity. Hum Mol Genet 20061 5 ; 1 5 : 2 5 1 - 8 .

63. Ophoff RA, DeYoung J, Service SK, ve ark. Hereditary vascularretinopathy, cerebroretinal vasculopathy, and hereditaryendotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and strokemap to a single locus on chromosome 3p21.1-p21.3. Am JHum Genet 2001;69:447-53.

64. Swoboda KJ, Kanavakis E, Xaidara A ve ark. Alternatinghemiplegia of childhood or familial hemiplegic migraine? Anovel ATP1A2 mutation. Ann Neurol 2004; 55:884–87

65. Kors EE, Vanmolkot KR, Haan J, ve ark. Alternating hemiplegiaof childhood: no mutations in the second familial hemiplegicmigraine gene ATP1A2. Neuropediatrics 2004;35:293-6.

66. Gambaro G, Anglani F, D’Angelo A. Association studies ofgenetic polymorphisms and complex disease. Lancet 2000; 355:308–11.

67. van Rossum EF, Russcher H, Lamberts SW. Geneticpolymorphisms and multifactorial diseases: facts and fallaciesrevealed by the glucocorticoid receptor gene. Trends EndocrinolMetab 2005 ; 16:445-50.

68. Cheung VG, Spielman RS, Ewens KG, Weber TM, Morley M,Burdick JT. Mapping determinants of human gene expressionby regional and genome-wide association. Nature 2005;437:1365-9.

69. Barnetche T, Gourraud PA, Cambon-Thomsen A. Strategies inanalysis of the genetic component of multifactorial diseases;biostatistical aspects. Transpl Immunol 2005;14:255-66

70. Cavalleri GL, Lynch JM, Depondt C, Burley MW, Wood NW,Sisodiya SM, Goldstein DB. Failure to replicate previouslyreported genetic associations with sporadic temporal lobeepilepsy: where to from here? Brain 2005;128:1832-40

71. Lea RA, Nyholt DR, Curtain RP, ve ark. A genome-wide scanprovides evidence for loci influencing a severe heritable form ofcommon migraine. Neurogenetics 2005;6: 67-72.

72. Nyholt DR, Morley KI, Ferreira MA, ve ark. Genomewidesignificant linkage to migrainous headache on chromosome5q21. Am J Hum Genet 2005;77:500-12.

73. Nyholt DR, Curtain RP, Griffiths LR. Familial typical migraine:significant linkage and localization of a gene to Xq24-28. HumGenet 2000; 107: 18–23.

74. Jones KW, Ehm MG, Pericak-Vance MA, Haines JL, Boyd PR,Peroutka SJ. Migraine with aura susceptibility locus onchromosome 19p13 is distinct from the familial hemiplegicmigraine locus. Genomics 2001; 78: 150–54.

75. McCarthy LC, Hosford DA, Riley JH, ve ark. Single-nucleotidepolymorphism alleles in the insulin receptor gene are associatedwith typical migraine. Genomics 2001;78: 135-49.


76. Peroutka SJ, Wilhoit T, Jones K. Clinical susceptibility tomigraine with aura is modified by dopamine D2 receptor(DRD2) NcoI alleles. Neurology 1997; 49: 201–06.

77. Ogilvie AD, Russell MB, Dhall P, ve ark. Altered allelicdistributions of the serotonin transporter gene in migrainewithout aura and migraine with aura. Cephalalgia 1998;18:23–26.

78. Yilmaz M, Erdal ME, Herken H, Cataloluk O, Barlas O, BayazitYA. Significance of serotonin transporter gene polymorphism inmigraine. J Neurol Sci 2001; 186: 27–30.

79. Erdal ME, Herken H, Yilmaz M, Bayazit YA. Significance of thecatechol-O-methyltransferase gene polymorphism in migraine.Brain Res Mol Brain Res 2001; 94: 193–96.

80. Tzourio C, El Amrani M, Poirier O, Nicaud V, Bousser MG,Alperovitch A. Association between migraine and endothelintype A receptor (ETA -231 A/G) gene polymorphism. Neurology2001; 56:1273–77.

81. Lea RA, Dohy A, Jordan K, Quinlan S, Brimage PJ, Griffiths LR.Evidence for allelic association of the dopamine beta-hydroxylase gene (DBH) with susceptibility to typical migraine.Neurogenetics 2000; 3: 35–40.

82. Kowa H, Yasui K, Takeshima T, Urakami K, Sakai F, NakashimaK. The homozygous C677T mutation in themethylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic riskfactor for migraine. Am J Med Genet 2000; 96: 762–64.

83. Kara I, Sazci A, Ergul E, Kaya G, Kilic G. Association of theC677T and A1298C polymorphisms in the 5,10methylenetetrahydrofolate reductase gene in patients withmigraine risk. Molecular Brain Research 2003; 111:84–90.

84. Montagna P, Pierangeli G, Cevoli S, Mochi M, Cortelli P.Pharmacogenetics of headache treatment. Neurol Sci 2005; 26:143-147.

85. Lea RA, Curtain RP, Shepherd AG, Brimage PJ, Griffiths LR. Noevidence for involvement of the human inducible nitric oxidesynthase (iNOS) gene in susceptibility to typical migraine. Am JMed Genet 2001;105:110-3.

86. Colson NJ, Lea RA, Quinlan S, Griffiths LR. The role of vascularand hormonal genes in migraine susceptibility. Molecular GenetMetabolism 2006 bask›da (online ulafl›l›yor)

87. Lea RA, Ovcaric M, Sundholm J, Solyom L, Macmillan J, GriffithsLR. Genetic variants of angiotensin converting enzyme andmethylenetetrahydrofolatereductase may act in combination toincrease migraine susceptibility. Brain Res Mol Brain Res2005;136:112-7

88. Colson NJ, Lea RA, Quinlan S, MacMillanJ, Griffths LR, Theestrogen receptor 1 G594A polymorphism is associated withmigraine susceptibility in two independent case/control groups,Neurogenetics 2004; 5:129–33.


baﬂa¤r›s› ve genetik / headache and genetics · yap›lan ba¤lant› analizi...

Documents