atención farmacoterapéuticaal paciente con alteraciones...

Atención Farmacoterapéutica al paciente con Alteraciones Hematológicas

inducidas por fármacos

Autores:

Begoña Porta OltraAlfonso Ángel López Navarro

Basada en el de Dipiro JT et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, ninth edition, 2014:

eChapter 24. Drug-Induced Hematologic Disorders

Objetivos

1. Describir la incidencia y mecanismos de desarrollo de las principales alteracioneshematológicas inducidas por fármacos: anemia hemolítica, anemia megaloblástica,trombocitopenia y agranulocitosis.

2. Reconocer e identificar los signos y síntomas del paciente con alternacioneshematológicas inducidas por fármacos.

3. Conocer los principales principios activos relacionados con alteracioneshematológicas inducidas por fármacos.

4. Conocer las principales actuaciones en el manejo del paciente con alteracioneshematológicas inducidas por fármacos.

Introducción

• Algunos fármacos ocasionan alteraciones hematológicas predecibles (p.e.antineoplásicos), pero otros ocasionan alteraciones hematológicas idiosincráticas nodirectamente relacionadas con su farmacología (raras).

• Asociadas a una morbilidad y mortalidad significativas. La anemia aplásica es la principal causa de mortalidad inducida por fármacos, seguida de la trombocitopenia, agranulocitosis y anemia hemolítica.

• Las alteraciones hematológicas más frecuentes son:

• Anemia aplásica (mayor mortalidad)

• Agranulocitosis

• Anemia hemolítica

• Anemia megaloblástica

• Trombocitopenia (más frecuente)

• Berlin Case-Control Surveillance Study (2000-2009): alrededor del 30% dediscrasias hematológicas son posiblemente atribuibles a fármacos.

• Factores de riesgo:

• Mayor susceptibilidad en mujeres y en pacientes de edad avanzada.

• Diferencias genéticas pueden ser un determinante importante.

• La notificación post comercialización de la sospecha de reacción adversa (tarjetaamarilla) es el método más frecuente para establecer su incidencia (algoritmo deNaranjo y cols). No recomendado el re-tratamiento en casos graves.

Fisiopatología

• Las células madre hematopoyéticas pluripotenciales poseen capacidad de auto-renovarse y responder a estímulos del micro ambiente para comprometerse en la diferenciación hacia linajes celulares o células precursoras intermediarias llamadas células progenitoras o células formadoras de colonias. Posteriormente, se diferencian a colonias de cada línea sanguínea en respuesta a factores estimulantes específicos.

• Los fármacos que inducen alteraciones hematológicas pueden afectar a cualquier línea celular : blanca (agranulocitosis), roja (anemia hemolítica y megaloblástica) o plaquetas (trombocitopenia). Cuando causa afectación de las tres líneas con hipoplasia de la médula ósea, el resultado es una anemia aplásica.

• Las alteraciones hematológicas inducidas por fármacos pueden ser resultado de una accióndirecta del fármaco, metabolito tóxico o una reacción inmune.

Fármacos que inducen anemia aplásica

• Incidencia incierta (rara; 2 x millón de habitantes en Europa y Norte América; 2-3veces superior en Asia) y etiología poco clara.

• Se estima que el 50% de las anemias aplásicas son adquiridas (inducidas porfármacos, radiación, virus o exposición á químicos desencadenantes) siendo unareacción idiosincrática, con gravedad y tiempo hasta la recuperación impredecible.

• Alta tasa de mortalidad: variable en estudios (tasa media del 50%).• Factores de riesgo: igual riesgo en hombres y mujeres, con una distribución

bimodal del riesgo por edades (10-25 y >60 años).• Diagnóstico: cursa con pancitopenia (anemia, neutropenia y trombocitopenia),

médula ósea hipocelular y sin evidencia de aumento de la destrucción en sangreperiférica.

• Puede realizarse por presencia de dos de los siguientes criterios:• Recuento de glóbulos blancos de 3,5x109/L o inferior en sangre periférica.

• Recuento de plaquetas de 55x109/L o inferior en sangre periférica.

• Valores de Hemoglobina (Hb) de 10 g/dL o inferior, con un recuento de reticulocitos de30x109/L o inferior en sangre periférica.

• Requiere aspirado y biopsia de la médula ósea para descartar otras causas• Gravedad

Moderada Dos de los siguientes criterios: neutrófilos < 1,5x109/L, plaquetas < 50x109/L, hemoglobina < 10 g/dL

Grave Dos de los siguientes criterios: neutrófilos < 0,5x109/L, plaquetas < 20x109/L, reticulocitos < 1%

Muy grave Anemia aplásica severa y neutrófilos < 0,2x109/L


• Síntomas clínicos:

• Inicio variable e insidioso, desde días hasta meses después de iniciar el tratamiento (media de 6,5 semanas), incluso en alguno casos puede aparecer tras su interrupción:

• Típicamente la neutropenia se presenta en primer lugar, seguido de trombocitopenia. La anemia se desarrolla lentamente por la mayor vida media de los glóbulos rojos.

• Los síntomas dependen del grado en que cada línea se ve afectada:

• Anemia: palidez, fatiga y debilidad

• Neutropenia: fiebre, escalofríos y faringitis o otros signos de infección

• Trombocitopenia: hematomas, petequias y hemorragia

• Etiología:• Toxicidad directa (quimioterapia y radioterapia) : daño directo, mecanismo dosis-

dependiente y reversible.• Toxicidad mediada por metabolitos : usualmente mediada por metabolitos tóxicos

intermediarios, dosis-independiente, con periodo de latencia, y se mantienen lossíntomas tras interrupción del fármaco. Variabilidad correlacionada con variantesgenéticas.

• Toxicidad mediada por reacción inmune : mediado por un antígeno (fármaco) queactiva las células y citoquinas del sistema inmune con muerte de célulasprogenitoras. Es el mecanismo más frecuente.


• Fármacos asociados a anemia aplásica según la evidencia disponible:

Estudios observacionales

Informes de casos (relación causal probable o definitiva)

AINEs

Carbamacepina Fenitoína

Fenobarbital Fenotiazinas Furosemida Mebendazol Metimazol

Sales de oro Oxifenbutazona1,2

Penicilamina Propiltiouracilo Sulfonamidas

Tiazidas Tocainida1

Acetazolamida Aspirina

Captoprilo Croramfenicol

Cloroquina Clorotiazida

Clorpromazina Dapsona

Felbamato1 Interferon alfa

Lisinoprilo Litio

Nizatidina1 Pentoxifilina

Quinidina Sulindac1

Ticlopidina

1 No comercializado en España2 Metabolito de fenilbutazona. Retirado por riesgo elevado de

discrasias hemáticas (anemia aplásica)


• Tratamiento de la anemia aplásica:

• Dado el alto grado de mortalidad, el tratamiento debe ser inmediato con el objetivo denormalizar rápidamente los valores de células en sangre periférica, evitar la necesidadde transfusiones y minimizar el riesgo de infección.

• El primer paso es suspender la administración del agente causal de la AA y añadirun tratamiento de soporte (profilaxis antiinfecciosa, evitar sangrados).

• En algunos pacientes será necesario el soporte transfusional de eritrocitos y plaquetas.

• No se recomienda el uso de G-CSF, epoetinas ni profilaxis antiviral.

• Para pacientes en los que se produzca sobrecarga de hierro por transfusiones serecomienda la utilización de deferoxamina o deferasirox.


• Tratamiento de la anemia aplásica:

• En aquellos pacientes en los que las anteriores medidas no son suficientes lostratamientos más utilizados son el trasplante alogénico de progenitoreshemotopoyeticos (TAPH) y el tratamiento inmunosupresor (TI). Se deberá optar porel TAPH o TI (TI) en función de la edad, gravedad de la enfermedad y disponibilidad dedonante HLA compatible.

• TAPH: Es la primera opción de pacientes jóvenes <40 años y hermanos con HLAcompatible. Supervivencia a 5 años del 77% adultos a 90% en niños. En la situación enque el donante no es familiar, la supervivencia a 5 años se encuentra sobre el 50% y sereserva a pacientes en los que no ha habido respuesta al TI.

• TI: Incluye el uso de globulinas antitimocíticas (ATG) y ciclosporina. Supervivencia a 5años de 75-85%, siendo menor en pacientes con edad mas avanzada. Se han estudiadocombinaciones de otros fármacos como micofenolato, ciclofosfamida o sirolimus sinmejora de los resultados de ATG + ciclosporina.

Ciclosporina: Dosis habitual inicio 5 mg/Kg/día repartido cada 12 horas, ajustar paraconcentraciones: 150-250 mcg/L. Mantener hasta 12 meses tras respuesta y retirarprogresivamente.

• Controversia clínica:

• Se ha establecido ampliamente el trasplante de progenitores hematopoyéticosalogénicos como tratamiento de la anemia aplásica inducida por fármacos:

• Aunque la práctica actual tiende a promover el trasplante de progenitoreshematopoyéticos de sangre periférica , las experiencias recientes sugieren quelas células progenitoras procedentes de la médula ósea ofrecen mejoresresultados que las de sangre periférica debido a la pérdida relativa de células Ten la médula ósea, lo que confiere una reducción del riesgo de la enfermedaddel injerto contra el huésped (EICH).

• Los datos que soportan esta teoría son numerosos y de experiencias de centrosindividuales, pero el beneficio de esta fuente de progenitores no ha sidoestablecido en ensayos clínicos bien diseñados.

• Hasta que se demuestre que una fuente de células progenitoras es mejor queotra, la elección de las células progenitoras debería depender de laspreferencias y de la disponibilidad del donante.


Fármacos que inducen agranulocitosis

• Incidencia variable geográficamente (rara; 1.6 a 9.2 x millón de habitantes en Europay 2.5 a 15.4 en Norte América) lo que podría sugerir una susceptibilidad genética. Sesuele dar más en mujeres y en personas de edad avanzada.

• La mortalidad es relativamente baja (5%) siendo mayor en pacientes con edadavanzada, fallo renal, bacteriemia o shock en el momento del diagnóstico.

• Diagnóstico: Reducción del recuento de granulocitos y granulocitos inmaduros enbanda menor o igual a 500 cel/mm3 (0.5× 109/L).

• Síntomas clínicos: suele cursar con fiebre, sequedad de garganta, debilidad yescalofríos. Los síntomas pueden aparecer de forma inmediata o progresivamente. Lamediana de duración desde la exposición hasta el desarrollo de la agranulocitosis parala mayoría de agentes causales es superior a 1 mes.


• Fármacos asociados a agranulocitosis según la evidencia disponible:

Estudios observacionales Informes de casos (relación causal probable o definitiva)

Beta-lactamicos Carbamacepina

Carbimazol Clomipramina

Digoxina Dipiridamol

Espironolactona Ganciclovir Gliburida

Imipenem-cilastatina

Indometacina Macrolidos

Metimazol Mirtazapina Fenobarbital Fenotiazinas Prednisona Propranolol Sales de oro Sulfonamidas Sulfonilureas Ticlopidina Valproico

Zidovudina

Acetazolamida AINEs

Ampicilina Captoprilo Cefotaxima Cefuroxima

Clindamicina Cloramfenicol Clorpromacina Clorpropamida Clorfeniramina

Clozapina Colchicina

Dapsona Desipramina

Doxepina Estreptomicina

Etosuximida Fenitoina

Flucitosina Gentamicina Griseofulvina Hidralazina

Hidrocloroquina Imipenem-cilastatina

Lamotrigina Levodopa

Meprobamato1 Metazolamida

Metildopa Metronidazol

Nafacilina Olanzapina Oxacilina

Paracetamol Penicilamina Penicilina G

Pentazocina1 Pirimetamina

Primidona Procainamida Propiltiouracilo

Quinidina Quinina

Rifampicina Terbinafina Ticarcilina Tocainida1

Tolbutamina Vancomicina

1 No comercializado en España


• Etiología no muy clara, se han propuesto dos mecanismos:

• Toxicidad directa: dosis dependiente, de instauración progresiva (indometacina,diclofenaco, carbamacepina, fenitoína, dapsona, clozapina…).

• Toxicidad mediada por reacción inmune : Se desencadena desde días hasta semanasdespués de la exposición con rápida aparición de síntomas.

• Puede darse por tres mecanismos:

a) Haptenos: el fármaco o su metabolito se une a la membrana del neutrófilo o precursormieloide, los Ac se unen a éste y destruyen la célula. Asociado a sales de oro ypenicilina. Instauración lenta.

b) Inmunocomplejos: El fármaco crea complejos con Ac que se unen a la membrana delas células diana destruyéndolas. Asociado a quinina y quinidina.

c) Autoinmune: El fármaco provoca la creación de Ac antifármaco. Asociado a levamisol.

a b c


• Tratamiento de la agranulocitosis inducida por fárm acos:

• La primera actuación ha de ser la suspensión del medicamento. En muchasocasiones esto es suficiente y tan solo se requiere de tratamiento sintomático(p.e. profilaxis antimicrobiana) y medidas de higiene básicas.


• El tratamiento con sargramostim (GM-CSF, no comercializado en España) yfilgrastim (G-CSF) parece reducir la duración de la neutropenia, deltratamiento antibiótico y la estancia hospitalaria, existiendo cierta controversiade su utilización por lo que en la práctica habitual se recomienda la utilizaciónde G-CSF en aquellos pacientes con cifras nadir de neutrófilos por debajo de100 cel/mm3 (0,1× 109/L).

Fármacos que inducen anemia hemolítica

• Incidencia incierta por la dificultad deestablecer un diagnóstico claro. Alrededor de1 caso por 1-2 millones de habitantes.

• Síntomas clínicos:• Inicio variable, depende del fármaco y

mecanismo de hemólisis.

• Los síntomas pueden incluir fatiga,malestar, palidez y dificultad respiratoria.

• Diagnóstico: (anemia por reacción inmune)• Test directo de Coombs (test de

antiglobulina directa o DAT): identificacomplemento y/o Ac en suero ysuperficie de globulos rojos. Utiliza Ac deratón anti Ac humanos. Se considerapositiva para la presencia de IgG ocomplemento.

• Test indirecto de Coombs: identifica Acen el suero. Combina el suero delpaciente (Ac) con glóbulos rojosnormales que se someten al test directo.

• Un test de Coombs positivo no implicahemólisis.


• Etiología : la anemia hemolítica (AH) es un proceso de destrucción prematura(hemólisis) de los glóbulos rojos (vida media de 120 días) que puede ocurrir poreritrocitos defectuosos o cambios en el microambiente. Los fármacos pueden promoverla hemólisis por ambas vías. La hemólisis se puede producir a nivel intravascular oextravascular (macrófagos en el bazo e hígado).

• Toxicidad mediada por reacción inmune : Mediado por IgG, IgM o ambos.a) Haptenos: el fármaco se une a una molécula o proteína, los Ac creados contra el fármaco se

unen a este complejo y la unión fármaco-Ac se agrega a los glóbulos rojos activando elcomplemento y la destrucción celular. Se desarrolla la anemia a los 7-10 días y se resuelvea las 2 semanas tras suspensión del tratamiento. Asociado a penicilinas y cefalosporinas aaltas dosis.

b) Inmunocomplejos: el fármaco crea inmunocomplejos por unión a Ac que se agregan a lamembrana de los glóbulos rojos (“espectador inocente”) con baja afinidad activando elcomplemento y la hemólisis intravascular. La hemólisis puede ser grave y llevar ahemoglobinuria y fallo renal. Dosis bajas de fármacos pueden originarla.

c) Autoinmune: El fármaco provoca la creación de verdaderos auto Ac anti glóbulos rojos(mecanismo incierto por probable efecto directo sobre el sistema inmune). Estos Ac sonindependientes del fármaco y se encuentran incluso en ausencia de fármaco. Asociado ametildopa con un inicio entre 4-6 meses hasta más de 2 años de iniciar el tratamiento,levodopa, ácido mefenámico y diclofenaco. Es la más frecuente.

d) Adsorción de proteínas no inmunológicas a la membrana de los glóbulos rojos: el fármacoproduce cambios en la superficie y las proteínas se unen. Asociado a inhibidores de las β-lactamasa, cisplatino y oxaliplatino.

• Toxicidad mediada por respuesta metabólica : inducción de hemólisis poralteraciones metabólicas de los glóbulos rojos.


• Anemia hemolítica oxidativa:

• Condición hereditaria ligada al cromosoma X por deficiencia de glucosa 6 fosfatodehidrogenasa (G6PDH), responsable de la producción de NADPH en los glóbulosrojos el cual mantiene el glutation reducido. Puede ser originada por otras deficienciasenzimáticas como NADPH metahemoglobina reductasa o glutation peroxidasa. Enausencia de glutation reducido los fármacos pueden oxidar los grupos sulfidrilo de lahemoglobina y causar hemólisis.

• Los homozigotos y heterozigotos pueden ser sintomáticos pero se dan casos másgraves en los homozigotos. Las hemólisis graves son raras.

• Existen variantes de G6PDH . Las más frecuentes en población negra americana yafricana (10%), población mediterránea (griegos, sardos, kurdos y judíos sefardíes) yasiáticos.

• El grado de hemólisis depende de la gravedad de la deficiencia y el estrés oxidativo.

• Las dosis de fármaco necesarias para producir hemólisis son a menudo inferiores a lasterapéuticas.


• Fármacos asociados a anemia hemolítica



Fenitoína Fenobarbital

Ribavirina

Ácido Clavulánico Ácido

paraminosalicílico AINEs

β-lactámicos Cefalosporinas Ciprofloxacino Eritromicina

Estreptomicina Fenazopiridina

Hidroclorotiazida IECAs

Indinavir Interferon alfa Ketoconazol Lansoprazol Levodopa

Levofloxacino

Metildopa Minociclina Omeprazol

Paracetamol Probenecid

Procainamida Quinidina Rifabutina

Rifampicina Sulbactam

Sulfonamidas Sulfonilureas

Tacrolimo Tazobactam Teicoplanina Tolbutamida1

Tolmentin1 Triamtereno


• Fármacos asociados a anemia hemolítica oxidativa


Informes de casos (relación causal probable

o definitiva) Dapsona

Rasburicasa Ácido ascórbico Ácido nalidixico Azul de metileno Fenazopiridina1

Metformina Nitrofurantoína

Primaquina Sulfacetamidas Sulfametoxazol Sulfanilamida


• Tratamiento de la anemia hemolítica inmune:

• La gravedad de la AH mediada por reacción inmune depende de la velocidad de lahemólisis.

• La reacción mediada por haptenos, de tipo autoinmune, o por adsorción de proteínasno inmunológicas a la membrana de los glóbulos rojos es de inicio lento y degravedad de leve a moderada.

• Al contrario, la AH mediada por inmunocomplejos tiene un inicio repentino, conduce auna hemólisis severa y resulta en fallo renal.

• El tratamiento incluye la interrupción del fármaco causante y terapia de soporte.

• En casos graves puede ser de utilidad la utilización de glucocorticoides, pero su usofuera del contexto de AH autoinmune no tiene una fuerte evidencia.

• Otros fármacos como el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab, y lasinmunoglobulinas, se han utilizado pero su papel aún no está claramente definido.

• Tratamiento de la anemia hemolítica oxidativa:

• El tratamiento incluye la interrupción del fármaco causante.

• Habitualmente no es necesario ningún tratamiento adicional debido a que la mayoría decasos son de gravedad leve.

• Debe advertirse a los pacientes con estas deficiencias enzimáticas de los medicamentosque deben evitar.

Fármacos que inducen anemia megaloblásica

• Etiología : en la anemia megalobástica (AM) por fármacos se produce una proliferacióny maduración anormal de los precursores de glóbulos rojos, o megaloblastos, en lamédula ósea.

• Es una anemia macrocítica que resulta de la inhibición de la síntesis de ADN en laproducción de glóbulos rojos. El examen de la sangre periférica muestra unaumento en la concentración corpuscular media de hemoglobina.

• Es frecuentemente debido a hipovitaminosis: deficiencias de vitamina B 12 o folato

• Puede ser causadas por fármacos que bloquean directamente o indirectamente laproducción de DNA. Puede verse afectado cualquier proceso de replicación(ensamblaje ADN, metabolismo precursor de bases o síntesis de ARN):

• Fármacos antimetabolitos como metotrexato (inhibidor irreversible de ladihidrofolato reductasa) causa anemia megaloblástica en 3-9% de pacientes.También cotrimozazol con independencia de la dosis y especialmente enpacientes con deficiencia parcial de vitamina B12 o folato.

• Se postula que fenitoína, primidona y fenobarbital pueden causar AM porinhibición de la absorción de folato o por aumento de su catabolismo.

Fármacos que inducen anemia megaloblásica

• Fármacos asociados a anemia megaloblástica:Informes de casos

(relación causal probable o definitiva) Anticonceptivos orales

Azatioprina Ciclofosfamida

Citarabina Cloranfenicol

Colchicina Cotrimoxazol

Fenitoína Fenobarbital

5-fluorodeoxiuridina1 5-fluorouracilo

Hidroxiurea 6-mercaptopurina

Metotrexato Paraminosalicilico

Pirimetamina Primidona

Sulfasalazina Tetraciclina Vinblastina

• Tratamiento de la anemia megaloblásticainducida por fármacos:

• AM por cotrimoxazol: suplemento de ácidofolínico 5-10 mg de 1 a 4 veces al día.

• AM por fenitoína o fenobarbital: suplemento deácido fólico de 1 mg diarios; no obstante, se hasugerido que el suplemento con ácido fólicopuede disminuir la efectividad de los fármacosantiepilépticos.


Fármacos que inducen trombocitopenia

• Incidencia alrededor de 10 casos por 1.000.000 de población (excluyendo los casospor uso de heparina). No se han identificado factores de riesgo determinantes queaumenten la probabilidad de desarrollar trombocitopenia inducida por fármacos.

• Diagnóstico: Recuento de plaquetas por debajo de 100.000 cels/mm3 (100× 109/L) oreducción mayor del 50% desde el estado basal.




Carbamazepina Fenitoína

Fenobarbital Valproico Ac.

Abciximab Aciclovir

Albendazol Ac. Aminosalicilico

Amiodarona Amfotericina B

Ampicilina AAS

Atorvastatina Captopril

Cimetidina Ciprofloxacino Claritromicina Clopidogrel Clorotiazida

Clorpromazina Clorpropamida

Danazol Deferoxamina

Diazepam

Diazóxido Diclofenaco

Dietilestilbestrol Digoxina

Etambutol Felbamato Fluconazol Haloperidol Heparina

Hidroclorotiazida Ibuprofeno Indinavir1

Indometacina Interferon alfa

Isoniazida Isotretinoina Itraconazol Levamisol1 Linezolid

Litio HBPM

Meclofenamato1 Mesalacina Metildopa Minoxidilo

Morfina Nafazolina

Nalidixico Ac. Naproxeno

Nitroglicerina Octreotido Oxacilina

Paracetamol Penicilamina Pentamidina Pentoxifilina Piperacilina

Pirazinamida Primidona

Procainamida

Quinidina Quinina

Ranitidina Rifampicina Sales de oro Simvastatina

Sirolimus Sulfasalizina Sulfonamidas

Sulindac Tamoxifeno Trimetoprim Vacuna triple

virica Vacuna

recombinante VHB

Vancomicina



• Etiología asociada a dos mecanismos:

• Toxicidad no mediada por reacción inmune : se asocia a toxicidad directa porsupresión de la médula ósea, reduciendo el número de megacariocitos (típica deagentes citotóxicos).

• Toxicidad mediada por reacción inmune

Puede darse por mecanismos como:

a) Haptenos: el fármaco (F) se une a la receptores de la membrana plaquetar (GPs)� se crean Ac frente a F-GP � activación complemento� fagocitosis. Aparecenormalmente 7 días después del inicio del tratamiento, antes si se trata dereexposición. Típico de betalactámicos.

b) Dependiente de Ac endógenos: El fármaco crea complejos con Ac aumentando suafinidad por la membrana plaquetar � activación complemento� fagocitosis.Asociado a quinina y quinidina.

c) Autoinmune: El fármaco induce la formación de autoanticuerpos plaquetares.Asociado a sales de oro y procainamida.

d) Creación de inmunocomplejos: es el mecanismo de la trombocitopenia más graveinducida por heparina (TIH), la tipo II.


• Trombocitopenia asociada a heparinas

Se estima que el 1-5% de los pacientes en tratamiento conheparina no fraccionada y 0.8% de los tratados con heparinasde bajo peso molecular (HBPM) pueden presentartrombocitopenia relacionada con heparina a cualquier dosis.

• Tipo I : normalmente asintomático, relacionado con laagregación plaquetar.

• Tipo II: menos común y más severa. El recuento plaquetarsuele decrecer a los 5-10 dias del inicio del tratamiento. Lospacientes con alto riesgo son postquirurgicos tras cirugíamayor, cirugía cardiaca, vascular y ortopédica.

Se debe a la formación de Ac frente al complejo heparina-factorplaquetar 4 (PF-4). Las HBPM se unen en menor medida a PF-4 de ahí que produzcan menos esta RA.

Al unirse los Ac con el complejo, se activa la agregaciónplaquetaria, liberándose aun más PF-4 para interaccionar conheparina y provocando trombosis en el 20-50% de lospacientes.


• Tratamiento de la trombocitopenia inducida por fármacos:

• La primera actuación debe ser la suspensión de tratamiento para reducir laactivación plaquetaria y así el riesgo de trombosis.

• Existe cierta controversia en el uso de corticoides, siendo de especial utilidad en eldiagnostico diferencial de la púrpura trombocitopénica idiopática y la inducida porfármacos.

• En el caso de la trombocitopenia inducida por heparinas (TIH), debe suspendersecualquier forma de heparina, no debiéndose tomar las HBPM como alternativa detratamiento a la no fraccionada. La alternativa terapéutica para este tipo depacientes serán los inhibidores directos de la trombina: lepirudina, argatroban ybivalirudina.

• Lepirudina (no comercializado en España) es el primer fármaco IV aprobado en eltratamiento de la TIH. Eliminación renal requiriendo ajuste de dosis en caso de IR.El 30% de los pacientes desarrolla Ac frente a este fármaco. Actualmenteautorización revocada por graves reacciones anafilácticas.

• Argatroban se administra IV. Metabolismo hepático, no requiere ajuste por IR, sipara insuficiencia hepática.

• Bivalirudina se administra IV y solo requiere ajuste de dosis en IR grave.

• El uso de fondaparinux (inhibidor del factor Xa) no inactiva la trombina y no tieneefecto en las plaquetas. In vitro no presenta reacción cruzada con suero depacientes con TIH. La evidencia de su utilización en TIH es limitada.



• En la mayoría de los casos, la trombocitopenia se resuelve rápidamente tras laretirada del fármaco.

• En algunos casos se mantiene durante semanas o meses, sobretodo en aquellainducida por quimioterapia o mecanismo inmune. En este escenario la estrategiaterapéutica más usual es la administración de pools de plaquetas hasta larecuperación de la actividad en la médula ósea.

• Eltrombopag o romiplostim han sido recientemente utilizados como indicaciónoff-label en estas situaciones no pudiendo ser recomendados en la prácticahabitual hasta disponer de mayor evidencia.

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