Recomendaciones para la detección de las alteraciones en la función renal en el paciente VIH+

Sílvia Gràcia - Charo MontañésServei de Laboratoris. Fundació Puigvert. Barcelona

Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC)

sgracia@fundacio-puigvert.cat

Objetivos

1. Detección precoz de la enfermedad renal.

2. Valorar la progresión.

3. Ajuste de dosis de fármacos nefrotóxicos o de eliminación renal.

1. Medida de la concentración sérica de creatinina y estimación del filtrado glomerular.

2. Medida de la presencia de proteína y albúmina en la orina.

3. Estudio del sedimento de orina.

4. Estudio de la función tubular.

La evaluación renal de los pacientes con infección por VIH debe incluir:

La medida de la concentración sérica de creatinina y la estimación del filtrado glomerular mediante la ecuación CKD-EPI.

1Calidad de la evidencia: alta

Grado de recomendación: fuerte

Presencia de alteraciones en la función o de lesión renal de más de 3 meses de duración, con implicaciones para la salud

Criterios de ERC

Descenso del FG < 60 ml/min/1.73m2

Marcadores de lesión renal

Proteinuria, albuminuria

Alteración del sedimento urinario

Alteración en electrolitos o alteración en la función tubular

Anomalías detectadas por técnicas de imagen

Anomalías en la biopsia renal

Historia de trasplante renal

Diagnóstico de enfermedad renal crónica (ERC)

Clasificación ERC

Categoría de FG FG (ml/min/1.73m2) Descripción

G1 > 90 Normal o elevado

G2 60 - 89 Descenso leve

G3a 45 - 59 Descenso leve – moderado

G3b 30 - 44 Descenso moderado – intenso

G4 15 - 29 Descenso intenso

G5 < 15 Fallo renal

Categoría de albuminuria

AER ACR

mg/24horas (mg/mmol) (mg/g) Descripción

A1 < 30 < 3 < 30 Normal o incremento leve

A2 30 – 300 3 – 30 30 – 300 Incremento moderado

A3 > 300 > 30 > 300 Incremento intenso

Síntesis y eliminación de creatinina

Sexo

Hepatopatías

Dieta Suplementos

Edad

Raza

Alteraciones masa muscular

Eliminación de creatinina

RilpivirinaDolutegravir

Cobicistat

IECA – ARA II

Fibratos

Trimetropim

1. Su concentración sérica no tan influenciada por edad, sexo, masa muscular o estado de salud como la de creatinina.

2. No debe utilizarse en pacientes con:• elevado recambio celular• enfermedad tiroidea no controlada • tratamiento con corticosteroides a dosis moderadas o elevadas.

3. ¿Inflamación? ¿Consumo de tabaco? ¿Carga viral? ¿Tejido adiposo?

Creatinina= concentración sérica de creatininaCistatina= concentración sérica de cistatina C

Cistatina C

Cistatina C

4. Mejor correlación que creatinina con el valor de FGm (aunque las diferencias disminuyen cuando creatinina se incorpora en ecuaciones de estimación).

5. Mejor capacidad que creatinina para predecir “outcomes” adversos:

• Creatinina. Relación “J”. Poca capacidad para predecir “outcomes” adversos en pacientes con FG > 60 mL/min/1.73m2

•  Cistatina C. Relación “lineal”. Capaz de predecir “outcomes” adversos en pacientes con FG entre 60 y 90 mL/min/1.73m2

Creatinina= concentración sérica de creatinina Cistatina= concentración sérica de cistatina C

Ecuaciones de estimación del FG

C & G MDRD CKD-EPI-crea

Año 1976 1999 2009

Gold StandardAclaramiento

creatininaAclaramiento renal de iotalamato

Creatinina estandarizada

NO Si* Si

FGm(mL/min/1.73m2)

73 40 67

n 249 1628 8254

Edad 57 51 47

% ♀ 0 40 43

Raza Blanca Blanca - Negra

% ERC ? 100 73

DM ? 6 29

TR ? 0 4

Ecuaciones de estimación del FG

CKD-EPI cis CKD-EPI crea+ cis

Año 2012 2012

Gold Standard Aclaramiento renal de iotalamato

Creatinina estandarizada SI

Cistatina estandarizada SI*

FGm(mL/min/1.73m2)

68

n 5352

Edad (x) 47

% ♀ 42

Raza Blanca - Negra

% ERC 51

DM 32

TR 0

CKD-EPI - MDRD

FGm= Filtrado glomerular medido FGe= Filtrado glomerular estimado

Ecuaciones de estimación en individuos VIH+

USA EUROPA

Año 2012 2013

Gold Standard Aclaramiento plasmático de iohexol*

Creatinina estandarizada SI

Cistatina estandarizada SI

FGm, x + sd(mL/min/1.73m2)

87 + 26 95 + 24

n 200 203

Edad, x + sd 48 + 8 49 + 10

% ♀ 27 18

% Raza negra 52 7

BMI, x + sd 27 + 6 24 + 4

% FG > 60 14 9

%Carga viral indetectable

61 83

% VHB o VHC 37 14

USA J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61 (3): 302-309 Europa AIDS 2013;27(10):1573-81

Ecuaciones de estimación del FG en población no VIH y VIH

BIAS(FGm-FGe)

(mL/min/1.73m2)

PRECISIÓN(IQR - SD)

(mL/min/1.73m2)

EXACTITUD(1-P30)

(%)

No VIH VIH-USA VIH-Euro No VIH VIH-USA VIH-Euro No VIH VIH-USA VIH -Euro

MDRD 6(a) 11 -1 18 22 25 19 20 25

CKD-EPIcrea 4(b) 5 3 15 23 22 13 15 18

CKD-EPIcis 3(b) 4 1 16 26 22 14 18 20

CKD-EPIcrea+cis 4(b) 6 3 13 22 20 8 10 19

No VIH: a) Ann Intern Med 2009;150:604-612 b) N Engl J Med 2012; 367 (1):20-28

VIH-USA J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61 (3): 302-309 VIH-Europa AIDS 2013;27(10):1573-81

mL/

min

/1.7

3 m

2

Europa USA Europa USA Europa USA

Ecuaciones de estimación del FG en población VIH +. BIAS

< 60 60 - 90 > 90mL/min/1.73 m2

USA J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61 (3): 302-309 Europa AIDS 2013;27(10):1573-81

Europa USA Europa USA Europa USA

< 60 60 - 90 > 90mL/min/1.73 m2

Ecuaciones de estimación del FG en población VIH +. Exactitud (1-P30) %

de v

alo

res

FGe f

uera

del in

terv

alo

definid

o p

or

+3

0 %

valo

r m

edid

o

USA J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61 (3): 302-309 Europa AIDS 2013;27(10):1573-81

Criterios de progresión

BiológicaAnalítica

¿Cuando las diferencias entre 2 o más valores está indicando progresión?

Variabilidad

Criterios de progresión: KDIGO 2012

a) Descenso del FG superior a un 25 % respecto al valor basal que se acompaña en un cambio en el estadio de clasificación de la ERC.

b) Descenso mantenido en el FG > 5 ml/min/1.73m2/año.

Ajuste de dosis de fármacos en paciente VIH+

1. Todas las ecuaciones infraestiman el verdadero valor del FG

2. Concordancia entre el FGm y FGe respecto a las categorías de la FDA: CKD-EPI > C&G > MDRD

3. CKD-EPI es la que presenta mayor concordancia con C&G.

4. Estudio de simulación = > En todos los casos mejor CKD-EPI

a) Evaluar la concordancia entre la dosis recomendada de 3 combinaciones de fármacos y:

– FGm y FGe (CG, MDRD, CKD-EPI)– C&G y FGe (MDRD, CKD-EPI)

b) Errores de dosificación cometidos cuando se utiliza FGe (CG, MDRD, CKD-EPI)respecto a si se hubiese utilizado FGm

5. Utilizar valores de FGe expresados en ml/min

En los pacientes con infección por VIH

Evaluar la función renal mediante la medida de la concentración sérica de creatinina y la estimación del FG mediante CKD-EPI.

Tener en cuenta los diferentes factores, no relacionados con alteraciones del FG, que afectan a la medida de creatinina y por consiguiente al FGe.

El FGe es una estimación y ello debe tenerse en cuenta en su interpretación.

CKD-EPI (sin estandarizar a superficie corporal) puede ser utilizada para el ajuste de dosis de fármacos.

La medida del cociente proteína/creatinina y/o albúmina/creatinina en la primera orina de la mañana

2Recomendación basada en el consenso

Proteinuria y ERC

• Lesión renal: Diagnóstico, clasificación en estadios y monitorización ERC

• Factor pronóstico: Progresión ERC, ECV, muerte

• Decisiones clínicas: Referencia a Nefrología, indicación de biopsia, inicio de

tratamientos

• Objetivo terapéutico

Valoración de la proteinuria

PACIENTES

Postura, ejercicio, fiebre, grado hidratación, menstruación, ITU, etc.

ESPÉCIMEN

TIPO DE MUESTRA

MAGNITUD BIOLÓGICA (proteína, albúmina)

VARIABILIDAD BIOLÓGICA

EXPRESIÓN DE RESULTADOS

INTERVALOS DE REFERENCIA

UNIDADES

PROCEDIMIENTO DE MEDIDA

Cribado de proteinuria

Diabetes mellitus Hipertensión arterial ECV Edad avanzada

Enfermedades sistémicas Antecedentes familiares de

ERC Exposición fármacos

nefrotóxicos Etnias elevada prevalencia de ERC Obesidad, dislipemia, sd.

metabólico, tabaquismo,…..

POBLACIÓN DE ALTO RIESGO

¿Quién?

Espécimen

• Muestra de orina aleatoria

• Primera orina de la mañana

• Expresada como concentración

• Referida a la concentración

de creatinina

Examen inicial de proteinuria en adultos (en orden descendente de recomendación y en todos los casos en primera orina de la mañana) (2B):

• Cociente albúmina/creatinina (CAC)• Cociente proteínas/creatinina (CPC)• Proteínas urinarias por tira reactiva con lectura automatizada• Proteínas urinarias por tira reactiva con lectura manual

GUIAS KDIGO, 2012

DOCUMENTO DE CONSENSO PARA LA DETECCIÓN Y MANEJO DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA, 2014

Nefrologia 2014;34(2):243-62

Sospecha de patología intersticial y de nefrotoxicidad por antirretrovirales

Si CAC > 300-500 mg/g)

Kidney Int Suppl 2013;3:1-150

• Cociente albúmina/creatinina (CAC) en primera orina de la mañana• Cociente proteínas/creatinina (CPC)

Albuminuria

• Marcador precoz de ERC• Proteína mayoritaria en DM, HTA, glomerulopatías

• Mayor sensibilidad, precisión y especificidad• Medida en fase de estandarización (NKDEP, IFCC)

MATERIAL DE REFERENCIA ALBÚMINA EN ORINA NIST: SRM 2925Material de referencia certificado primario para usar con procedimientos de medida de referencia. SJCC: cRM-UA Material de referencia secundario

MATERIAL DE REFERENCIA CREATININA EN ORINA NIST: SRM 3667

MÉTODO DE REFERENCIA ALBÚMINA EN ORINA MAYO CLINIC (Lieske J): LC/MS NIST (Phinney K): LC/MS

Expresión de resultados

Categorías de proteinuria (NG)

Medida (A1) Normal a incremento

leve

(A2) Incremento moderado

(A3) Incremento grave

EAU (mg/24 h) <30 30-300 >300

EPU (mg/24 h) <150 150-500 >500

CAC (mg/mmol) (mg/g)

<3<30

3-3030-300

>30>300

CPC (mg/mmol) (mg/g)

<15<150

15-50150-500

>50>500

Proteinuria tira reactiva

Negativa a indicios Indicios a 1+ ≥1+

Tira reactiva

• Superficie de celulosa: Azul de tetrabromofenol, pH 3

• Cambio de color: escala “+”

• Sensibilidad analítica: 100-200 mg/L

• No detección proteínas carga +

• Falsos positivos y falsos negativos

• Sensibilidad y especificidad variable

• Dispositivos medida semicuantitativa PR/CR

J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:261-3.

RESULTADO NEGATIVO:21% CON CPC > 300 mg/g

HEMATURIA, LEUCOCITURIA, GLUCOSURIA

AÑO GUÍA RECOMENDACIÓN

2005 Guidelines for the management of Chronic Kidney Disease in HIV-Infected Patiens: Recomendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America

TR ≥ 1+ CPC-CAP

2009 SPNS/GESIDA TR ≥ 1+ CPC-CAP

2011 British HIV Association Guidelines for the routine investigations and monitoring of adult HIV-I-infected patiens

CPC

2011 Italian Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents and the Diagnostic-clinical Management of HIV-1 Infected Persons

TR ≥ 1+ CPC

2012 The New York State Department of HealthAIDS Institute

TR ≥ 1+ CPC

2013 European AIDS Clinical Guidelines TR ≥ 1+ CPCCPCCAC

Cribado de proteinuria en pacientes HIV: GPC

Proteinuria en paciente HIV+

1. GLOMERULAR: ALBÚMINA (CAC)

• DM Y HTA (ENVEJECIMIENTO POBLACIÓN)• COMPLICACIONES METABÓLICAS DEL TARV (DISLIPEMIA, ALTERACIONES DE LA GRASA CORPORAL, RESISTENCIA A LA INSULINA, ..)

2. TUBULAR: PROTEÍNAS DE BAJO PESO MOLECULAR (CPC)

3. MIXTA (GLOMERULAR + TUBULAR)

• TOXICIDAD MITOCONDRIAL: TENOFOVIR (+ IP)

Del Palacio M, AIDS Rev. 2012;14:179-87

Am J Nephrol 2013;37:443–451

CPC

+ CAC

Proteinuria en paciente HIV+

El estudio del sedimento urinario3Recomendación basada en el consenso

Urianálisis – sedimento de orina

TIRA REACTIVA: Cribado

• pH en orina• Glucosuria (normoglicemia)• Hematuria• Infección urinaria (nitritos, esterasa)

SEDIMENTO URINARIO: Examen microscópico de los elementos formes en orina

• Células tubulares renales• Cuantificación y morfología de hematíes: hematíes

dismórficos• Cilindros eritrocitarios y céreos

Hematíes dismórficos: DD hematuria

GLOMERULAR >60%

MIXTA 20-60 %

NO GLOMERULAR <20%

ORINA “FRESCA”

CONTRASTE DE FASES

OBSERVADOR “EXPERTO”

Evaluación de la función tubular4Recomendación basada en el consenso

Función tubular

PROTEINAS BAJO PM

GLUCOSA

FOSFATO

URATO

BICARBONATO

AMINOACIDOS

SD FANCONI

FOMAS INCOMPLETAS: disfunción tubular subclínica

ORINA:

HIPOFOSTATEMIA

HIPOURICEMIA

ACIDOSIS METABOLICA

Alteraciones tubulares Prevalencia (%)

Sd Fanconi 0,3 - 2

Disfunció tubular renal(>2 alteraciones)

6-15

Hipofostatemia 4-31

↓ RTF 4-50

↑ Proteínas bajo pm en orina 9-71

Del Palacio M, AIDS Rev. 2012;14:179-87

Función tubular

Proteinuria, ↓FG, ↓fosfato sérico

Tira reactiva en orina: pH, glucosuria

• Concentración sérica de: fosfato, urato, potasio, bicarbonato

(EAB)

• Concentración en orina de: fosfato, urato, potasio

• Cálculo de EF y RT de fosfato y urato

EFF: [FOSFo] X [CREAs] / [FOSFs] X [CREAo] (>0.2)

RTF: 1-EFF (<0.8)