Approche in silico et sclérose en plaques

Pourquoi ?Comment ?

Qu’en attendre ?

Jean-Pierre Boissel

A complex system

• A (great) number of components • That are (quantitatively) interacting• With feed-back loops• And redundancy

3

Life systems

• …. Are complex

• …. Are complex too• Even more: cause(s) on top

Diseases

Multiple sclerosis is complex

One of the many complexity challenges:

• A single detail can make the difference• This statement applies to:– Species– Individuals within a species

5

Horizontal complexity

6

Time axis

Horizontal

complex

ity

obstruction O2 Métabolisme énergétique

ATP glutamate

Ke

CMRO2

Métabolites

de l ’ATP

Nai

Cai

oedème

ADCw

NO

DCE

Transportsioniques

Inversion du transporteurdu glutamate

RécepteurNMDA

RécepteurAMPA-kainate

apoptose

inflammation

Rad Libres

NOS 2astrocytair

e

nécrose

molecular

subcellular

tissue

organ/body

population

•Connecting signals•Different time scales

Inte

grati

on a

xis

Bottom-to-top and dynamic complexities

inflammation Oligodendrocyte loss

Dynamic complexity

Botto

m-t

o-to

p co

mpl

exity

(average) MS dynamic complexity

MS causes/factors

• Genetic– HLA region– Other regions

• Infectious• Environment_________________________________________

a number of factors, none being the single cause, all playing a role

SEP : un problème non résolu

• Traitements actuels :– Efficacité modeste– Sur • Certaines formes• Les images• La probabilité de rechute (?)

– Effet sur l’issue de la maladie : inconnu• Mécanismes toujours inconnu

SEP : beaucoup de données & de connaissances

• Toute nouvelle connaissance accroît la difficulté

• Car elle est difficile à intégrer à ce que l’on sait dèjà

• Elle alimente une des théories• Dont aucune n’explique tout

SEP : pas de modèle animal convaincant

• Difficile d’avancer sans modèles sur lesquels on peut expérimenter pour tester des hypothèses

• La maladie chez l’homme se prêtant mal à des expériences !

• Les essais contrôlés sont longs et n’explorent que le court terme et un aspect du problème

A model: various nonexclusive meanings

• Arrangement of knowledge designed in order to represent reality

• An instrument to simulate reality, with the aim of grasping on it

• A reduction of reality that is more manageable (e.g. smaller and less expensive than the real object)

13

From efficacy on animal models to efficacy in humans

• Sepsis and septic shock– Among 26 families of intervention (i.e. anti-TNFα or

corticoids) with some efficacy in one or more animal models

– 2 showed (limited) efficacy in clinical trials (interleukin-1 receptor antagonist, plasmapheresis)

– 1 was harmful (etomidate)• Acute ischemic stroke– Among 1026 neuroprotectant agents 912 showed some

efficacy in animals (rodents)– 114 of them where tested in phase II/III clinical trials– None succeeded

14

Animal model for MS: EAE

• The animal model for multiple sclerosis is the experimental allergic (autoimmune) encephalomyelitis (EAE)

• Unfortunately, several treatments, though successful in pre-clinical EAE trials, were either less effective in patients or even worsened the human disease (MA Friese et al, Brain 2006)

• Little account of the dynamic of the human disease

L’approches des systèmes complexes• Modèles discursifs : à la fois les connaissances (données,

entités identifiées) et les liaisons entre les entités (composantes) sont exprimées et représentées par des mots arrangés en phrases selon la grammaire du langage courant et/ou par des diagrammes

• Le modèle discursif qui réunit ce que l’on sait de la maladie est un préalable au choix :– D’un modèle expérimental– D’une nouvelle cible (innovation)

• S’appuie généralement sur un modèle graphique16

Limites des modèles discursifs• Exemple: “La rupture de la plaque d’athérosclérose

libère de nombreuses substances qui induisent une thrombose”

17

Limites des modèles discursifs• Exemple: “La rupture de la plaque d’athérosclérose

libère de nombreuses substances qui induisent une thrombose”

• Les modèles discursifs manquent de précision, en particulier sur l’intensité des connexions, leur enchaînement dynamique, même s’ils peuvent être extrêmement détaillés

• Leur complexité même empêche d’identifier le résultat (même sous la forme de modèles graphiques)

• Ils sont purement qualitatifs, sans possibilité de prise en compte des interactions quantitatives y compris la plus importante, le temps

18

• Compliqué !• On ne perçoit pas la

dynamique• Impossible d’imaginer le

résultat d’une stimulation

Une autre approche des systèmes complexes

• Les modèles numériques (modèles formels): une représentation quantitative des connaissances disponibles grâce à la prise en compte appropriée des interactions entre les composantes (par exemple : vitesse de réactions, débits de transfert, affinité, etc.), sans limitation du nombre de connaissances à intégrer

20

Un exemple

La question

• Le vaccin anti-HPV est-il capable de prévenir les récidives de papillomatose respiratoire ?

• Si oui, quel devrait être le schéma vaccinal ?

D

ivisi

ons c

ellu

laire

sparticules virales

LA

LB LHN

LHP

THP

LHS

LKP

LKS

TKS

TKP

LKQ

LKO

LKN

TB

TA

TKQ

THS

T L

TRP

LRP

LRN

TT

EPITHELIAL TISSUE LYMPHOID TISSUE

LMMLKM

LM BdBvdtBd

L

MLR

PM

PM BPqk 17

LLLLKL

LL BdBvdtBd 18

LCL

CLLL

LSS

LCfCdBrBr

dtCd

19

NCL

C

NCdCf

dtCd

20

2111

AN

A kAkN

eA

211

1A

LA kAk

L

eA

Transaltion into mathematical languageEquations 17-20

Viral load natural evolution (two first days)Viral load natural evolution (two first days)

Viral load natural evolution (month scale)

upper

intermediary

lower

Prediction of epithelial layer immunoglobulin distribution

Viral load evolution without vaccine (months)

Viral load evolution with vaccine (months)

(IgGs titer: 50 mMU/mL)

(IgGs titer: 100 mMU/mL)

Viral load evolution with vaccine (months)

(IgGs titer: 150 mMU/mL)

Viral load evolution with vaccine (months)

(IgGs titer: 200 mMU/mL)

Viral load evolution with vaccine (months)

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16Hypothetical age of a representative patient

Search of the optimal vaccination protocol

• Une vision plus précise de la maladie et de ses dynamiques

• La possibilité d’explorer les théories pathogéniques• L’innovation thérapeutiques• La meilleure utilisation des thérapeutiques

existantes :– Combinaisons– Enchaînement

• Des biomarqueurs nouveaux et performants• Une médecine personnalisée

A virtuous circle

Mathematical and computing

tools

Observation and experiments

(data):in vivo, ex vivo, in

vitro

Numerical models

In silicoexperiments

Knowledge and data in biology and

medicine

36

ConclusionPour un modèle in silico de la SEP

• Un appel pour la construction d’un modèle formel de la SEP

• Tous en profiteront :– Patients– Médecins– Firmes– Santé publique

• Les outils existent…• Il faut :– Une volonté– Un réseau– Des moyens financiers