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APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA TRA VECCHI E NUOVI FARMACI
Dr Luigi Santoiemmma
P.A.: 120/70 mmHg
OT: non rantoli
Non edemi declivi
Lieve dispnea dopo 3 piani di scale a piedi ( ha paura degli ascensori )
Enalapril 20 mg
Clortalidone 12,5 mg
Candesartan/ idroclorotiazide 16+12,5 mg
Bisoprololo 1,25 mg
ROBA VECCHIA !
Savina, 79 anni
EnalaprilCandesartan
CITAZIONI SU
PUBMED
5529435
CITAZIONI SU PUBMED PER
HEART FAILURE [MESH]
72646
Nuovi farmaci vengono
continuamente registrati, ma...
...quanti , sono veramente innovativi ?
E, soprattutto..
E’ sempre giusto abbandonare il
vecchio...
... per buttarsi sul nuovo ?
Ogni cittadino ha ricevuto nel 2006, in media,
29 confezioni di farmaci
Rapporto OsMed 2006
Il numero dei pazienti che ricevono più farmaci
al giorno è in continuo aumento
Il rischio di interazioni tra farmaci supera il 20% per
10 farmaci assunti .
UN PO’ DI NUMERI...
ADR (Adverse Drug Reaction)
Quarta causa di morte in USA in pazienti ricoverati, dopo IMA, TUMORI, ICTUS.
2 milioni di ADR gravi/anno
106000 morti/anno
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in
hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998
TRA VECCHI E NUOVI PRENDIAMO TROPPI
FARMACI
Secondo Public Citizen, un’organizzazione statunitense senza scopo di lucro che si occupa della difesa dei consumatori,
soltanto il 22% dei nuovi farmaci immessi sul mercato negli ultimi vent’anni erano prodotti innovativi che rappresentavano un importante progresso terapeutico.
FARMACI INNOVATIVI O NUOVI ?
Secondo Public Citizen, un’organizzazione statunitense senza scopo di lucro che si occupa della difesa dei consumatori,
soltanto il 22% dei nuovi farmaci immessi sul mercato negli ultimi vent’anni erano prodotti innovativi che rappresentavano un importante progresso terapeutico.
FARMACI INNOVATIVI O NUOVI ?
COSA CHIEDIAMO AD UN NUOVO FARMACO ?
ATTIVITA’ TERAPEUTICA INNOVATIVA CON UN
PROFILO DI SICUREZZA SOSTENIBILE
COSA CHIEDIAMO AD UN NUOVO FARMACO ?
EFFICACIA
TOLLERABILITA’/SICUREZZA
COSA CHIEDIAMO AD UN NUOVO FARMACO ?
FARMACI VECCHI E NUOVI
ANTIBIOTICI: POTENZA E SPETTRI
DI AZIONE
Penicillina G 1941
Ampicillina 1961
Amoxicillina 1971
Amoxiclav. 1985
cocchi e bacilli Gram + cocchi Gram - / anaerobi spirochete
cocchi e bacilli Gram + cocchi Gram - / anaerobi spirochete / molti Gram -
stesso spettro migliore biodisponibilità
spettro allargato per +Gram negativi produttori di
beta-lattamasi
LE PENICILLINE
Penicillina G 1941
Ampicillina 1961
Amoxicillina 1971
Amoxiclav. 1985
Streptococco b-emolitico Pneumococco Treponema pallidum
Pneumococco
Dal 1970 resistenze in aumento per penicillina
Resistenza non beta-lattamasi ( PBP )
In Italia = 4 % ( Dati Protekt 2004 )
I gen: cefazolina
II gen: cefuroxime
III gen: ceftriaxone
cocchi e bacilli Gram + e cocchi Gram - / Stafilococco non Met-resist
+ resistente beta-lattamasi maggiore attività (MIC + basse)
+ resistente beta-lattamasi maggiore attività (MIC + basse)
LE CEFALOSPORINE
I gen: cefazolina
II gen: cefuroxime
III gen: ceftriaxone
Stafilococco non Met-resist
ABBIAMO NUOVI (?) ANTIBIOTICI
QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN ( SYNERCID )
LINEZOLID ( ZYVOXID )
TIGECICLINA ( TYGACIL )
ABBIAMO NUOVI (?) ANTIBIOTICI
DOPO L’ INTRODUZIONE IN CLINICA DEI FLUOROCHINOLONI DI III GENERAZIONE, NON CI SONO STATI NUOVI ANTIBIOTICI
VERAMENTE INNOVATIVI.
E SONO PASSATI 25 ANNI.
ABBIAMO NUOVI (?) ANTIBIOTICI
FARMACI VECCHI E NUOVI
SICUREZZA DEGLI
ANTIDIABETICI ORALI
SULFANILUREE
MEGLINIDI
BIGUANIDI
GLITAZONI
INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI
secretagoghi insulina
insulino sensibilizzanti
Antidiabetici orali : oggi…
exenatide (BYETTA)
Peptide simil-Incretina
rimonabant(ZIMULTI)
FUTURO PROSSIMO
Bloccante del recettore CB1 per cannabinoidi
Antidiabetici : domani…
SULFANILUREE
Recettore SUR1 (cellule b)
Chiusura canale K-ATP
Liberazione insulina
Fase 1 pronta Fase 2 prolungata
SULFANILUREE
Aumento di eventi cardiovascolari ?
University Group Diabetes Program
Non differenze di rischio di infarto tra sulfaniluree e insulina
UK Prospective Diabetes Study 1998
Riduzione del precondizionamento ischemico. Precauzione diabetici con coronaropatia conclamata.
Possibile non interferenza di glimepiride.
SULFANILUREE
Molecola durata Dose die Sommin.
tolbutamide 6-12 500-3000 2-3
glibenclamide 12-24 2,5-15 1-3
glipizide 12-24 2,5-15 1-2
gliclazide 6-12 (24) 40-160 1-2 (1)
gliquidone 6-8 15-60 1-3
glimepiride 24 1-6 1
MEGLINIDI
Recettore celluleb
Chiusura canale K-ATP
Liberazione insulina
Fase 1 pronta Inizio Fase 2
MEGLINIDI
farmaco T/2 Leg.pro dose met. Epat. met. Ren.
repaglinide 1 h 99 % 4 mg ++++ +-
nateglinide 1 h 99 % 120 mg ++++ -
CYP2C9 CYP2C8 CYP2D6 CYP3A4
NATEGLINIDE REPAGLINIDE AMITRIPTILINA NATEGLINIDE
WARFARIN ROSIGLITAZONE ALOPERIDOLO REPAGLINIDE
LOSARTAN ZOPICLONE PAROXETINA STEROIDI
FLUVASTATINA PACLITAXEL MEXILETINA MACROLIDI*
GLIMEPIRIDE PROPAFENONE CHEMIOTERAP.
FANS PROPRANOLOLO ANTI-ISTAM.
CODEINA ALPRAZOLAM
TRAMADOLO OPPIOIDI
STATINE
CA-ANTAGON.
CICLOSPORINA
SUBSTRATI PER ALCUNI CITOCROMI
* ERITROMICINA, CLARITROMICINA, ROXITROMICINA, TELITROMICINA
INDUTTORI
Barbiturici Rifampicina Isoniazide Carbamazepina Desametasone
+ METABOLIZZAZIONE = DOSI PIU’ ALTE
INIBITORI
Itraconazolo Fluconazolo Fluoxetina Gemfibrozil Eritromicina Verapamil Pompelmo
-METABOLIZZAZIONE = + EVENTI AVVERSI !
REPAGLINIDE
-AUMENTO DELLA AUC DI 8 VOLTE
-AUMENTO DI CONCENTRAZIONE FINO A 28 VOLTE
(ALLA 7 ORA)
GLITAZONI
Recettore PPAR-g(Perossisome Proliferator-Activated Receptor gamma)
tessuto adiposo, muscolo, fegato
Aumenta sensibilità all’ insulina
GLITAZONI
farmaco T/2 Leg.pro dose met. epat. met. ren.
troglitazone 1 h 99 % 4 mg ++++ +-
pioglitazone 3-7 h
99 % ++++ -
rosiglitazone 1 h 99 % 4-8 g ++++ -
RITIRATO 2000 PER EPATOTOSSICITA’
GLITAZONI
RITENZIONE IDRICA, AUMENTO DI PESO
CONTROLLO BIMESTRALE ALT
EPATOPATIE, ALT > x 2,5 POLIPOSI FAMILIARE COLON*
CONTROINDICAZIONI
* Stimolo PPARg cellule colon
EDEMA MACULARE CON ROSIGLITAZONE (?)
GLITAZONI
GENNAIO 2008: EMEA-CHMP RACCOMANDA PRUDENZA NELL’USO DI ROSIGLITAZONE IN SOGGETTI CON CARDIOPATIA ISCHEMICA E
ARTERIOPATIE PERIFERICHE
FARMACI VECCHI E NUOVI
EFFICACIA E SICUREZZA DEI NUOVI FANS
INIBITORI SELETTIVI COX2
- LE DOMANDE -
-SONO EFFICACI QUANTO I FANS NON SELETTIVI ?
- SONO PIU’ TOLLERATI DEI FANS N.S. ?
- PRESENTANO ALTRI PROBLEMI ?
EFFICACIA
DEI
COXIB
INIBITORI SELETTIVI COX2:
CELECOXIB
Ai dosaggi terapeutici non inibisce la COX1
Efficacia simile a ibuprofen e naproxene in artrite;
Inferiore in dolore post-estrattivo e chirurgico.
INIBITORI SELETTIVI COX2:
ETORICOXIB
ETORICOXIB 60 mg HA EFFICACIA SOVRAPPONIBILE A DICLOFENAC 150 MG E
NAPROSSENE 1000 mg NEL DOLORE ARTROSICO
( Zacher, Curr Med Res Opin, 2003
Leung, Curr Med Res Opin, 2002 )
ETORICOXIB 120 mg HA EFFICACIA SOVRAPPONIBILE A NAPROXENE 550 X 2 NEL
DOLORE DA ESTRAZIONE DENTALE
( Malmstrom, Clin J Pain, 2004 )
SICUREZZA
DEI
COXIB
STUDI CONTROLLATI ENDOSCOPICI:ULCERA =/> 3 mm
A 12 settimane: celecoxib 200 mg x 2: 7 %diclofenac 75 mg x 2: 10 %ibuprofene 800 mg x 3: 23 %naproxene 500 mg x 2: 35 %
A 24 settimane: celecoxib 200 mg x 2: 4 %diclofenac 75 mg x 2: 15 %
INIBITORI SELETTIVI COX2:
CELECOXIB
INIBITORI SELETTIVI COX2:
ETORICOXIB
PERDITE DI SANGUE FECALE:
SIMILE AL PLACEBO E SIGNIFICATIVAMENTE PIU’ BASSO( P< 0,001) DI IBUPROFEN 2400 MG
PRESENZA DI ULCERA DOPO 12 SETTIMANE:
PLACEBO 1,4 %
ETORICOXIB 7,4 %
NAPROXENE 25,3 %
( Hunt, Aliment Pharmacol Ther, 2003 )
IPOTESI DI RISCHIO
PRO-TROMBOTICO
DEI COXIB
IPOTESI DI RISCHIO PRO-TROMBOTICO DEI COXIB
Inibizione di prostaciclina ma non di trombossano
Studio CLASS
(celecoxib 400 mg x 2 /dieVS
Diclofenac 150 mg / ibuprofen 1800 mg)
Non aumento di eventi cardiovascolari
Riduzione 50 % eventi gastrointestinali
STUDIO APC
( Adenoma Prevention with Celecoxib – commiss. NCI )
EVENTI CV MAGGIORI – 33 MESI
PLACEBO 0,9 %
CELECOXIB ( 400-800 mg ) 2,2 % ( 3 % )
STUDIO PRESAP
(Prevention of spontaneus Adenomatous Polyps – Pfizer )
PLACEBO 1,8 %
CELECOXIB ( 400 mg ) 1,7 %
Studio MEDAL: etoricoxib (60-90 mg)
diclofenac (150 mg)
Eventi cardiovascolari 1,24% 1,30% N.S.
Etoricoxib Diclofenac RR
Interruzione x edema +++ ++ N.S.
Interruzione x iperten. +++ ++ N.S.
Eventi G.I. superiore 0,67% 0,97% 0,69
Eventi G.I. complicati* 0,30% 0,32% N.S.
*: PERFORAZIONE, OSTRUZIONE, ULCERA, SANGUINAMENTO SIGNIFICATIVO
Cannon CP, Curtis SP, Lancet 11/2006
CHMP - EMEA24 Ottobre 2006
Rapporto complessivo rischio-beneficio dei FANS ns rimane favorevole
Usare le più basse dosi efficaci per il minor tempo possibile
Scegliere il FANS in base al profilo di sicurezza del farmaco e ai fattori di rischio
del paziente
FARMACI VECCHI E NUOVI
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
cck2
H2
EP3
ISTAMINA
GASTRINA
FIBRE COLINERGICHE
PROSTAGLANDINE
CELLULA PARIETALE GASTRICA
PIRENZEPINA
ANTI-H2
MISOPROSTOL
K+
H+
INIBITORI PP
M3
POMPA
PROTONICA
Da Goodman & Gilman mod.
Interazioni degli IPP
carbamazepina
diazepam
digossina
nifedipina
fenitoina
warfarin
ome
si
si
si
si
si
si
lanso
?
no
?
?
no
no
panto
no
no
no
no
no
no
rabe
?
no
si
?
no
no
eso
?
si
?
?
si
si
Blume H, Donath F, Drug Safety,2006
EFFICACIA DEGLI IPP
EFFICACIA DEGLI IPP
NOTA 1: GASTROPROTEZIONE
NOTA 48: ULCERA HP +
NOTA 48: MRGE
EFFICACIA DEGLI IPP
NOTA 1: GASTROPROTEZIONE
NON ESISTE LETTERATURA CHE RIPORTI DIFFERENZE
SIGNIFICATIVE NELLA PREVENZIONE DI EVENTI GRAVI G.I. TRA GLI I.P.P.
EFFICACIA DEGLI IPP
NOTA 48: ULCERA HP +
ESOMEPRAZOLO PRESENTA SIGNIFICATIVE DIFFERENZE NELLE PERCENTUALI DI CICATRIZZAZIONE
A BREVE TERMINE ( REGISTRATO A 20 mg X 2 PER 7 GIORNI)
EFFICACIA DEGLI IPP
NOTA 48: MRGE
AMPIA LETTERATURA DI CONFRONTO TRA DIVERSE MOLECOLE E DOSAGGI
NON ESISTE UN SOLO RCT CHE CONFRONTI TUTTI GLI IPP IN DOSAGGI
EQUIVALENTI
EFFICACIA DEGLI IPP
NOTA 48: MRGE
Metanalisi di Klok: 19 RCT; guarigione endoscopica; 9000 pz;
1 studio riporta differenza significativa a vantaggio di
eso 40 vs ome 20
Klok RM, Aliment Pharmacol Ther, 2003
EFFICACIA DEGLI IPP
NOTA 48: MRGE
Revue di Vakil: 32 RCT; ulcera peptica e MRGE; guarigione endoscopica e sollievo dai sintomi
Differenze significative eso> lanso> omenella rapidità del sollievo dai sintomi e
nella guarigione della esofagite.
Vakil N, Fennerty MB, Aliment Pharmacol Ther 2003
Malgrado queste differenze i dati sono insufficienti per stabilire la superiorità di un IPP rispetto agli altri nelle varie patologie.
EFFICACIA DEGLI IPP
NOTA 48: MRGE
Metanalisi di Wang: H2Ras vs IPP e IPP tra loro nella guarigione di esofagite in MRGE
H2RAs sono meno efficaci di IPP nella cicatrizzazione di esofagite da MRGE (RR 1,59), non differenze tra i vari IPP.
Wang Wh, Huang JQ, World J Gastroenterol 2005
FARMACI VECCHI E NUOVI
TOLLERABILITA’ E SICUREZZA
DEGLI ANTIDEPRESSIVI
antidepressivi
Inibitori delle monoamino-ossidasi
IMAO 1955
Triciclici 1958
Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina- SSRI
Atipici Mirtazapina Trazodone Mianserina
Nomifensina
antidepressivi
La maggior parte degli antidepressivi ha attività sul mebolismo delle monoamine
( noradrenalina e/o serotonina )
Ipotesi: i disturbi dell’umore trovano le loro basi biologiche su alterazioni della neurotrasmissione
monoaminergica
antidepressivi
La maggior parte degli antidepressivi ha attività sul mebolismo delle monoamine
( noradrenalina e/o serotonina )
IMAO: blocco del metabolismo
TRICICLICI: antagonismo del trasporto
SSRI: inibizione della ricaptazione a livello sinaptico (serotonina)
SNRI: inibizione della ricaptazione a livello sinaptico( serotonina/noradrenalina)
antidepressivi
colinergico muscarinico: stipsi
istaminergico H1: sedazione
adrenergico alfa-1: ipotensione ortostatica
ATTIVITA’ DI BLOCCO DI
ALTRI RECETTORI:
COLINER. ISTAMIN. ALFA 1 ADREN.
Amitriptilina Clomipramina Imipramina
18 37 90
Fluoxetina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Duloxetina
2000 108 625
100000 100000
1 31 11
6250 22000 24000 100000 100000
27 38 90
5900 100000
370 100000 100000
Ki- costanti di inibizione (nM)
RECETTORI
GLI ANTIDEPRESSIVI DI ULTIMA GENERAZIONE
( SSRI/SNRI ) HANNO PROFILI DI SICUREZZA E
TOLLERABILITA’ NETTAMENTE SUPERIORI A QUELLI DELLE GENERAZIONI PRECEDENTI.
Ovvero...
TRICICLICI: EFFETTI COLLATERALI
agitazione convulsioni sedazione ipotensione
Amitriptilina 0 2+ 3+ 3+
Clomipramina 0 3+ 3+ 2+
Imipramina 0/+ 2+ 3+ 2+
Maprotilina 0/+ 3+ 2+ 2+
Nortriptilina 0 + + +
SSRI: EFFETTI COLLATERALI
agitazione convulsioni sedazione ipotensione
Citalopram 0/+ 0 0/+ 0
Fluoxetina + 0/+ 0/+ 0
Fluvoxamina 0 0 0/+ 0
Paroxetina + 0 0/+ 0
Sertralina + 0 0/+ 0
Venlafaxina 0/+ 0 0 0
Duloxetina 0/+ 0 0/+ 0
TRICICLICI: EFFETTI COLLATERALI
Gastroint. Peso + Sfera sex. Cuore
Amitriptilina 0/+ 2+ 2+ 3+
Clomipramina + 2+ 3+ 3+
Imipramina 0/+ 2+ 2+ 3+
Maprotilina 0/+ + 2+ 2+
Nortriptilina 0/+ + 2+ 2+
SSRI: EFFETTI COLLATERALI
Gastroint. Peso + Sfera sex. Cuore
Citalopram 3+ 0 3+ 0
Fluoxetina 3+ 0/+ 3+ 0/+
Fluvoxamina 3+ 0 3+ 0
Paroxetina 3+ 0 3+ 0
Sertralina 3+ 0 3+ 0
Venlafaxina 3+ 0 3+ 0/+
Duloxetina 3+ 0 3/+ 0
METABOLISMO E INTERAZIONI
GLI ANTIDEPRESSIVI SONO METABOLIZZATI ATTRAVERSO DIVERSI
SISTEMI CITOCROMIALI
CYP1A2 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
TEOFILLINA OMEPRAZOLO MEXILETINA CA-ANTAGON.
AMITRIPTILINA DIAZEPAM ALOPERIDOLO CICLOSPORINA
IMIPRAMINA FENITOINA PROPAFENONE STEROIDI
PROPRANOLOLO FENOBARBITAL PROPRANOLOLO MACROLIDI*
PARACETAMOLO IMIPRAMINA TRAMADOLO CHEMIOTERAP.
FLUVOXAMINA CITALOPRAM CODEINA ANTI-ISTAM.
DULOXETINA AMITRIPTILINA ALPRAZOLAM
PAROXETINA OPPIOIDI
FLUOXETINA STATINE
VENLAFAXINA CISAPRIDE
DULOXETINA FLUOXETINA
SUBSTRATI PER ALCUNI CITOCROMI
* ERITROMICINA, CLARITROMICINA, ROXITROMICINA, TELITROMICINA
METABOLISMO
la concentrazione di alcuni antidepressivi può aumentare
per la contemporanea somministrazione di farmaci metabolizzati dallo stesso
enzima.
Prima considerazione:
METABOLISMO
Gli SSRI possono aumentare le concentrazioni di altri farmaci bloccandone le vie metaboliche.
Seconda considerazione:
IL SISTEMA P450
SUBSTRATO
Amiodarone Ciclosporina Lovastatina Simvastatina Terfenadina Nifedipina Tamoxifene
Astemizolo …
INDUTTORI
Carbamazepina
Rifampicina
Desametazone
INIBITORI
Eritromicina ClaritromicinaTelitromicinaVerapamil DiltiazemItraconazolo KetoconazoloFluoxetina Fluvoxamina Paroxetina..
INTERAZIONI
fluoxetina
IMAO
Triciclici
Triptofano
Triptani
Antiaritmici
Neurolettici
Beta-bloccanti
Triciclici
serotonina Inib. CYP2D6
Tramadolo
Warfarin
ASA
Hypericum p.
varie
INTERAZIONI
paroxetina
IMAO
Triciclici
Triptofano
Triptani
Antiaritmici
Neurolettici
Beta-bloccanti
Triciclici
Warfarin
ASA
Hypericum p.
serotonina Inib. CYP2D6 varie
Tramadolo
INTERAZIONI
fluvoxamina
IMAO
Triciclici
Triptofano
Triptani
Warfarin
ASA
Hypericum p.
serotonina varie
Tramadolo
Inib. CYP2D6
Inib. CYP3A4
Inib. CYP2C19
INTERAZIONI
IMAO
Triciclici
Triptofano
Triptani
Teofillina
Mexiletina
Caffeina
Triciclici
Warfarin
ASA
Hypericum p.
serotonina varie
Fenitoina
Fenitoina
Carbamazepina
Ciclosporina
Alprazolam
Tramadolo
fluvoxamina
INTERAZIONI
IMAO
Triciclici
Triptofano
Triptani
Warfarin
ASA
Hypericum p.
serotonina varie
Metoprololo
Debole inibitore CYP2D6
Tramadolo
Aloperidolo
venlafaxina
Antiaritmici
Antiaritmici
Aloperidolo
INTERAZIONI
IMAO
Triciclici
Triptofano
Triptani
Warfarin
ASA
Hypericum p.
serotonina varie
Metoprololo
Debole inibitore CYP2D6
Tramadolo
duloxetina
INTERAZIONI
IMAO
Triciclici
Triptofano
Triptani
Warfarin
ASA
Hypericum p.
serotonina varie
Metoprololo
Tramadolo Debole inibitore
CYP2D6
citalopram
Antiaritmici
Aloperidolo
INTERAZIONI
sertralina
IMAO
Triciclici
Triptofano
Triptani
Warfarin
ASA
Hypericum p.
serotonina varie
Alcool
PimozideTramadolo
EFFETTO DI CLASSE
UNA ATTIVITA’ FARMACOLOGICA DESIDERATA O INDESIDERATA
CONDIVISA DA TUTTI I FARMACI APPARTENENTI ALLA STESSA
CLASSE
-NON E’ SEMPRE PRESENTE
-VA DIMOSTRATO
“… di notte tutti i gatti son grigi”.
L’effetto di classe può essere un alibi comodo per nascondere la mancanza di fondate evidenze nate da letteratura controllata.
Non esistono due farmaci uguali.
I VECCHI E
I NUOVI
PER FINIRE...
CON UN OCCHIO ALLA “ PAR CONDICIO “...
ANTIDEPRESSIVI NATURALI
VECCHI O
NUOVI ?
EBBE’... scegliete voi...
( Grazie per l’attenzione )