APOPTOSIS

APOPTOSIS

La apoptosis es una va de muerte celular inducida por un programa de suicidio regulado de forma muy estrecha en el que las clulas destinadas a morir activan enzimas que degradan el propio DNA nuclear y las protenas nucleares y citoplasmticas propias.

Causas de apoptosis

La apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta y permite eliminar las clulas no deseadas, envejecidas o potencialmente dainas. Tambin es un acontecimiento patolgico, cuando las clulas enfermas sufren lesiones no susceptibles de ser reparadas y se eliminan.

Apoptosis en situaciones fisiolgicas

La muerte por apoptosis es un fenmeno normal que permite eliminar las clulas que ya no se necesitan y mantener un nmero estable de diversas poblaciones en los tejidos Es importante en las siguientes situaciones fisiolgicas:

Destruccin programada durante la embriogenia,Involucin de tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una falta de las mismas, como la rotura endometrial durante la menstruacin,

La prdida celular en poblaciones celulares en proliferacin, como los linfocitos inmaduros que no expresan receptores antignicos tiles en la mdula sea y el timo, los linfocitos B de los centros germinales y las clulas epiteliales de las criptas intestinales, como para mantener un nmero constante (homeostasis).

La eliminacin linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos, bien antes o despus de que completen su maduracin para prevenir las reacciones frente a los tejidos propios.Muerte de clulas del husped que han cumplido su misin, como los neutrof., linfoc.

Apoptosis en situaciones patolgicas

La apoptosis es responsable por la prdida de las clulas en diversos estados patolgicos, por ejemplo:Lesiones del ADN. La radiacin, los frmacos antineoplsicos citotxicos y la hipoxia pueden causar lesiones en el ADN, bien de forma directa o mediante la produccin de radicales libres.

Muerte celular en algunas infecciones, sobre todo de tipo viral, en las que la prdida de clulas infectadas se debe sobre todo a la apoptosis que puede ser inducida por el virus (adenovirus o el VIH) o por la respuesta inmunitaria del husped (hepatitis viral).

Acumulaciones de protenas mal plegadas, estas aparecen por mutaciones en los genes que las codifican o por factores extrnsecos, como las lesiones ocasionadas por radicales libres. A acumulacin de estas protenas en el RE determina una situacin llamada se estrs del RE, que culmina la muerte celular por apoptosis.

Atrofia patolgica de rganos parenquimatosos tras la obstruccin de un conducto, como sucede en el pncreas, la partida o el rin.

Cambios morfolgicos y bioqumicos de la apoptosis Morfologa.- Estas clulas se caracterizan por los siguientes rasgos morfolgicos, observados mejor con el M/E.Retraccin celular, las clulas tienen menor tamao, el citoplasma es denso,Condensacin de la cromatina, es tpica..

Formacin de bullas o protrusiones citoplasmticas y cuerpos apoptsicos,Fagocitosis de las clulas o cuerpos apoptsicos, en general por los macrfagos,

Se piensa que las membranas plasmticas permanecen intactas durante la apoptosis, hasta los ltimos estadios en las que se hacen permeable,( en condiciones fisiolgicas).

En el examen histolgico, la clula apoptsica aparece como una masa redondeada u oval de citoplasma intensamente eosinoflico, con fragmentos densos de cromatina nuclear. La apoptosis a diferencia de la necrosis, no desencadena inflamacin.

Caractersticas bioqumicas de la apoptosis

Las clulas apoptsicas suelen expresar una serie de manifestaciones bioqumicas caractersticas, que son la base de los cambios estructurales descritos antes.

Activacin de las caspasas. Una caracterstica especial de la apoptosis es la activacin de varios miembros de una familia de proteasas llamadas caspasas.

Caspasa familia de enzimas: la c se refiere a una proteasa de cistena, y aspasa alude a la capacidad singular de estas enzimas de escindir las molculas por detrs de los residuos de cido asprtico.

La familia de las caspasas incluye a ms de 10 miembros, y se clasifican funcionalmente en dos grupos: inhibidores y ejecutores. Las caspasas iniciadoras incluyen; caspasa-8 y caspasa-9. Como caspasas ejecutoras la caspasa-3 y caspasa-6.

Degradacin del ADN y protenas; las clulas apoptsicas exhiben una rotura caracterstica del DNA en grandes fragmentos de 50 a 300 kilobases.

La actividad de las endonucleasas activadas por Ca2+ y Mg2+ , tambin fragmentan el ADN.

Alteraciones de la membrana y reconocimiento por los macrfagos. La membrana plasmtica de los cuerpos apoptsicos cambia de forma, esto induce el reconocimiento de las clulas muertas por los fagocitos.

Mecanismos de la apoptosis

Todas las clulas contienen mecanismos intrnsecos que marcan la seal para la muerte o la supervivencia celular. La apoptosis se produce por un desequilibrio de estas seales.

Un exceso o un defecto de apoptosis es la base de muchas enfermedades, como las enfermedades degenerativas y el cncer, por lo tanto, existe un gran inters por dilucidar los mecanismos de esta forma de muerte celular.

El proceso de apoptosis puede dividirse en una fase de iniciacin, durante la cual las caspasas se vuelven activas a nivel cataltico, y otra fase de ejecucin, durante la cual otras caspasas ponen en marcha la degradacin de componentes celulares esenciales.

La iniciacin de la apoptosis tiene lugar gracias a seales procedentes de dos vas fundamentales: la va intrnseca o mitocondrial y la va extrnseca o iniciada por receptor. Ambas vas convergen en la activacin de caspasas, que son los mediadores reales de la muerte celular.

La va extrnseca (iniciada por los receptores de muerte) de la apoptosis

Esta va se inicia por la unin de receptores de la membrana plasmtica de diversas clulas.

Los receptores de muerte son miembros de la familia de receptores del TNF que contienen un dominio citoplasmtico implicado en las interacciones entre las protenas y que se denomina dominio de muerte porque es esencial para la transmisin de seales apoptsicas.

Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1) y una protena relacionada denominada Fas (CD95), tambin se han descrito otros.

Va intrnseca (mitocondrial) de la apoptosis

La va mitocondrial es el principal mecanismo de la apoptosis en todas las clulas de los mamferos, y su papel en diversos procesos fisiolgicos y patolgicos est bien establecido.

Esta va de la apoptosis es consecuencia del aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberacin de molculas proapoptsicas (inductores de muerte) en el citoplasma.

Los factores de crecimiento y otras seales de supervivencia estimulan la produccin de protenas antiapoptsicas, entre las cuales destacan por su importancia Bcl-2, Bcl-x y Mcl-1. Estas protenas residen normalmente en el citoplasma y en las membranas mitocondriales.

Cuando las clulas se quedan sin seales de supervivencia o sufren lesiones en el ADN y cuando las protenas mal plegadas inducen estrs en el RE, se activan los sensores de lesin o estrs.

Estos sensores activan a su vez dos efectores fundamentales (proapoptsicos), Bax y Bak, que forman oligmeros que se insertan en a membrana mitocondrial y crean canales que permiten a las protenas de la membrana mitocondrial interna salir hacia el citoplasma.

El resultado neto de la activacin Bax-Bak acoplado a la perdida de las funciones protectoras de los miembros de la familia de Bcl es la liberacin hacia el citoplasma de varias protenas mitocondriales que pueden activar la cascada de las caspasas.

Una de estas protenas es el citocromo c, bien conocido por su participacin en la respiracin mitocondrial. Cuando se libera hacia el citosol, el citocromo c se liga a una protena llamada Apaf-1 (factor 1 activador de la apoptosis). Este complejo se puede ligar a la caspasa 9, la caspasa iniciadora clave de la va mitocondrial.

Fase de ejecucin de la apoptosis

Las dos vas iniciadoras convergen en una cascada de activacin de las caspasas, que son responsables de la fase final de la apoptosis. La va mitocondrial culmina en la activacin de la caspasa 9 iniciadora y la va del receptor de la muerte activa las caspasas 8 y 10.

Las caspasas ejecutoras, como las caspasas 3 y 6, actan sobre muchos componentes celulares.

Eliminacin de las clulas muertas La formacin de los cuerpos apoptsicos condiciona que las clulas queden convertidas en fragmentos, que los fagocitos pueden engullir. Las clulas y sus fragmentos inducen de forma activa su fagocitosis, de forma que son eliminados antes de sufrir una necrosis secundaria y liberar su contenido celular.

Correlaciones clnico-patolgicas: Apoptosis en la salud y en la enfermedad

Ejemplos de apoptosis, recogemos aquellos que ilustran la importancia de esta va de muerte en la fisiologa y en la patologa.

Falta de factores de crecimiento. Clulas sensibles a hormonas que quedan privadas de la hormona importante, los linfocitos que no se estimulan por antgenos y citocinas , las neuronas que no tienen factor de crecimiento nervioso mueren por apoptosis. (va intrnseca).

Lesin del ADN. La exposicin de las clulas a la radioterapia o quimioterpicos induce la apoptosis por un mecanismo que se inicia con el dao del DNA, y en el que participa al gen supresor de tumores p53. Cuando el DNA est daado el p53 detiene el ciclo celular (en fase G1), para dar tiempo a su reparacin.

Si falla en proceso de reparacin del DNA, el p53 desencadena la apoptosis. Cuando p53 est mutado o ausente como ocurre en ciertos CA, es incapaz de inducir apoptosis y favorece la supervivencia de estas clulas.

Mal plegamiento de las protenas. Las chaperonas del RE controlan que el plegamiento de las protenas recin sintetizadas sea correcto, y los polipptidos mal plegados se marcan con ubicuitina y se eligen para la protelisis en los proteasomas.

Sin embargo cuando las protenas mal plegadas o no plegadas se acumulan en el RE por mutaciones hereditarias o estrs , se activan una serie de respuestas celulares, que se llaman en conjunto respuesta frente a las protenas no plegadas.

La acumulacin intracelular de protenas plegadas de forma anormal, causada por mutaciones genticas, envejecimiento o factores ambientales desconocidos, se reconoce en este momento como una caracterstica de algunas enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson y Huntington, y posiblemente la diabetes tipo II.

Apoptosis inducida por la familia del receptor (TNF). El FasL sobre las clulas T se une al Fas de los mismos linfocitos o de los vecinos. Esta interaccin desempea un papel en la eliminacin de los linfocitos que reconocen los autoantgenos, y las mutaciones que afectan a Fas o a FasL se asocian a enfermedades autoinmunitarias.

Apoptosis mediada por linfocitos T citotxicos.- Los linfocitos T citotxicos (LTC) reconocen antgenos extraos presentados sobre la superficie de las clulas del anfitrin infectadas.

Cuando los LTC activados segregan perforina, una molcula formadora de poros transmembrana, permiten la entrada de las proteasas de serina del grnulo de LTC, denominada granzimas.

Las granzimas pueden escindir las protenas en los residuos aspartato y de este modo activan diversas caspasas celulares, ocasionando la apoptosis.

Trastornos asociados a una desregulacin de la apoptosis La apoptosis desregulada se ha planteado como explicacin de algunos aspectos de mltiples enfermedades.Trastornos asociados a una apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia celular.

Si las clulas portadoras de mutaciones de p53 se someten a lesiones en el ADN, estas clulas no solo mueren, sino que adems son susceptibles de que se acumulen las mutaciones, porque la reparacin del ADN es defectuosa y estas alteraciones pueden ser origen de un cncer.

Trastornos asociados a un aumento de la apoptosis con una muerte celular excesiva. Estas enfermedades se caracterizan por una marcada prdida de clulas normales e incluyen: 1)enfermedades neurodegenerativas, 2)lesin isqumica, (infartos) 3)muerte de clulas infectadas por virus.

Autofagia

La autofagia es un proceso mediante el cual la clula se come su propio contenido. Se trata de un mecanismos de supervivencia en tiempos de falta de nutrientes, cuando las clulas en ayuno sobreviven a travs del canibalismo de ellas mismas y el reciclado del contenido digerido.

En este proceso se produce en primer lugar un secuestro de los orgnulos intracelulares y partes del citosol desde el citoplasma de una vacuola autofgica, que posteriormente se fusiona con los lisosomas para generar un autofagolisosoma y los componentes celulares se digieren por las enzimas lisosmicas.

La autofagia est regulada por un conjunto definido de genes de la autofagia (llamados Atgs). Los productos de muchos de estos genes contribuyen a la formacin de una vacuola autofgica, pero se ignora como lo consiguen.

Se considera que la autofagia induce una muerte celular distinta de la apoptosis y necrosis. En todo caso, se ha propuesto que la autofagia puede ser un mecanismo de prdida de celular en distintas enfermedades, como algunas degenerativas del sistema nervioso y el msculo.