aula-08-06-2010-antiinflamatórios e antitrombóticos [modo de compatibilidade]
TRANSCRIPT
Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJFaculdade de Farmácia – Departamento de FármacosDisciplina: Química Farmacêutica (QF)
AntiAnti--inflamatórios e antitrombóticosinflamatórios e antitrombóticos
Prof. Rodolfo do Couto MaiaProf. Rodolfo do Couto Maia
Junho de 2010
A Inflamação
InflamaçãoInflamação
Inflamação AgudaInflamação AgudaMediadores: Histamina, Mediadores: Histamina,
Bradicinina, PGEBradicinina, PGE 22, TXA, TXA22, LTB, LTB44 e e etc.etc.
FiguraFigura 11:: SinaisSinais ClínicosClínicos ClássicosClássicos dada InflamaçãoInflamação.. (Adaptado(Adaptadodede Lawrence,Lawrence, 20022002))
Lawrence, T. et al, Nat. Rev Immunol ., 2, 787-795, 2002.
Reparo tecidualReparo tecidual
ResoluçãoResolução
Inflamação CrônicaInflamação Crônica
Perda de Função TecidualPerda de Função TecidualMediadores: Lipoxinas, Mediadores: Lipoxinas,
Resolvinas e etc.Resolvinas e etc.
Doenças Inflamatórias Crônicas
O Ínicio da era dos anti-inflamatórios...
Felix HoffmannJohn Vane
Ácido Acetil Salicílico(Aspirina®)
Felix Hoffmann(1899)
John Vane(1971)
Ciclo-oxigenase(COX)
Classificação dos AINEs
• Salicilatos
• Ácidos aril- e/ou heteroarilaromáticos
• Ácidos aril- e/ou heteroarilpropiônicos
• Ácidos arilantranílicos
• Oxicams
• Coxibes
Salicilatos
OH
OH
O
O
OH
O
CH3OÁcido Salicílico
Os salicilatos atuam inibindo a biossíntese de prostaglandinas ao nível deatuação das ciclo-oxigenases, principalmente a COX-1. O AAS é o único AINEque modifica a COX através da formação de uma ligação covalente, acetilando aSer-530 da COX-1 e a Ser-516 da COX-2.
CH3OÁcido Salicílico
Ácido Acetil Salicílico
Ácidos aril- e/ou heteroarilacéticos:Indometacina
N
H3CO
CH3
O
CO2H
Cl
A Indometacina é um dos AINEs mais potentes em uso até hoje. É mais potentecomo antipirético que o acetoaminofeno e o AAS e apresenta uma potênciaanalgésica 10 vezes mais potente que a do AAS.
Indometacina
Orientação espacial adotada: “cis-like”
Ácidos aril- e/ou heteroarilacéticos:Diclofenaco
NH
CO2
ClCl
Na
O Diclofenaco está disponível em 120 países diferentes, sendo talvez o AINEmais usado no mundo. Em modelos animais de inflamação se mostrou 2 vezesmais potente que a indometacina e 450 vezes mais potente que o AAS. Naanalgesia é 6 vezes mais potente que a indometacina e 40 vezes mais potenteque o AAS. Como antipirético é 2 e 350 vezes mais eficaz que a indometacina eo ASS, respectivamente.
Diclofenaco
Ácidos aril- e/ou heteroarilacéticos:Sulindaco
F
CH3
CO2H
S
CH3
H
F
CH3
CO2H
H
O
S
O
H3C
O Sulindaco é um pró-fármaco. Seu metabólito ativo (sulfeto) inibe o sistemaCOX com uma potência 8 vezes maior que o AAS, comparado à indometacina éequipotente na analgesia, porém menos potente na ação antipirética e anti-inflamatória.
Z-Sulindaco(mais potente que E)
E-Sulindaco
Ácidos aril- e/ou heteroarilpropiônicos“profenos”
CH3
CO2H
CH3H3CF
CH3
CO2H
CH3H3C
H3CO
CH3
CO2H
(R,S)-Ibuprofeno(S como eutômero)
S-(+)-Naproxeno
(R,S)-Flurbiprofeno(S como eutômero)
Ácidos arilantranílicos (ácidos fenâmicos)
CO2H
NH
ClCl
CO2H
NH
CH3
Posição orto do grupo carbóxi é imprescindível para a atividade
CH3CH3
Ácido Mefenâmico Ácido MeclofenâmicoAtividade anti-inflamatória 25 vezesmaior que a do ácido mefenâmico
Oxicams
SN
OH O
NH
CH3O O
N
S
CH3
SN
OH O
NH
CH3O O
N
Piroxicam Meloxicam
Faixa de pka: 4 – 6Enolato muito estável
Efeitos adversos dos AINEs
AINEs(ácidos orgânicos)
Dano primário(direto)
Dano secundário(indireto)
Duplo dano
Lesão Gástrica
Ciclo-oxigenases: funções e diferenças
OH
O
H3C
CH3
H2N H
Isoleucina
OH
O
CH3
CH3
NH2 H
Valina
COX-1: Duas Isoleucinas no sítio ativoCOX-2: Duas Valinas no sítio ativo
Coxibes: AINEs inibidores seletivos de COX-2
NN
CF3
H2NO2S
O
H3CO2S
OH3C
O
N
O
H2NO2S
CH3
N
Cl
NH3C
H3CO2S
Celecoxibe
Valdecoxibe Etoricoxibe
Rofecoxibe
Coxibes: AINEs inibidores seletivos de COX-2, fim dos efeitos adversos???
Efeitos Gastro-irritantes Risco de ataque cardíaco
Foi descoberto que os inibidores seletivos de COX-2 estavam suprimindo aformação de PGI2 (prostaciclina), que pode resultar em elevada pressão arterial eformação de trombos. Isto foi atribuído ao fato de a COX-1 mediar a produção deTxA2 (tromboxana), um agregante plaquetário e vasoconstritor, e a COX-2 mediar aprodução de PGI2, um anti-agregante plaquetário e vasodilatador.
Inflamação crônica: Perspectivas contemporâneas
Fármacos Biotecnológicos: Bloqueadores do TNF-α (Fator de Necrose Tumoral alfa)Etanercept e Infliximab
Analgésicos antipiréticos
NHCOCH3
OH
NHCOCH3
OEt
NHCOCH3
Acetoaminofeno Fenacetina Acetanilida
Os analgésicos antipiréticos são desprovidos de atividade anti-inflamatória. Ésugerido que atuam inibindo a COX-3 no SNC, pois não apresentam afinidadepelas COX-1 e 2, embora os níveis de PGE2 apresentem-se elevados no SNC.