ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİ ve

NONKROMOZOMAL ANOMALİLER

Doç. Dr. Derya EROĞLU

Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

Acıbadem Fulya Hastanesi

TMFTP ULTRASONOGRAFİ KURSU 8-10 Kasım 2013/İSTANBUL

11–14. gebelik haftalarında NT

kalınlığı CRL’ye paralel olarak artar

Artmış NT tanımı, 95. persentilin

üzerindeki değerler için kullanılır.

Resim. Trizomi 21 saptanan gebeliklerde fetal nukal translusensi

kalınlığı dağılımı

*Median ve 5. ve 95. persentiller kesiksiz çizgi seklinde verilmektedir

NT kalınlığı

CRL Median 95.persentil

(mm) (mm) (mm)

38 1,3 2,2

84 1,9 2,8

RJM Snijders et al. THE LANCET 1998; 352:343-346

ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİNİN PATOFİZYOLOJİSİ

Kalp yetmezliği

Anormal ekstrasellüler matriks kompozisyonu

Boyun ve başta venöz göllenme

Lenfatik damar hipoplazisi

Fetal anemi ve fetal enfeksiyon

NUKAL TRANSLUSENSİ KALINLIĞINDAKİ ARTIŞ DERECESİNE GÖRE GEBELİK AKIBETİ

NT Kromozomal Normal karyotip Canlı ve

defekt sağlam

Fetal kayıp Major fetal

anomali

95-99 persentil

%3,7 %1,3 %2,5 %93

3,5-4,4 mm %21 %2,7 %10 %70

4,5-5,4 mm %33,3 3,4 %18 %50

5,5-6,4 mm %50 %10 %24 %30

≥6,5 mm %65 %20 %45 %15

Souka AP et al. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 1005-1021

ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİLİ FETUSLARDAKİ NONKROMOZOMAL ANOMALİLER

Canlı ve sağlıklı %96?? %98

Kötü gebelik sonuçları (%4)?? %2,4 -IU exitus -Yapısal defektler -Genetik hastalıklar

IU Exitus/Terminasyon 22 hasta

Normal karyotip 451 hasta

Normal USG 375/425 (%88)

Anormal veya şüpheli USG bulguları 54/425 (%12)

Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8

Kötü gebelik sonuçları (%86) -IU exitus/gebelik terminasyonu -Yapısal defektler -Genetik hastalıklar

Canlı ve sağlıklı %14

Anomali (sayı/yüzde) Tanı

USG/DNA veya PP

İzole kardiyak defekt (17/54, %31)

VSD (1) USG

‘TGV’ (2) PP/USG

Hipoplastik sol kalp (2) USG/USG

VSD, aort yetm. (1) USG

VSD/ASD/trikuspit atrezisi (1) USG

Aort koarktasyonu (1) PP

‘DORV’, TGV, VSD (1) USG

‘DORV’, pulmoner stenoz,

Ebstein anomalisi

tek umbilikal arter (1) USG

VSD,ASD (1) USG

Hipoplastik sol kalp, aort

koarktasyonu (1) USG

Hidrops, nonspesifik kalp defekti (1) USG

Hidrops fetalis, AVSD, izomerizm

komplet kalp bloğu situs inversus (1) USG

Pulmoner kapak stenozu (1) USG

VSD, koroid pleksus kisti (1) USG

ASD, VSD, trikuspit kapak yetm. PP

AVSD, atriyoventriküler septal defekt; DH, diyafragma hernisi; DORV, ‘‘double outlet right ventricle’’;

Pİ, patolojik inceleme; PP, postpartum; TGV, ‘‘transposition of the great vessels’’

Tablo 1. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda bildirilen yapısal anomaliler

Bilardo CM, 2007

Anomali (sayı/yüzde) Tanı

USG/DNA veya PP

Diğer yapısal defektler (14/54, %25)

Diafragma hernisi (1) USG

Omfalosel (2) USG/USG

Özefagus atrezisi ve trakeo özefajial

fistül (1) PP

Yarık dudak ve/veya yarık damak (4) USG/USG/PP/Pİ

Polikistik böbrek (1) USG

Üreteral stenoz ve hidronefroz (1) USG

Anensefali (1) USG

Hidrotoraks (1) USG

Dandy Walker malformasyonu (1) USG

Spina bifida, hidronefroz, hidrosefali, Fallot

Tetralojisi (1) USG

DH, diyafragma hernisi; PP, postpartum; Pİ, patolojik inceleme

Tablo 2. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda bildirilen yapısal anomaliler

Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8

Tablo 4. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda postnatal periyot

ya da infantil dönemde tespit edilen genetik sendromlara ait özellikler

Vaka CRL NT USG Tanı

(mm) (mm) bulguları

1 38 4,0 hafif pyelektazi nonspesifik genetik sendrom

2 72 5,5 nukal ödem nonspesifik genetik sendrom

3 57 8,4 nukal ödem Zellweger sendromu

perikardiyal effüzyon

4 49 5,0 normal Coffin Siris sendromu küçük

VSD+pulmoner kapak stenozu

5 68 6,0 normal nonspesifik genetik sendrom +

küçük AVSD

6 43 5,1 normal Noonan sendromu

7 57 5,0 normal nonspesifik genetik sendrom

Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8

Tablo 5. İkinci trimester ultrasonunda nukal ödem persistansı gösteren vakalara ait

özellikler

Vaka 2. trimester Diğer USG bulguları Sonuç Diğer tanı

USG bulgusu bulguları

1 Nukal ödem canlı ve sağlıklı

2 Nukal ödem canlı ve sağlıklı

3 Nukal ödem canlı nonspesifik

genetik sendrom

4 Nukal ödem IU exitus

5 Nukal ödem KDH, multikistik böbrek neonatal ölüm Fryn’s

sendrom

6 Nukal ödem hidrops, KDH gebelik terminasyonu

7 Kistik higroma KDH, hidronefroz gebelik terminasyonu

spina bifida,hidrosefali

8 Nukal ödem perikardiyal effüzyon canlı ve sağlıklı

9 Nukal ödem hidrotoraks immatür doğum,

neonatal ölüm

10 Kistik higroma küçük toraks, gebelik terminasyonu FADS

kontraktürler

11 Kistik higroma hidrops,kısa kemikler gebelik terminasyonu Akondrogenezis Tip2

zayıf ekojenik vertebralar

KDH, konjenital diafragma hernisi

FADS, fetal akinezi deformasyon sekuens

Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8

Tablo 6. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda postnatal takip

Referans NT Metot Kontrol grup Yaş Gelişimsel

(mm) (ay)gecikme (%)

Brady ve ark.(1998) 3,5 klinik var 6-42 1,1

muayene

Van Vugt ve ark. (1998) 3,0 anket yok 7-75 2,9

Adekunle ve ark. (1999) 4,0 anket yok 13-38 8,7

Maymon ve ark. (2000) >p95 anket yok 12-36 0

Hiippala ve ark. (2001) 3,0 klinik yok 24-84 2

muayene

Souka ve ark. (2001 3,5 bilgi yok yok bilgi yok 0,4

Senat ve ark. (2002) 4,0 klinik yok 12-72 5,6

muayene

Cheng ve ark. (2004) 3,0 klinik yok 8-30 7,1

muayene

Senat ve ark. (2007)15 >p99 klinik var 0-24 1,2

muayene

ASQ skoru

Bilardo ve ark. (2007)13 >p95 anket/

telefon yok 6-60 1,6

>p95 ve >p99, 95. ve 99. persentiller; ASQ, ‘‘Ages and Stages Questionnaires’’

KARDİYAK DEFEKTLER Kromozomal anomalisi olmayan fetuslarda

major kalp defekti prevalansı NT kalınlığına paralel artış gösterir

Major kalp defekti prevalansı, NT 2,5-3 mm %1 NT 3,5-4,4 mm %3 NT 4,5-5,4 mm %7 NT 5,5-6,4 mm %20 ≥6,5 mm %30 (Souka et al, 2004)

VAKA

VAKA

32 y, G3 P1 A1 Y0

CRL=63,2 mm; NT=2,8 mm

Trizomi 21 riski 1/868 (maternal yaş, NT, maternal biyokimya)

16. gebelik haftası nukal fold=6,8 mm

Amniyosentez; 46 XX normal karyotip

TORCH VE Parvovirus B19 negatif

USG bulguları; uzun kemiklerde kısalık, bowing, kosta kırıkları, kafatasında hipomineralizasyon

Osteogenezis imperfekta tip 2 ile uyumlu bulgular

20. gebelik haftası, hidrops fetalis ve eksitus

Postnatal incelemeler Osteogenezis imperfekta tip 2 ile uyumlu

Konjenital diafragma hernili vakaların %30-40’nda 11-13+6. hafta nukal translusensi kalınlığı >95. persentil

Sebire et al. Obstet Gynecol 1997; 90:943-946

Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39: 10-19

Neurodevelopment outcome of fetuses with increased nuchal translucency and apparently normal prenatal and/or postnatal assessment: a systematic review Sotiriadis A., Papatheodorou S., Makrydimas G. Department of Obsterics and Gynecology, Ioannina University, Greece

Sistematik bir review

Birinci trimester NT artışı, normal karyotip ve yapısal defekt ve saptanabilir sendromu olmayan fetuslarda çocukluk çağı nörogelişimsel gecikme prevalansı

MEDLINE ve SCOPUS PUBMED

17 çalışma dahil edilmiş

Total gelişimsel gecikme prevalansı %1.14; 95CI,

0.79-1.64

8 çalışma, NT >99th persantil gelişimsel gecikme prevalansı %0.96; 95CI, 0.58-1.58

4 çalışma 95th persantil gelişimsel gecikme prevalansı %1.05; 95CI, 0.51-4.88

5 çalışma, NT 3 mm gelişimsel gecikme prevalansı %2.7; 95CI, 1.24-5.77

Artmış fetal NT, normal karyotip, normal anatomi ve saptanabilir genetik sendromu olmayan çocuklarda nörogelişimsel gecikme hızı genel populasyon için bildirilen hızdan yüksek gibi görünmemektedir

Nörogelişimsel gecikme hızı %1

Genel populasyondan farklı görünmemektedir (%3)

Subgrup değerlendirmesi

Normal ikinci trimester ultrasonu olan

fetuslarla doğumda normal olduğu kabul

edilen fetuslar arasında fark saptanmamış

Detaylı anomali incelemesi yapısal defektlerin tanınmasında yüksek duyarlılığa sahiptir

Nonsendromik vakaların zaten büyük çoğunluğu normal anatomiye sahiptir

NT artışı ve normal karyotipi olan ikinci trimester anomali taramasının normal olduğu kabul edilen gebeliklerde gelişimsel akıbet hakkında güvence verilebilir

Çok sayıda geniş skalalı,

prospektif vaka kontrol çalışmaları bu

sonuçların güvenilirliğini arttırmak

için gerekmektedir

Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39: 34-41

Increased nuchal translucency and normal karyotype: perinatal and pediatric outcomes at 2 years of age Sotiriadis A., Papatheodorou S., Makrydimas G.

Department of Obsterics and Gynecology, Ioannina University, Greece

NT >99.persantil ve karyotipi normal olan fetuslarda 2 yaşa kadar perinatal ve pediatrik akıbet

Work up: -Birinci ve ikinci trimester

anomali taraması

-Birinci ve ikinci trimester

fetal ekokardiyografi

-Seçilmiş vakalarda enfeksiyon taraması ve genetik test

Toplam 171 hasta

-7 spontan kayıp

-38 gebelik terminasyonu

-2 postnatal ölüm

Kalan 124 hasta

124 hasta (%72)

12’inde yapısal anomali (%9.7)

Nörogelişimsel takip 108/124 (%87)

-%3.7’ünde orta-ciddi gecikme

50 fetus/yenidoğanda yapısal anomali

-Yapısal anomalilerde %83

(31/37) prenatal tanı

- Genetik sendromlarda %69 (9/13) prenatal tanı

SONUÇ:

NT >99.persantil ve normal

karyotipi olan fetuslar %63

intakt survival göstermişlerdir

Yaşayanlarda uzun dönem

nörogelişimsel akıbet genel

populasyonda bildirilenden farklı

olmadığı görünmektedir

Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 314-319

Identification of submicroscopic chromosomal aberrations in fetuses with increased nuchal translucency and apparently normal karyotype Leung T Y., Vogel I., Hyett JA., Choy KW.

Fetal Medicine Unit, Department of Obsterics and Gynecology, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong Department of Obstetric and Gynecological Ultrasound, Sydney

11+13+6 hafta NT artışı (>3.5 mm) ve normal karyotipi olan fetuslarda submikroskopik kromozomal anomalilerin prevalansı

Saklanan koryonik villus örneklerinden DNA eldesi

Örnekler ‘microarray based comparative genomic hybridization’ yöntemi ile değerlendirilmiş

Patolojik sonuç insidansı

patojenik ‘CNVs (variations in copy number)’

Sonografik anomali olanlarda %20

Sonografik bulgu olmayanlarda %5

Submikroskopik kromozomal anomaliler NT >3.5 mm ve normal karyotipi olan fetuslarda artabilir

NT yüksekliği 20. gebelik haftasında sebat edenlerde tanı konulmamış anomali ya da genetik sendrom riski

vardır

aCGH?? Bu grupta ilave bilgi verebilir

Ancak çalışmada postnatal hikaye veya parental kontroller yok

Elde edilen sonuçların yorumu???

aCGH;

İnfantlarda kullanıldığı durumlarda fenotipik ekspresyonu bilindiğinde ve aile üyelerini test etme imkanı olduğunda (anomaliler sadece polimorfik varyant mı?) veriler daha emin olarak yorumlanabilir

Prenatal Diagnosis 2011; 31(3): 307-10

Genetic assessment following increased nuchal transluceny and normal karyotype Pergament E., Alamillo C., Sak K., Fiddler M

Northwestern Reproductive Genetics, Chicago, USA

NT kalınlığı >3 mm olan gebeliklerde Multiple teknolojiler-DNA using APEX

teknoloji, qPCR, sequencing-

5 kondisyon için 300 mutasyon Noonan sendromu Konjenital adrenal hpp Spinal musküler atrofi DiGeorge Sendromu Smith-Lemli Opitz sendromu

Artmış NT kalınlığı durumunda Noonan sendromu için inceleme mantıklı gibi görünmekte

Artmış NT kalınlığının diğer genetik sendromlarla ilişkisi zayıf

ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİLİ VE NORMAL KARYOTİPLİ VAKALARDA YÖNETİM

NT≥95-99 persentil (<3,5 mm) -11-13+6. haftada fetal kardiyak değerlendirmeye gerek yok

-20. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi ve fetal ekokardiyografi

NT 3,5-4,4 mm -11-13+6. gebelik haftasında fetal kardiyak inceleme -20. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi ve fetal

ekokardiyografi

NT≥4,5 mm -11-13+6. gebelik haftasında fetal ekokardiyografi -14-16. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi -Nukal ödem varsa TORCH ve Parvovirus taraması -20. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi ve fetal

ekokardiyografi UZUN DÖNEM PROGNOZ -NT<4,5 mm, kromozomal anomali ya da kardiyak anomali yoksa ve 20.

gebelik haftasında nukal ödem yoksa -kötü prognoz %1,5 -nörogelişimsel gecikme riski %0,5 -≥4,5 mm prognoz kötü veya nörogelişimsel gecikme riski yüksek (20.

haftada nukal fold kalınlığı normal olsa bile)

Souka AP,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:9-17

REVIEW

Curr Opin Obstet Gynecol 2012, 24:102–108

Increased nuchal translucency in the presence of normal chromosomes: what’s next?

Christina M.L. Alamilloa, Morris Fiddlerb, and Eugene Pergamenta Northwestern Reproductive Genetics and bDePaul University, Chicago, USA