aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-ii

5/10/2018 aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-i...

http://slidepdf.com/reader/full/aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-cl

Constantin Mircioiu Roxana Colette Sandulovici

APLICATII NUMERICEDE

STATISTICA IN FARMACIE

SI IN

STUDIILE CLINICE

VOL. I – metode manuale

Editia a – II – a Revizuita

EDITURA UNIVERSITARA “CAROL DAVILA”BUCURESTI, 2010



Prof. dr. farm., mat. CONSTANTIN MIRCIOIU

Dr. farm., mat. ROXANA COLETTE SANDULOVICI

APLICATII NUMERICE

DE

STATISTICA IN FARMACIE

SI IN

STUDIILE CLINICE

VOL. I – metode manuale

Editia a II – a revizuita

pentru

cursul de biostatistica

Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicina si Farmacie

“Carol Davila”, Bucuresti

cursul de biostatistica doctoranzi

Universitatea de Medicina si Farmacie “Carol Davila”, Bucuresti

cursul de biostatistica si farmacocinetica

Masterul de Biostatistica

Facultatea de Matematica, Universitatea Bucuresti

EDITURA UNIVERSITARA “CAROL DAVILA”

BUCURESTI, 2010



Campuri de probabilitate

1

CÂMPURI DE PROBABILITATE In teoria probabilit ăţ ilor fiecă rui rezultat posibil al unui experiment

aleator, rezultat considerat ca eveniment, i se asociază o masura numerică ,

numit ă “probabilitatea” evenimentului respectiv. Aceast ă valoare este ocaracteristică obiectivă a evenimentului în condi ţ iile experimentului dat. Pentru operatiile cu evenimente functioneaza aceleasi proprietati

ale lor din teoria multimilor:1. ∪=∪ B B ∩=∩ 2. ( ) ( ) C B AC B A ∪∪=∪∪ ( ) ( ) C B AC B A ∩∩=∩∩ 3. =Φ∪ Φ=Φ∩ 4. =∪ =∩ 5. E =∪ E =∩ 6. ( ) ( ) ( )C A B AC B A ∪∩∪=∩∪ ( ) ( ) ( C A B AC B A ∩∪ )∩=∪∩ 7. E =∪ Φ=∩ 8. Φ= E E =Φ 9. ∩=∪ B B ∪=∩ 10 B ∩=−

Daca avem o familie nevida de evenimente { } I ii A ∈ , unde I este o

familie de indici cel mult numarabila, vom putea extinde operatiile dereuniune si de intersectie astfel:1. ∩∪

I ii

I ii A A

∈∈

= ∪∩ I i

i I i

i A A∈∈

=

2.( )∪∪ ∩

I ii

I ii B A B A

∈∈

∩=⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ ( )∩∩

I ii

I ii B A B A

∈∈

∪=∪⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

Spunem ca doua evenimente A si B sunt incompatibile daca nu se

pot realiza simultan:Φ=∩ B A si spunem ca sunt independente daca realizarile lor nu se influenteazareciproc.

Exemplul clasic de câmp de probabilitate finit îl constituieevenimentele ce pot apă rea atunci când, dintr-o urnă în care se afl ă bilealbe şi negre se extrag n bile. Dacă propor ţ ia bilelor albe în urnă este p, şideci a celor negre este q = 1 - p, probabilitatea evenimentului A, ca din nbile extrase, k să fie albe, este:

( ) q pC A P k nk k n

−=




2

Definitie: Fie E multimea finita a evenimentelor posibile la efectuarea unui

experiment si ( ) E ℘ multimea partilor lui E.

Fie ( ) E K ℘⊆ o multime nevida de parti ale lui E. Ea se numestecorp de evenimente , daca verifica urmatoarele axiome:

1. K Aavem K A ∈∈∀ 2. K B Aavem K B A ∈∪∈∀ ,

Aplicatii: Daca ( ) E K ℘⊆ este un corp de evenimente, verificati urmatoarele

proprietati:a. K E si K ∈∈Φ

b. K A si K Ani K An

ii

n

iii ∈∈⇒=∈∀

==∩∪

11

,1,

c. K B A K B A ∈−⇒∈, Solutie:a. Deoarece φ ≠ K , exista cel putin o multime K A ⊆ . Rezulta ca

K ∈ , deci K E K A A ⇒∈∪ ∈ si K E ∈ ceea ce inseamna ca K ∈Φ

b. Daca ni K Ai ,1, =∀∈ , atunci prin inductie completa se obtine ca

K An

ii ∈

=∪

1

Deoarece ni K Ai ,1, =∀∈ , avem ni K Ai ,1, =∀∈ si K An

ii ∈

=∪

1

.

Dar K A An

ii

n

ii ∈=

==∪∪

11

ceea ce implica K A An

ii

n

ii ∈=

==∩∪

11

c. K B A K B A K B A K B A ∈−⇒∈∩⇒∈⇒∈ ,,

Definitie: Fie E o mul ţ ime şi K o familie nevid ă de pă r ţ i ale lui E, K ⊂ ℘(E)

cu propriet ăţ ile: 1. A∈ K ⇒ CA∈ K

2. K ⇒ ∪ K ( ) ⊂∈ N ii A∞

∈1

i A

3. E ∈ K Deci, este închisă la opera ţ iile de complementare şi reuniune.




3

Se spune, în acest caz, că familia K , împreună cu opera ţ iilemen ţ ionate, formează un corp bolerian.

Definitie:Un element K ∈ se numeste eveniment compus daca exista douaevenimente K D B ∈, , Φ≠Φ≠ D B , , A D A B ≠≠ , astfel incat

D B ∪= . Un eveniment Φ≠ ce nu este compus se numeste eveniment elementar.

Definitie: Fiind dat un spa ţ iu mă surabil ( ) K E , . O func ţ ie P: cu

propriet ăţ ile:

[ 1,0→ K ]

a) P – mă sur ă şib) P ( ) E =1

se nume şte probabilitate. Deci, probabilitatea ar fi o mă sur ă “normat ă ”.

Definitie:Se nume şte mă sur ă orice func ţ ie pozitivă definit ă pe corpul mul ţ imilor

mă surabile, μ : K R+ , “aditivă ” pe orice familie→ ( ) I ii A ∈ numă rabil ă demul ţ imi mă surabile disjuncte:

( )∑∞∞=⇒Φ=∩∀∀

11,, nnmn A A A Amn μ μ ∪

Aplicatii:

Fie K B si A ∈ . Verificati urmatoarele proprietati:

a. ( ) ( A P CA P avem K A )−=∈∀ 1

b. ( ) 0=Φ P

c. Daca B⊂ , atunci ( ) ( ) B P A P ≤

d. ( ) 10 ≤≤∈∀ A P avem K A

e. ( ) ( ) ( ) B A P B P A B P ∩−=−

f. ( ) ( ) ( ) A P B P A B P −=− , daca ⊂

g. ( ) ( ) ( ) ( ) B A P B P A P A B P ∩−+=∪ daca Φ≠∩

h. ( ) (inegalitatea lui Boole)∑==

−≥⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ n

ii

n

ii CA P A P

11

1∩

Solutie:

a. Φ=∩=∪∈∀ A A si E A Aavem K A




4

) ( ) ) ( ) 1==+=∪ E P A P A P A A P ( ) ( ) A P CA P −=⇒ 1

b. ( ) ( ) ( ) 0111 =−=−==Φ⇒=Φ E P CE P P CE

c. ( )CA B A B B A ∩∪=⇒⊂ dar ( ) Φ=∩∩ CA B A , deci

( ) ( ) ( ) ( ) A P CA B P A P B P ≥∩+=

d. ( ) ( ) ( ) ... d eq E P A P P E Aavem K A ⇒≤≤Φ⇒⊆⊆Φ∈∀

e. ( ) ( ) ( )CA B A BCA A B E B B ∩∪∩=∪∩=∩=

Dar ( ) ( ) Φ=∩∪∩ CA B A B , deci

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ... d eq A B P A B P CA B P A B P B P ⇒−+∩=∩+∩=

f. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( A P B P A B P B P A B P B P A B A B A − )=∩−=−=⇒=∩⇒⊂

g. Deoarece Φ≠∩ B putem scrie:

( ) ( ) ( )CB A B ACB B A E A A ∩∪∩=∪∩=∩=

( ) ( ) ( )CA B A BCA A B E B B ∩∪∩=∪∩=∩=

Deci, ( ) ( ) ( )CA BCB A B A B A ∩∪∩∪∩=∪

Cum evenimentele CA BCB A B A ∩∩∩ ,, sunt incompatibile

doua cate doua obtinem:

( ) ( ) ( ) ( CA B P CB A P B A P B A P )∩+∩+∩=∪

Dar ( ) ( ) ( ) B P A P CB A P −=∩ si ( ) ( ) ( ) A P B P CA B P −=∩ de undeobtinem

( ) ( ) ( ) ( ) B A P B P A P A B P ∩−+=∪

h. Deoarece ∪ vom aplica probabilitatea obtinandu-se∩i

ii

i CA AC =⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

( )

( )∑

∑

−≥⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ ⇒

⇒≤⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜

⎝

⎛ =⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜

⎝

⎛ −⇒⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜

⎝

⎛ =

⎟

⎟

⎠

⎞

⎜

⎜

⎝

⎛ ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜

⎝

⎛

ii

ii

i

i

i

i

i

i

i

i

i

i

CA P A P

CA P CA P A P CA P AC P

1

1

∩

∪∩∪∩

Definitie: Probabilitatea condi ţ ionat ă Fie B un eveniment a că rei probabilitate este diferit ă de 0.

Probabilitatea unui eveniment A, reprezint ă propor ţ ia în care ne a ştept ă m să se realizeze A în cadrul tuturor evenimentelor câmpului de probabilitate

la care apar ţ ine A




5

Probabilitatea lui A se mai poate analiza însă şi în contextul în care ştim că s-a produs anterior evenimentul B. Probabilitatea evenimentului Acondi ţ ionat ă de B se notează , în acest caz, cu: P(A/B) sau P B(A).

În acest context apare natural ă defini ţ ia probabilit ăţ ii evenimentului A, condi ţ ionat ă de B, prin formula:

( ) (( ) B P

B A P A P

B

∩=

Aplicatii: Demonstrati ca raportul de mai sus verifica axiomele

probabilitatilor:a. ( ) 0≥ A P

B

b. ( ) 1= E P B c. ( ) ( ) ( ) D P A P D A P B B B

+=∪ , daca Φ=∩ D Demonstratie:a. Deoarece ( ) 0⟩ A P si ( ) 0≥∩ B A P obtinem inegalitatea ceruta.b. Conform definitiei avem:

( )( )

( )( )( )

1==∩

= B P

B P

B P

B E P E P

B

c. ( ) ( )[ ]

( )( ) ( )[ ]

( )( ) ( )

( )( )

( )( )

( )( ) ( ) D P A P

B P

B D P

B P

A B P

B P

B D P A B P

B P B D A B P

B P B D A P D A P

B B

B

+=

=∩

+∩

=∩+∩

=

=∩∪∩=∩∪=∪

Teorema probabilit ăţ ii cauzelor Probabilitatea producerii orică rui eveniment X, este egal ă cu suma probabilit ăţ ilor de producere a lui X, condi ţ ionate de evenimentelecomplete ale sistemului ( ) nii A ,1= şi

( ) ( (( ) ( )∑

= X P A P

X P A P A P

i

j

Ai

A j j X




6

Exercitii:

1. Masa, rezistenta si inaltimea sunt caracteristici independente ale unui

comprimat. Probabilitatile ca un comprimat sa nu corespunda din aceste

puncte de vedere sunt: 0,03; 0,05 si 0,02. Care este probabilitatea ca tabletasa corespunda in raport cu cele trei caracteristici?

Solutie:Fie E1, E2, E3 evenimentele care se realizeaza cand produsul

corespunde in raport cu fiecare dintre caracteristici.

Conform ipotezei avem:

( ) ( )1 0,03 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu masa= =

( ) ( )20,05 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu rezistenta= =

( ) ( )3 0,02 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu inaltimea= =

Deci, probabilitatile de producere a evenimentelor E1, E2, E3 vor fi:

( ) ( ) 97.01 11 =−= CE P E P

( ) 95.02 = E P

( ) 98.03 = E P

Daca CE1 , CE2 , CE3 sunt independente si E1, E2, E3 sunt

independente.

Asadar:( ) ( ) ( ) ( )1 2 3 1 2 3* * 0.97 *0.95*0.98 0.9031 P E E E P E P E P E ∩ ∩ = = =

2. Cu datele din problema precedenta sa se calculeze probabilitatea ca

produsul sa nu corespunda.

Solutie:( )

( )

( )

( )

P comprimatul nu corespunde

comprimatul nu corespunde in raport cu masa

P comprimatul nu corespunde in raport cu inaltimea

comprimatul nu corespunde in raport cu rezistenta

=

∪⎛ ⎞

⎜ ⎟= ∪ ∪⎜ ⎟⎜ ⎟∪⎝ ⎠

Conform ipotezei avem:

( ) ( )1 0,03 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu masa= =

( ) ( )20,05 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu rezistenta= =

( ) ( )30,02 P CE P comprimatul nu corespunde in raport cu inaltimea= =

Se utilizeaza relatia




7

( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( )

( )

P A B D P A P B P D

P A B P A D P B D

P A B D

∪ ∪ = + + −

− ∩ − ∪ − ∩ +

+ ∩ ∩

si se obtine

( )

0969.002.0*05.0*03.002.0*05.0

02.0*03.005.0*03.002.005.003.0321

=+−

−−−++=∪∪ CE CE CE P

O alta demonstratie, tinand cont de rezultatele obtinute la exercitiul

precedent:

( ) ( )1

1 0,9031 0,0969

P comprimatul nu corespunde P comprimatul corespunde= − =

= − =

3. In cazul la 5% din comprimatele verificate rezistenta este

necorespunzatoare din cauza nerespectarii formulei de fabricatie, iar 10%

din cauza reglajului incorect al masinii de comprimat. Care este

probabilitatea ca rezistenta comprimatului sa fie buna?

Solutie:Fie A evenimentul care se realizeaza cand rezistenta nu corespunde

din cauza formulei de fabricatie si B evenimentul care se realizeaza cand

rezistenta nu corespunde din cauza reglajului masinii.

( ) ( ) 0,05 P A P formulare necorespunzatoare= =

( ) ( ) 0,10 P B P reglaj necorespunzator = =

( )

( ) (( )

( ) ( ) ( )1

P rezistenta buna

P formulare corespunzatoare reglaj corespunzator

P CA CB P C A B P A B

=

= ∩

= ∩ = ∪ = − ∪⎡ ⎤⎣ ⎦

) =

Dar ( ) ( ) ( ) ( ) 145.010.0*05.010.005.0 =−+=∩−+=∪ B A P B P A P B A P

Deci, ( ) 855.0=∩ CBCA P

4. O capsula este considerata corespunzatoare standardului daca

indeplineste conditiile A1, A2, A3, A4. Datele statistice arata ca 90% dintre

capsule indeplinesc conditia A1, 80% indeplinesc conditia A2, 85%

indeplinesc conditia A3 si 95% indeplinesc conditia A4. Care esteprobabilitatea minima ca o capsula sa corespunda standardului?




8

Solutie Se aplica inegalitatea lui Boole

( ) ( )∑−≥∩ ii CA P A P 1

( ) ( )ii A P CA P −= 1

Deci ( ) ( ) (∑=

−−≥∩n

iii n A P A P

1

1)

Obtinem

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )1 2 3 4 1 2 3 4 4 1

0,90 0,80 0,85 0,95 3 3,5 3 0.5

P A A A A P A P A P A P A∩ ∩ ∩ ≥ + + + − − =

= + + + − = − =

Deci probabilitatea ca o capsula sa fie corespunzatoare este cuprinsa

intre 0.5 si 1, probabilitatea minima fiind 0,5.

5. O instalatie este deservita de trei pompe cu functionare independenta a

caror probabilitate de defectare este 0.1 ; 0.15 si 0.25. Instalatia trebuie

oprita daca se defecteaza prima pompa sau pompele 2 si 3 simultan. Daca se

defecteaza numai una dintre pompele 2 sau 3 instalatia poate functiona.

Care este probabilitatea ca instalatia sa functioneze?

SolutieFie A1, A2, A3 evenimentele care corespund functionarii pompelor 1,

2 si respectiv 3 si fie A evenimentul cere se realizeaza cand instalatiafunctioneaza.

Deci, evenimentul A se realizeaza daca:

• Functioneaza toate pompele, sau

• Functioneaza prima pompa, nu functioneaza pompa 2 dar functioneaza

pompa 3, sau

• Functioneaza primele doua pompe si nu functioneaza pompa 3

Deci,

( ) ( ) ( )321321321 CA A A ACA A A A A A ∩∩∪∩∩∪∩∩= ( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

866.025.0*85.0*9.075.0*15.0*9.075.0*85.0*9.0

321321321

321321321

=++=

=++=

=∩∩+∩∩+∩∩=

CA P A P A P A P CA P A P A P A P A P

CA A A P ACA A P A A A P A P

6. Un produs farmaceutic este prelucrat in doua etape A si B. In prima

etapa are loc comprimarea propriu-zisa, iar in a doua etapa are loc

ambalarea produsului intermediar obtinut. Dupa etapa A comprimatele vrac

sunt controlate obtinandu-se un randament de 97%. Comprimatele vrac




9

corespunzatoare vor fi prelucrate in etapa B obtinandu-se un randament de

95%. Care este probabilitatea ca produsul finit sa corespunda?

Solutie

( ) ( ) 0,95 P A P comprimat vrac corespunzator = =

( ) ( ) 0,97 A P B P comprimat ambalat corespunzator = =

Conform definitiei probabilitatilor conditionate avem: ( ) (( ) A P

A B P B P

A

∩=

( ) ( ) ( ) 9215.095.0*97.0* ===∩⇒ B P A P B A P A

7. Se considera doua recipiente de reactiv B1 si B2. In recipientul B1 se

afla pastile de KOH, iar in recipientul B2 pastile de KOH si de NaOH innumar egal. O pastila scoasa la intamplare din unul din recipienti se

dovedeste a fi KOH. Care este probabilitatea ca aceasta pastila sa provina

din B1?

SolutieFie A evenimentul ca pastila sa fie de KOH.

Se aplica relatia lui Bayes:

( )( ) ( )

( ) ( ) ( ) ( ) A P B P A P B P

A P B P B P

B B

B A

21

1

21

1

1 +=

( ) ( )2

121 == B P B P

( ) 11

= A P B

( )2

12

= A P B

Deci ( )3

21 = B P A

8. Se considera cinci loturi de comprimate cu structurile:

a. Doua loturi cu 60% comprimate corespunzatoare;

b. Doua loturi cu 55% comprimate corespunzatoare;

c. Un lot cu 70% comprimate corespunzatoare.

Loturile constau din acelasi numar de piese. Se face controlul unui

comprimat luat la intamplare.

a) Care este probabilitatea ca acest comprimat sa fie necorespunzator?

b) Daca se presupune ca acest comprimat este necorespunzator care

este probabilitatea ca acesta sa provina dintr-un lot de tipul 2?




10

Solutiea) Se noteaza cu B evenimentul de a controla un comprimat

necorespunzator si cu A1, A2, A3 evenimentele care constau din efectuarea

controlului unui comprimat din loturile 1, 2 sau respectiv 3.( ) ( ) ( ) B P A P B P

i Ai

i∑=

( )5

21 = A P , ( ) 4.0

1= B P A

( )5

22 = A P , ( ) 45.0

2= B P A

( )5

13 = A P , ( ) 3.0

3= B P A

Deci, ( )5

1

5

1*3.0

5

2*45.0

5

2*4.0 =++= B P

b) ( )( ) ( )

( )45.0

5

25

2*45.0

22

2 === B P

B P A P A P A

B

9. Zece loturi dintre care trei de tipul A1, cinci de tipul A2 si doua de tipulA3 trec verificarile la care sunt supuse in proportie de 90%, 75% si

resprectiv 85%.

a) Care este probabilitatea ca un lot ales la intamplare sa fie

corespunzator.

b) Care este probabilitatea ca un lot corespunzator sa fie de tipul A1.

Solutie( ) 3.01 = A P , ( ) 5.02 = A P , ( ) 2.03 = A P

Se noteaza cu B evenimentul care constata in faptul ca lotul ales trece

verificarile.

( )1

0,90 A P B = , ( )2

0,75 A P B = , ( )3

0,85 A P B =

( ) ( ) ( ) 0.815 I i A

i

P B P A P B= =∑

( )( ) ( )

( )11

10.33

A

B

P A P B P A

P B= =



Variabile aleatoare

11

VARIABILE ALEATOARE

Defini ţ ii:a) Se nume şte variabil ă aleatoare (întâmpl ă toare sau statistică ) o

func ţ ie real ă f definit ă pe mul ţ imeaK

a evenimentelor, cu proprietatea că ,oricare ar fi numă rul real a, mul ţ imea x∈ K pentru care f(x) ≤ a este uneveniment din K .

În termeni de teoria mă surii, o variabil ă aleatoare este o func ţ ie f : (E, K , P) (R, B), mă surabil ă .→ Practic vorbind avem definit ă probabilitatea ca variabila să aibă valori

mai mici decât orice numă r dat a.b) O variabil ă aleatoare se nume şte variabil ă aleatoare simpl ă dacă ia

un numă r finit de valori: f : E → R, f (E) finit ă şi

P( f (x) = xi ) = P( f -1(xi ) ) = pi c) Doua variabile aleatoare sunt independente, daca iau valori

independente una de cealalt ă :( )( ) ( )( )( ) ( )( ) ( )( ) ji ji y y g P x x f P y y g x x f P ====∩= * , ji y x ,∀

Exemplu:

Fie X o variabila aleatoare discreta (v.a.) avand tabelul dedistributie:

⎟⎟ ⎠ ⎞⎜⎜

⎝ ⎛

n

n p x p p x x X ...

...:21

21 unde⎪⎩⎪⎨

⎧

=

=≥

∑=

n

ii

i

p

ni p

1

1

,1,0

atunci functia de repartitie corespunzatoare va fi:

( )

⎪⎪⎪⎪

⎩

⎪⎪⎪⎪

⎨

⎧

⟩

≤⟨

≤⟨+

≤⟨

≤

=

∑−

=−

n

k

ik k i

x xdaca

x x xdaca p

x x xdaca p p

x x xdaca p

x xdaca

x F

,1

.

,

.

,

,

,0

1

1

1

3221

211

1

Definitie:

Fie ( ) x F functia de repartitie a unei v.a. X. Daca exista o functie

integrabila astfel incat ,atunci X se numeste variabila( ) x f ( ) ( )∫ ∞−=

x

duu f x F



Variabile aleatoare

12

aleatoare continua, iar ( ) x f se numeste densitatea de probabilitate saudensitatea de repartitie a lui X

Caracteristici ale variabilelor aleatoare Media:

Se nume şte valoare medie (sau speran ţă matematică ) a unei valorialeatoare f, numă rul

M(f) = , atunci când ξ este o variabil ă aleatoare simpl ă şi,

respectiv∑ ii p x

M(f) = , atunci când ξ este o variabil ă aleatoare continuă ,

cu densitatea de probabilitate ρ.

( )dx x x∫ +∞

∞− ρ

Momentul de ordin k al unei variabile aleatoare reprezinta generalizareanotiunii de medie:

( ) k k i i f x= p∑ , atunci când ξ este o variabil ă aleatoare simpl ă

şi respectiv,

M k (f) = xk ρ(x)dx , atunci când ξ este o variabil ă aleatoare

continuă .∫

+∞

∞−

Momentul centrat de ordin k al unei variabile aleatoare f este momentul deordinul k al abaterii sale fa ţă de medie.

( ) ( ) i

k

f ick p x f M ∑ −= μ

şi respectiv, ,în cazul unei variabile aleatoare

continue.

( )[ ] ( )dx x f M xk

ck ρ μ ∫

+∞

∞−−=

Dispersia variabilei aleatoare X de notează D(X) sau σ 2 şi este, în particular, momentul centrat de ordinul doi.

D(X) = σ 2 = M[(X-M(X))2 ] = ( )( ) ( dx x X M x ρ

2

∫ +∞

∞−− )

şi respectiv

σ 2 = M[(X-M(X))2 ] = ( ) i X i p x

2

∑ − μ , atunci când variabila aleatoare

este discret ă . Ră d ă cina pă trat ă a dispersiei, σ , se nume şte abaterea medie pătratică a

variabilei X, iar s x abaterea standard.



Variabile aleatoare

13

Exercitiu:

Verificati urmatoarele proprietati ale mediei: dacă f şi g sunt independente, atunci avem:

a)

M(af) = aM(f)b) M(f+g) = M(f) + M(g)c) M(fg) = M(f)M(g)

Solutie: Fie variabilele independente:

⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

n

n

p

f

p p

f f f

...

...:

21

21 unde⎪⎩

⎪⎨

⎧

=

=≥

∑=

n

ii

i

p

ni p

1

1

,1,0

si

⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

m

m

q

g

qq

g g g

...

...:

21

21 unde⎪⎩

⎪⎨⎧

==≥

∑=

m

j j

j

q

m jq

1

1

,1,0

a) ( ) ( ) f aM p f a paf af M i

iii

ii === ∑∑

b) ( ) ( ) ( ) ( )[ ]==∩=+=+ ∑ ji

ji ji g g f f p g f g f M ,

( ) ( ) ( )[ ] ( )

( )

( ) ( ) g M f M q g p f pq g q p f

q p g q p f

q p g q p f q p g q p f

q p g f g g p f f p g f

j j j

iii

j ii j j

i j jii

j i ji j

i j jii

ji ji j

ji jii

ji ji j jii

j

ji

i ji

ji

ji ji

+=+=+=

=⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ +⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ =

=+=+=

=+===+=

∑∑∑ ∑∑ ∑

∑ ∑∑ ∑

∑∑∑

∑∑

,,,

,,

*

c) ( ) ( ) ( ) ( )[ ]==∩== ∑ ji ji ji g g f f p g f g f M ,

**

( ) ( ) ( )[ ] ( ) ===== ∑∑ j ji

i ji ji

ji ji q p g f g g p f f p g f ,,

***

( )

( ) ( ) ( ) f M g M p f g M

g M p f q g p f q p g f q p g f

iii

iii

j j j

iii

i j ji ji ji j

jii

==

==⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ ===

∑

∑∑∑∑∑∑,



Variabile aleatoare

14

Exercitiu:

Verificati urmatoarele proprietati ale dispersiei:a) Pentru orice variabil ă aleatoare X şi orice constante a şi b

D(aX+b) = a

2

D(X)b) Dacă X, Y sunt două variabile aleatoare independente D(X+Y) = D(X) + D(Y)

c) Între dispersie, valoarea medie şi momentul de ordinul doi exist ă rela ţ ia:

D(X) = M(X 2 ) – (M(X))2 Solutie:a) ( ) ( )∑ −=

iii p x X D 2

μ

( ) ( ) ( )( ) ( )

( ) ( )( ) ( )

( ) ( ) X Da p xa

p xa p xa paax

pbabax pbabaxbaX D

iii

iii

iii

iii

iii

iii

222

2222

22

=−=

=−=−=−=

=−−+=+−+=+

∑

∑∑∑∑∑

μ

μ μ μ

μ μ

b) ( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )( )

( ) ( ) ( )( )

( ) ( ) ( )( )

2 2

, ,

22

, , ,

22

2

2

i j X Y i j i X j Y i ji j i j

i X i j j Y i j i X j Y i ji j i j i j

i X i j j Y i j i X j Y i ji j j i i j

D X Y x y p q x y p q

x p q y p q x y p q

p q y p q x y p q

μ μ μ μ

μ μ μ μ

μ μ μ

+ = + − + = − + − =

= − + − − − − =

= − + − − − −

∑ ∑∑ ∑ ∑

∑∑ ∑∑ ∑∑

( )

μ =

( ) ( ) ( )∑ ∑∑∑∑∑ =−−−−+−=i j

jY ji X ii

i j

jY j j

ji

i X i q y p x pq yq p x μ μ μ μ 222

( ) ( ) ( ) ( )Y D X Dq y p x j j

Y jii

X i +=−−+−= ∑∑ 0*222 μ μ

c) D(X) = ( ) i X i p x2

∑ − μ = ii p x∑ 2 -2 i X i p x μ ∑ + i X p∑ 2μ =

( ) ( )( )2222

22221**22

X M X M p x

p x p p x p x

X i

ii

X X X i

iii i

i X ii X i

ii

−=−=

=+−=+−=

∑

∑∑ ∑∑

μ

μ μ μ μ μ

Deci, M(X 2 ) - 2 + = M(X 2 ) – (M(X))2 2

X μ 2

X μ



Variabile aleatoare

15

Exercitii:

1. Fie urmatoarea variabila aleatoare:

⎟

⎟

⎠

⎞

⎜

⎜

⎝

⎛

4,03,0

43

1,02,0

21: X

Sa se determine functia sa de repartitie.

Solutie:

( )

0, 1

0,2 1 2

0,2 0,1 0,3 2 3

0, 2 0,1 0,3 0,6 3 4

1, 4

daca x

daca x

F x daca x

daca x

daca x

≤⎧⎪ ⟨ ≤⎪⎪

= + = ⟨ ≤⎨⎪ + + = ⟨ ≤⎪

⟩⎪⎩

2. La o farmacie a fost inregistrat numarul de antibitice cerut

zilnic pe o perioada de 50 de zile, obtinandu-se urmatoarele valori:

Cererea zilnica 3 4 5 6 7 8

Numarul de zile 3 7 12 14 10 4

a. Sa se reprezinte tabelul de distributie a variabilei aleatoare

reprezentand cererea zilnica de antibiotice;

b. Sa se determine functia de repartitie corespunzatoare

c. Care este probabilitatea ca numarul cererilor sa fie cuprins intre 4 si

7, putand lua valoarea 4 sau 7;

d. Care este probabilitatea ca cererea de antibiotice sa fie mai mare de

6;

Solutie:

a. ⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

504

8

5010

7

5014

6

5012

5

507

4

503

3

: X deci

⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

08,0

8

20,0

7

28,0

6

24,0

5

14,0

4

06,0

3: X

b. Din definitia functiei de repartitie avem ( ) ( ) x X P x F ⟨= , deci:



Variabile aleatoare

16

( )

0, 3

0,06 3 4

0,06 0,14 0,20 4 5

0,06 0,14 0,24 0,44 5 6

0,06 0,14 0,24 0,28 0,72 6 7

0,06 0,14 0,24 0, 28 0,20 0,92 7 8

1 8

daca x

daca x

daca x

daca x F x

daca x

daca x

daca x

≤⎧⎪ ⟨ ≤⎪⎪ + = ⟨ ≤

⎪ + + = ⟨ ≤⎪= ⎨

+ + + = ⟨ ≤⎪⎪ + + + + = ⟨ ≤⎪

⟩⎪⎪⎩

c. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )4 7 4 7 7 7 4 7

0,72 0,06 0,20 0,86

P X P X P X F F P X ≤ ≤ = ≤ ⟨ + = = − + = =

= − + =

Putem demonstra si altfel:

( ) ( ) ( ) ( ) ( )( )

( ) ( ) ( ) ( )

4 7 4 5 6 7

4 5 6 7

7 12 14 10 430,86

50 50 50 50 50

P X P X X X X

P X P X P X P X

≤ ≤ = = ∪ = ∪ = ∪ =

= = + = + = + = =

= + + + = =

=

d. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )6 1 6 1 6 6 1 6 6

1 0,44 0, 28 0,28

P X P X P X P X F P X ⟩ = − ≤ = − ⟨ + = = − − =⎡ ⎤⎣ ⎦= − − =

=

3. Sa se determine R x ∈ astfel incat variabila aleatoare X sa aiba

repartitia:

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

++81

4: 2 x

b

x x

a

X

Solutie:

Conditiile impuse sunt:

[ ]

[ ]

⎪⎪⎪

⎩

⎪⎪⎪

⎨

⎧

=+++

∈+

∈+

1

8

1

4

1,08

1

4

1,0

2

2

x x x

x x x



Variabile aleatoare

17

2 2 211 8 8 2 1 8 8 10 7

4 8

x x x x x x x x+ + + = ⇒ + + + = ⇒ + − = 0

1,2 1 2

10 18 28 1

16 16 2 x x si

− ±⇒ = ⇒ = − = x

2

1=⇒ x singura solutie a sistemului

4. Sa se calculeze media si dispersia pentru urmatoarea variabila

aleatoare⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

3

22

3

11

: X

Solutie:( )

1 2 51* 2* 1.66

3 3 3i i

i

M X x pμ = = = + = =∑

( ) ( )2 2

2 5 1 5 2 4 2 61 * 2 * 0,

3 3 3 3 27 27 27i i

i

D X x pμ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞= − = − + − = + = =⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠

∑ 22

5. Sa se calculeze suma urmatoarelor variabile aleatoare:

⎟⎟ ⎠

⎞

⎜⎜⎝

⎛

3

2

2

3

1

1

: X si ⎟⎟ ⎠

⎞

⎜⎜⎝

⎛

2

1

1

2

1

0

:Y

Solutie:

⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +

321

321:

p p pY X

( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )

6

1

2

1*

3

1

0*10111

==

=====∩===+= Y P X P Y X P Y X P p

( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )( )[ ]

( ) ( ) ( ) ( )2

1

6

3

2

1*

3

2

2

1*

3

10*21*1

121122

==+===+===

==∩=∪=∩===+=

Y P X P Y P X P

Y X Y X P Y X P p

( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )

3

1

6

2

2

1*

3

2

1*21233

===

=====∩===+= Y P X P Y X P Y X P p

Pe 3 il putem calcula si astfel: 3 1 2 1 1 11 16 2 3

p p p= − − = − − =



Variabile aleatoare

18

Deci,⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛ +

3

13

2

12

6

11

:Y X

6. Cunoscandu-se urmatoarea variabila aleatoare⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜

⎝

⎛

3

22

3

11: X sa

se calculeze ( )23 + X DSolutie:

Vom calcula ( )1 2

1* 2*3 3

i ii

x x pμ 5

3= = + =∑

( ) ( ) ( ) ( )22

2 2

3 2 3 9* 9*

5 1 5 29* 1 * 2 *

3 3 3 3

4 1 1 2 69* * * 2

9 3 9 3 3

i i

i

D X D X D X x pμ + = = = − =

⎛ ⎞⎛ ⎞ ⎛ ⎞= − + − =⎜ ⎟⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎝ ⎠

⎛ ⎞= + = =⎜ ⎟⎝ ⎠

∑

7. Sa se calculeze media si dispersia pentru suma urmatoarelor

variabile aleatoare:

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

2

11

2

10

: X si⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

2

12

4

11

4

10

:Y

Solutie:Vom calcula media si dispersia pentru cele doua variabile aleatoare:

( )2

1

2

1*1

2

1*0 =+== ∑

iii p x X M si

( ) ( )2 22 1 1 1 1 1 1 1 1 1

0 * 1 * * *2 2 2 2 4 2 4 2

i ii

D X x pμ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞= − = − + − = + =⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠

∑4

Analog, ( )4

5

2

1*2

4

1*1

4

1*0 =++== ∑

iiiq yY M si

( ) ( )2 2 2

2 5 1 5 1 5 10 * 1 * 2 *

4 4 4 4 4 2

25 1 1 1 9 1 44 11

* * *16 4 16 4 16 2 32 8

i ii

D Y y qμ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞= − = − + − + −⎜ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠

= + + = =

∑ =



Variabile aleatoare

19

( ) ( ) ( )4

7

4

5

2

1=+=+=+ Y M X M Y X M

( ) ( ) ( )5 11 21

4 8 8 D X Y D X D Y + = + = + =

8. Un transport de recipienţi cu materie primă sunt controlaţi

astfel: se analizează conţinutul unui recipient ales la întâmplare şi se

stabileşte dacă poate fi acceptat sau nu. Se cercetează 6 recipienţi. Dacă

recipientul controlat la extracţia de rang k=1,2,3,4,5 nu corespunde întregul

transport este respins şi se opreşte analiza.

a) Care este repartiţia variabilei aleatoare care dă numărul de recipienţi

analizaţi? Se ştie că probabilitatea ca un anumit recipient să corespundă este

de 2/3.

b) Să se calculeze media acestei variabile.

Rezolvare:Variabila aleatoare X ia valorile:

X=1 dacă primul recipient este respins ⇒

P(X=1)=P(primul recipient este respins)=3

1

X=2 dacă primul recipient corespunde, dar al doilea recipient este respins

⇒ P(X=2)=P(primul recipient corespunde şi al doilea recipient esterespins)=P(primul recipient corespunde)*P(al doilea recipient este

respins)=23

2

3

1*

3

2=

X=3 dacă primele două recipiente corespund, dar al treilea recipient este

respins

⇒ P(X=3)=P(primul recipient corespunde, al doilea recipient corespunde şi

al treilea recipient este respins)=P(primul recipient corespunde)*P(al doilea

recipient corespunde)*P(al treilea recipient este respins)=3

2

32

31*

32*

32 =

.

.

.

X=6 dacă toate recipientele corespund ⇒

P(X=6)=P(primele 5 recipientele corespund)=

5

3

2⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛

Deci, repartiţia de probabilitatea este:



Variabile aleatoare

20

X: ⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

5

5

5

4

4

3

3

2

23

2

3

265

3

2

3

243

3

2

3

121

Media acestei variabile este:

( )5

5

5

4

4

3

3

2

2 3

2*6

3

2*5

3

2*4

3

2*3

3

2*2

3

1*1 +++++= X M

9. Fie q probabilitatea ca o reacţie de policondensare să se

producă şi q p −= 1 probabilitatea ca reacţia să se întrerupă. Să se calculeze

repartiţia, media şi dispersia variabilei aleatoare care dă gradul de

policondensare.

Solutie:Probabilitatea formării unui polimer cu gradul de condensare n, care

să conţină n-1 legături formate prin policondensare este , înmulţită cu

probabilitatea de întrerupere

1−nq pq =−1 . Deci repartiţia variabilei aleatoare

este:

X: ⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ − .

.

.

.

.

.32112 n pq

n

pq pq p

Se observă că 111

1

=−=∑=

−

q

p pq

n

n

( ) ( )......321......32 1212 +++++=+++++= −− nn nqqq pnpq pq pq p X E

Deoarece dinq

qqqq n

−=++++

1......2 prin derivare se obtine

( )2

12

1

1...321

qnqqq n

−=++++ − rezulta ca

( ) ( ) pq

p X E

1

12 =−=

( ) ( ) ( ) X E X E X D 22 −=

( ) ( )......321......32 12222122222 +++++=+++++= −− nn qnqq p pqn pq pq p X E

Dar ( )2

32

1...32

q

qnqqqq n

−=++++

Prin derivare rezulta:

( ) ( )( )

( )3

122222

1

1......321 q

pqqnqq p X E

n

−

+=+++++=

−



Variabile aleatoare

21

( )( )2

2 1

p X E =

Rezulta ( )

( )

( ) 223

1

1

1

p

q

pq

q p

X D =−−

+

=

Abaterea medie patratica este ( ) p

q X =σ

10. Un lot de comprimate este supus controlului pe flux in ceea ce

priveste greutatea, rezistenta si inaltimea. Probabilitatea ca un comprimat sa

corespunda la fiecare incercare este de 0,9. Experienta este intrerupta daca

tableta nu corespunde la o anumita incercare. Sa se scrie repartitia variabileialeatoare X care reprezinta numarul de comprimate testate.

Solutie:Se noteaza cu 9,0=q probabilitatea ca tableta sa reziste si cu

probabilitatea ca ea sa nu reziste. Probabilitatea ca tableta sa

fie supusa la n incercari este deoarece ea trebuie sa reziste la n-1

incercari si sa reziste la incercarea n.

1,01 =−= q p

pq n 1−

Asadar:

( ) ( )⎟⎟ ⎠ ⎞⎜⎜

⎝ ⎛ −

1.0*9.0: 1k k X k=1,2,....

11. Sa se calculeze media si dispersia variabilei cu repartitia

X: ⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −− nk nk k

nn

nn pq pC

nq

pqC q ..............

1011

Solutie:

( )k nk

n

k

k n q pkC X E

−

=∑= 0

Se porneste de la relatia: ( ) . Prin derivare dupa t

rezulta

k nk k n

k

k n

n qt pC q pt −

=∑=+

0

( ) k nk k n

k

k n

n qt pkC q pt np −−

=

− ∑=+ 1

0

1

Se considera 1=t si se obtine:



Variabile aleatoare

22

( ) ( ) np X E q pkC q pnp k nk n

k

k n

n ===+ −

=

− ∑0

1

Derivand din nou dupa t obtinem:

( ) ( ) ( ) k nk k n

k

k n

nn qt pC k q pt t pnnq pt np −−

=

−− ∑=+−++ 1

0

222211

Se considera 1=t si se obtine:

( ) ( )2

0

221 X E q pC k pnnnp k nk k n

n

k

==−+ −

=∑

( ) ( ) ( )( ) npq X E X E X D =−= 22

12. Sa se calculeze media si dispersia variabilei cu repartitia

X:⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛ −−

− .....!

......

!1

10

k

ek

ee

k λ λ λ λ λ

Solutie: ( )( )

λ λ λ

λ λ λ λ λ

λ

==−

== −∞

=

−−

∞

=

−

∑∑ eek

ek

ek X E

k

k

k

k

1

1

0 !1!

( ) ( ) ( )

( )λ λ λ λ λ

λ λ

λ λ λ λ

λ λ λ

λ λ λ λ

+=+=+−

=

=+−=+−==

−∞

=

−−

∞

=

−∞

=

−∞

=

−∞

=

−

∑

∑∑∑∑

22

2

22

000

2

0

22

!2

!!1

!!

eek

e

k k e

k k k e

k k k k e

k

ek X E

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

( ) ( ) ( )( ) λ =−= 22 X E X E X D



Distributii de probabilitate

23

DISTRIBUTII DE PROBABILITATE

Distributia binomiala

Distribu ţ ia binomial ă apare la descrierea evenimentelor asociateextrac ţ iilor dintr-o urnă cu bile albe şi bile negre.

Distribu ţ ia variabilei aleatoare “numă rul k de bile albe din n bile

extrase” se poate reprezenta şi sub formă matricial ă :

⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ = −− 011100

......10

q pC

n

q pC

k

q pC q pC X

nk

n

k nk k

n

n

n

n

n

Probabilitatea evenimentului este k nk k

nk q pC p −=

Proprietati:

Media şi dispersia unei variabile aleatoare repartizate binomial sunt sinpM = npq D =

Reparti ţ ia binomial ă apare întotdeauna atunci când un experiment

cu numai două r ă spunsuri posibile se repet ă de n ori.

Distributia Poisson

Un caz particular al distributiei binomiale îl prezint ă experimentele

care se repet ă de un numă r foarte mare de ori, iar evenimentul în a că ruiapari ţ ie suntem interesa ţ i are o probabilitate foarte mică , categorisit uzual

ca “eveniment rar”.

Distribu ţ ia Poisson se ob ţ ine la limit ă , când ∞→n , , dar

r ă mâne constant,

0→ p

np λ =np .

Deci, distribu ţ ia Poisson este dat ă de matricea

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛ = −−−− λ λ λ λ λ λ λ

en

n

ek

k

ee X

nk

!

...

!

...

!1

10

Proprietati:

Media şi dispersia unei variabile aleatoare distribuite Poisson sunt

( ) λ = X M si ( ) λ = X D

Distributia normala

Spunem că o variabil ă aleatoare este normal repartizat ă ( )2,σ m N ,

atunci când densitatea sa de probabilitate este data de formula:

( )( )

2

2

2

21,, σ

π σ σ ρ

m x

em x

−

−=




24

Aplicatie:

Daca X este o variabil ă aleatoare normal repartizat ă ( )2,σ m N ,

atunci variabila aleatoareσ

m X Z

−= este normal repartizat ă .( )1,0 N

Variabila Z se numeste variabila aleatoare normal standardizata.

Distributia χ 2

Helmert - Pearson

Se consider ă n observa ţ ii independente x1 , x2 , …, xn (variabile

aleatoare independente) normal distribuite ( )2,σ m N .

Variabilele standard σ

m xu i

i

−= , ni ,1= sunt de asemenea

independente, iar suma pă tratelor lor va avea o distributie ce poate fi

determinat ă .

Se define şte ∑=n

iu X 1

2.

Distribu ţ ia variabilei X rezultate se noteaz ă χ 2(n)

Distributia STUDENT

Dacă sunt date două variabile aleatoare ( )1,0 N Z ∈ si

independente, se spune că variabila

( )nV 2 χ ∈

( ) Z

T T V

n

= ∈ n este repartizat ă

Student cu n grade de libertate.

Distributia F (Behrens - Fisher – Snedecor) a raportului a două dispersii

Se consider ă frecvent în statistică raportul a două dispersii careestimeaz ă aceea şi dispersie general ă a unei colectivit ăţ i. Dintr-o

colectivitate general ă se extrag două selec ţ ii ( )1

2 nU χ ∈ , .( )2

2 nV χ ∈ Raportul lor este o variabil ă aleatoare repartizat ă F

( )21

2

1 ,nn F

n

V

n

U

F ∈=




25

Exercitii:

1. Probabilitatea ca un comprimat sa se sfarame este de 0.1.

Presupunand ca un lot cuprinde 200 comprimate sa se calculeze numarul

mediu de comprimate care se sfarama si abaterea medie patratica.Solutie:Deoarece p =0.1 este constant se utilizeaza repartitia binomiala

( ) 20200*1.0 === np X E

( ) 189.0*1.0*2002 ==== npq X D σ

2. Se stie ca 3 muncitori din 2000 fac alergie la medicamente.

Care este probabilitatea ca intr-o fabrica cu 1000 de muncitori sa existe 3

muncitori alergici?

Solutie:a) Se poate utiliza repartitia binomiala cu p=3/2000=0.0015 si n=1000.

k

n P = k nk k

n q pC −

3

1000 P =

310003

3

10002000

31

2000

3−

⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ C =0.12555

b) Folosind repartitia Poisson se obtine:

( )125.0!3

5.135.1

3

==

−e

P unde 5.1== npλ

3. Se stie ca probabilitatea ca un lot sa fie corespunzator este de 0.9.

a. Care este probabilitatea ca din 10 loturi sa fie rebutat unul singur?

b. Care este probabilitatea ca din 10 de loturi sa fie rebutat mai mult de

2 loturi?

Solutie:Suntem in cazul distributiei binomiale in care avem:

( ) 0,9 P lotul este corespunzator q= = ( ) 1 0,9 0,1 P lotul este necorespunzator p= − = =

a) Fie X numarul de loturi rebutate.

In acest caz avem 20n = si 1k = , deci:

( )( )

387,09,09,0*1,0*!110!1

!109,0*1,0*1 9991

10 ==−

==== − C q pC X P k nk k

n

b) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

2 1 2 1 0 1 2 P X P X P X P X P X ⟩ = − ≤ = − = + = + = =⎡ ⎤⎣ ⎦




26

)( ) (

0 0 10 1 9 2 2 8

10 10 10

10 9 8 8 2

1 *0,1 *0,9 *0,1*0,9 *0,1 *0,9

1 0,9 0,9 0,45*0,9 1 0,9 * 0,9 0,9 0,45

C C C ⎡ ⎤= − + + =⎣ ⎦

= − + + = − + + =

8 2 9 90,9 1 4,81 0,9 * 0,9 0,9 1 0,9 * 0,9 1 1 0,9 *2 2

1 0,387*2,4 1 0,929 0,071

⎛ ⎞ ⎛ ⎞= − + + = − + + = − =⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠

= − = − =

2

0

4. Se stie ca 20% dintre anumite produse sunt defecte. Se aleg la

intamplare 8 produse.

a. Care este probabilitatea ca 0.1 sau 2 produse sa fie defecte?

b. Care este probabilitatea ca cel putin doua produse sa fie

defecte?c. Care este probabilitatea ca cel mult doua produse sa fie

defecte?

Solutie:Fie X numarul de produse defecte.

Se ia ,( ) 0,20 p P produse defecte= = 1 0,8q p= − = si 8n = .

a) ( ) ( ) ( ) ( )==+=+=== 21021.0 X P X P X P sau X P

( ) ( )

( ) ( ) 798.08,0*8,34,16,18,08,004,0*288,0*6,18,08,0

8,0*2,0*!28!2

!88,0*2,0*

!18!1

!88,0

8,0*2,0*8,0*2,0*8,0*2,0*

7726

6278

622

8

71

8

800

8

==++=++=

=−

+−

+=

=++= C C C

b) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )[ ]==+=−=≤−=⟨−=≥ 10111212 X P X P X P X P X P

[ ]( )

=⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡

−+−=+−= 7871

8

800

8 8,0*2,0*!18!1

!88,018,0*2,0*8,0*2,0*1 C C

( ) 49,051,013*17,013*8,016,18,08,01 87 =−=−=−=+−=

c) ( ) ( ) ( ) ( ) 798,02102 ==+=+==≤ X P X P X P X P

5. 8% din recipientele cu materie prima sunt rebutate. Care este

probabilitatea ca din 20 de recipiente 2 sa fie rebutate.

Solutie:




27

Folosind repartitia binomiala pentru p=0.08 si n=20 se obtine

( ) ( ) 2711.092.008.0!18!2

!20 1822

20 == P

Folosind repartitia Poisson pentru 6.1== npλ se obtine( )

258.0!2

6.126.1

2 ==−e

P ⇒ Se observa ca rezultatele sunt apropiate.

6. Se stie ca 10% din productia unei fabrici este alcatuita din

produse cu defectiuni. Sa se calculeze probabilitatea ca din 10 produse alese

la intamplare ( cu punerea inapoi a produsului) k sa fie defecte, k=0,1,2,...,7.

Solutie:

Se poate aplica fie repartitia binomiala, fie repartitia Poisson.k nk k

n

k

n q pC P −= ,

!k

e P

k k

λ λ −

= unde n=10; p=0.1; q=0.9 si 1== npλ

k 0 1 2 3 4 5 6 7k

n P 0.348 0.387 0.193 0.057 0.011 0.001 0.001 0

k P 0.368 0.368 0.184 0.061 0.015 0.003 0.001 0

7. Probabilitatea de a avea un consum zilnic normal de energie

este de 0.75. Fie X numarul de zile lucratoare pe saptamana, in careconsumul este normal. Sa se determine :

a. Repartitia variabilei aleatoare X

b. Probabilitatea unui consum normal in cel mai putin 4 zile

c. Media, dispersia si abaterea medie patratica a lui X.

Solutie:Se aplica repartitia binomiala cu n=6 , p=3/4 si q=1/4

a) ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜

⎝

⎛ −k nk k

n q pC

k X :

Deci⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

4096

7296

4096

1458

4096

121554

4096

540

4096

13532

4096

18

4096

110

: X

b) ( ) ( ) ( ) ( ) 83.06544 ==+=+==≥ X P X P X P X P

c) ( ) 5.4== np X E

( ) 125.1== npq X D

( ) ( ) 06.1== X D X σ




28

8. Norma prevede pentru caprolactama punctul de solidificare

2.67≥ °C. Experientele efectuate asupra unui lot arata ca punctul de

solidificare este repartizat normal cu media C 07.67 si dispersia

09.02 = . Sa se determine procentul de sarje care nu corespund calitatii.

=μ

σ Solutie:

Din ipoteza avem ca variabila aleatoare X (punctul de solidificare)

este normal repartizata cu media si dispersia deci,C 07.67=μ 09.02 =σ

( )( )

( )1,0 N X D

X E X Z ∈

−= 66,1

3

5

3,0

5,0

3,0

7,672,67−=−=

−=

−⇒

Se observa ca:

( ) ( )67,7 67, 2 67,7

67.2 1,66 0,5 0,45150,09 0,09

X P X P P Z

⎛ ⎞− −⟨ = ⟨ = ⟨ − = −⎜ ⎟

⎝ ⎠

Deci, ( )67.2 0.0485 P X ⟨ =

9. Un echipament pentru producerea apei pentru solutii

injectabile este alcatuit din patru sisteme independente. Probabilitatea ca un

sistem sa se defecteze in timpul functionarii este de 0.1. Care este repartitia

variabilei aleatoare X care da numarul de sisteme ce se pot defecta in timpul

functionarii?

Solutie:

X este probabilitatea binomiala in care 4=n , 1.0= p si 9.01 =−= pq

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ 4313

4

222

4

31

4

41.0

4

1.09.0

3

1.09.0

2

1.09.0

1

9.0

0:

C C C X




29

10. Un operator poate controla vizual doua fiole de vaccin pe

minut. Pe durata unui schimb (480 minute) se constata ca 40 de fiole de

vaccin prezinta defecte de inchidere. Considerand ca numarul de fiole

defecte este repartizat Poisson sa se determinde probabilitatea ca din 5 fiolecel putin doua sa fie defecte.

Solutie:

Intr-un minut se constata 083.0480

40= fiole defecte si sunt

inspectate vizual 2 fiole. Deci, 5 fiole de vaccin vor fi inspectate in

5.22

5= minute.

In acest timp se constata 2.05.2*083.0 = fiole defecte. La o

repartitie Poisson λ este media, deci 2=λ

( )( )

!

2.0 2.0

k

ek P

k −

=

Probabilitatea ceruta corespunde lui 5,4,3,2=k

( ) ( ) ( ) ( )5432 P P P P P +++= =0.0175

11. Sa se calculeze probabilitatea ca o variabila aleatoare normala

sa ia valori intr-un interval de lungime σ k de-o parte si de alta a valoriimedii. Se ia k=1,2,3.

Solutie:Se calculeaza

( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( ) ( ) k z k Z P k k k Z k P k X

k P

k X k P k X k P k X P

*2*2 =⟨=−Φ−Φ=⟨⟨−=⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ ⟨

−⟨−=

=⟨−⟨−=+⟨⟨−=⟨−

σ

μ

σ μ σ σ μ σ μ σ μ

unde ( 1,0 N X

Z ∈−

= )σ

μ si ( )

k k

z Z P z ⟨=

a) Pentru 1=k avem

( ) ( ) 6826,03413,0*2*211 1 ===⟨⟨−=⟨− z Z P X P σ μ




30

b) Pentru 2=k avem

( ) ( ) 9544,04772,0*2*2222 2 ===⟨⟨−=⟨− z Z P X P σ μ

c) Pentru 3=k avem

( ) ( ) 9974,04987,0*2*2333 3 ===⟨⟨−=⟨− z Z P X P σ μ

Se observa ca probabilitatea ca o variabila aleatoare normala sa ia

valori inafara intervalului ( )σ σ 3,3− de-o parte si de alta a valorii medii

este infima.




31

12. O variabila aleatoare este repartizata normal cu media 30 si

dispersia 1002 =σ . Care este probabilitatea ca variabila aleatoare sa ia

valori mai mari decat 5 ( mai mici decat -5)?

Solutie:

( ) ( )5 30

5 210

0,5 0, 4938 0.0062

X X P X P P

μ μ

σ σ

− − −⎛ ⎞ ⎛ ⎞⟨ = ⟨ = ⟨ − = Φ − =⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠

= − =

,5 2.5

( ) ( )

0002.04998,05,0

5.35,310

3055

=−=

=−Φ=⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −⟨−

=⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −−⟨

−=−⟨

σ

μ

σ

μ X P

X P X P




32

13. O variabila aleatoare are media 2=μ si dispersia 42 =σ . Sa

se calculeze ( )30 ⟨≤ X P si ( )1≤ X P .

Solutie:

( ) ( )0 2 2 3 2

0 3 1 0,52 2 2

X P X P P Z

− − −⎛ ⎞≤ ⟨ = ≤ ⟨ = − ≤ ⟨ =⎜ ⎟⎝ ⎠

0 2 3 20,1915 0,3413 0,5328

2 2

− −⎛ ⎞ ⎛ ⎞= Φ − Φ = + =⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠

b)( ) ( ) ( )

2417.01915,04332,02

21

2

21

5,05,12

21

2

2

2

21111

=−=⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −−Φ−⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ −Φ=

=−≤≤−=⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −≤

−≤

−−=⟨⟨−=≤ Z P

X P X P X P




33

14. Fie X o variabila aleatoare repartizata normal cu parametrii

μ si σ . Sa se calculeze ( )μ − X E

Solutie:

( ) ( ) ( ) ( )( )

2

221

2

x

X x f x dx x e

μ

σ μ μ μ σ π

− −+∞ +∞

−∞ −∞

− = − = −∫ ∫ dx =

( )( )

( )( )

2 2

2 2

2 2

2 2

2

2

2 2

0

2 2

0 0

2

2

0

1 1

2 2

1 1 2

2 2 2

2 2

2

x x

y y

y

x e dx x e dx

ye dy ye dy ye dy

e

μ μ μ

σ σ

μ

μ μ σ π σ π

σ π σ π σ π

σ σ

π σ π

− −+∞− −

−∞

+∞ +∞− −

−∞

+∞−

= − − + − =

= − + = =

= − =

∫ ∫

∫ ∫ ∫

2

22

y−

15. Densitatea de repartitie a duratei de functionare a unui sistem de

centrifugare este ( )τ

τ

τ τ

−

= e f

1

unde τ este 3 ani. Sa se determine

probabilitatea ca intr-o instalatie formata din trei sisteme de centrifugare sa

nu se defecteze nici o centrifuga in primii 6 ani de functionare.

Solutie:Probabilitatea ca durata de functionare a unei singure centrifugi sa

fie mai mare de 6 ani este

2

6

6

1 −−−∞

==∫ eed e τ τ

τ

τ τ

Deoarece duratele de functionare ale evaporatoarelor sunt variabile

independente, probabilitatea cautata va fi ( ) 632 −− = ee

16. Intr-un strat fluidizat se afla M=1000 kg de granula. Debitul de

material prin strat este de hkg Gm / 4000= .

Sa se determine ce fractiune de particule se afla in strat un timp mai

mic (mai mare) decat timpul mediu de stationare.Solutie:




34

min1560*4000

1000===

mG

M τ si ( ) τ

τ

τ τ

−

= e f 1

( ) ( ) 11 −

−−∞∞

=−===⟩ ∫ ∫ eed ed f P τ τ

τ

τ

τ

τ

τ τ τ

τ τ τ τ τ

( ) ( ) 1

01 −−==⟨ ∫ ed f P τ τ τ τ

τ



Estimarea intervalelor de incredere

35

ESTIMATII

Problema estimă rii intervalelor pentru un parametru θ se reduce la g ă sirea unui interval de încredere ( )U L θ θ , cu un coeficient de încredere

α −1 astfel încât: ( ) α θ θ θ −=⟨⟨ 1U L P . Aplicatie:

Presupunem ca dorim sa estimam θ , fractia oamenilor care autuberculoza intr-o populatie omogena cu un numar mare de indivizi. Inacest scop vom alege la intamplare n indivizi pentru a fi cercetati si gasimca x dintre ei au boala. Deoarece populatia are un numar mare de indivizi si este omogena, presupunem ca indivizii alesi pentru cercetare sunt independenti si ca fiecare are probabilitatea θ de a avea tuberculoza.

Probabilitatea ca din cei n indivizi x sa aiba tuberculoza este:( )1n x x x

nC θ θ −

− , daca 0 1θ ≤ ≤

Deci spatiul parametrilor este [ ]0,1 H =

Vom considera functia de verosimilitate:

( ) ( )1n x x P x θ θ

−= −

Avem:

( ) ( ) ( )ln ln ln 1 P x n xθ θ θ = + − −

( )ln

1

P x n xθ

θ θ θ ∂ −= −

∂ −si ( )

( )

2

22 2

ln

1

P x n xθ

θ θ θ

∂ −= − −∂ −

Daca 1 1 x n≤ ≤ − , ecuatia( )ln

0 P θ

θ

∂=

∂are solutia unica

nθ = .

Deoarece x

nθ = ,

( )2

2

ln0

P θ

θ

∂⟨

∂acesta este un maxim relative.

Deoarece ( ) 0 P θ = pentru 0θ = sau 1θ = , acesta este maximul

absolute si deci

nθ = .

Daca 0 x = , ecuatia( )ln

0 P θ

θ

∂=

∂nu are solutie si maximul se

realizeaza pe frontiera spatiului parametrilor [ ]0,1 H = . In acest caz avem

( ) ( )1n

P θ θ = − , pentru 0 1θ ≤ ≤

( ) P θ are valoarea cea mai mare cand 0θ = si deci

0θ = .




36

Similar 1θ = pentru n= si astfel avem

nθ = pentru 0,1, 2,...,n= .

Observam ca:

( ) ( )1 1 * *M M X nn n

θ θ θ = = =

Ceea ce arata ca x

nθ = este un estimator nedeplasat pentru θ .

Estimarea intervalelor de încredere pentru medii

a) Cazul când se cunoaste dispersia.Se consider ă o popula ţ ie repartizat ă normal ( )2,σ μ N . Dac ă se

cunoa şte dispersia se foloseste variabila aleatoare

n

X Z σ

μ −= care este

repartizat ă ( )1,0 N . Intervalul de incredere pentru medie va fi:

( ) ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +−=

−− n z X

n z X U L

σ σ θ θ α α

21

21

,,

M ă rimean

z E σ α

21−

= poart ă numele de eroare.

b) Cazul când dispersia este necunoscut ă Dacă nu se cunoaste dispersia se utilizeaza variabila aleatoare

1n

X T T

s

n

μ −

−= ∈ , unde (

21

1i s x

n= −

− ∑ ) X este dispersia de selectie.

Intervalul de incredere pentru medie va fi:

( ) ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +−=

−−−− n

st X

n

st X

nnU L

21,1

21,1

,, α α θ θ

În acest caz eroarea esten

st E

n2

1,1α

−−=

Dacă numă rul de experien ţ e este , se poate folosi aproxima ţ ia30⟩n

21

21,1

α α −−−

= zt n




37

Estimarea intervalului de încredere α −1 pentru diferen ţ a a două medii

Se consider ă două selec ţ ii din popula ţ ii normal repartizate

( )2

11 ,σ μ N şi ( )2

22 ,σ μ N .

a) Cazul dispersiilor 2

2

2

1 ,σ σ cunoscute..

Variabila aleatoare( ) ( )1 2 1 2

2 2

1 2

1 2

X X Z

n n

μ μ

σ σ

− − −=

+

este repartizat ă N(0,1).

Intervalul de estima ţ ie pentru diferen ţ a mediilor este

( ) ( ) ( )⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜

⎝

⎛ ++−+−−=ΘΘ

−−2

2

2

1

2

1

21

21

2

2

2

1

2

1

21

2121 ,,nn

z X X nn

z X X σ σ σ σ

α α

În acest caz, eroarea este2

2

2

1

2

1

21 nn

z E σ σ

α +=−

.

b) Dispersii necunoscute dar presupuse egale În cazul în care nu cunoa ştem dispersiile dar ştim că sunt egale

utiliză m variabila aleatoare22

2

2

1 σ σ σ ==

( ) ( )

21

2121

11

nn s

X X T

p +

−−−=

μ μ repartizat ă ( )221 −+ nnT

unde( ) ( )2 2

1 1 22

1 2

1

2

p

n s n s s

n n

− + −=

+ −21

este dispersia ponderat ă de selec ţ ie

Deci, intervalul de incredere este:

( ) ⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ ++−+−−=ΘΘ

−−+−−+212

1,221

2121,2

2121

11,

11,

1221 nn

st X X nn

st X X pnn

pnn

α α

cu eroarea212

1,2

11

21 nn st E p

nn+=

−−+α .




38

Estimarea intervalelor de încredere pentru dispersie

Consider ă m o selec ţ ie de volum n dintr-o popula ţ ie normal ă ( )2,σ μ N .

Variabila aleatoare( ) 2

2

1n sV

σ

−=

este repartizat ă ( )12 −n χ şi ca urmare intervalul de incredere pentrudispersie este:

( ) ( )2

2,1

22

2

21,1

2 11

α α χ σ

χ −−−

−⟨⟨

−

nn

sn sn.

Estimarea intervalului de încredere pentru raportul a două dispersii

Se consider ă selec ţ ia aleatoare dintr-o popula ţ ie111211 ,...,, n x x x

( )2

1, ,σ μ N şi o selec ţ ie dintr-o popula ţ ie222221 ,...,, n x x x ( )2

22 ,σ μ N .

Raportul

2

2

2

2

2

1

2

1

σ

σ s

s

F =

este repartizat ( )1,1 21 −− nn F şi deci intervalul de estima ţ ie pentruraportul dispersiilor este:

( ) ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ =ΘΘ

−−−−−2

1,1,12

1

2

2

2,1,1

2

1

2

2

2121

,, α α nnnn

U L f s

s f

s

s




39

Exercitii:

1. Sa se calculeze un interval de incredere pentru media determinarilor

colorimetrice exprimate in molaritati 10-4: 1.22; 1.23; 1.18; 1.29, daca se

cunoaste dispersia pentru o observatie individuala210

. Sealege

2

10*16 M −

=σ 95.01 =− α

Solutie

Se utilizeaza faptul ca

n

X Z

σ

μ −= este repartizat ( )1,0 N

n z X

n z z

n

X z z

n

X z

σ μ

σ

σ

μ

σ

μ α α α α α α **2

12

12

12

12

12

−−−−−⟨−⟨−⇒⟨

−⟨−⇒⟨

−⟨

⇒+−⟨−⟨−−⇒−− n

z X n

z X σ

μ σ

α α **2

12

1

n z X

n z X

σ μ

σ α α **2

12

1 −−+⟨⟨−⇒

Dar avem:( )

M n

x X i 4

4

10*23.14

10*29,118,123,122,1 −−

=+++

== ∑;

96.1975.0

21

==−

z z α ; 4=n

Deci intervalul de incredere pentru media μ este:

2

10*7*96,110*23,1

2

10*7*96,110*23,1

54

54

−−

−− +⟨⟨− μ

M M 44

10*622,110*838,0−−

⟨⟨⇒ μ




40

2. La receptionarea unei substante in recipienti care trebuie sa aiba 40

kg se efectueaza un control cantarind prin sondaj 4 recipiente. Se obtin

greutatile: 39.75; 40.25; 39.50; 39.50. Sa se determine un interval de

incredere pentru greutatea medie cu un coeficient de incredere 95.01 =− α

daca se presupune ca greutatile sunt distribuite normal.

SolutieDeoarece nu se cunoaste dispersia se utilizeaza faptul ca2σ

n

s X

T X

μ −= este repartizat ( )1−nT unde:

( )75,394

50,3950,3925,4075,39

=

+++

==

∑n

x

X

i

( )

( ) ( ) ( ) ( )=

−

−+−+−+−=

=−−

= ∑

14

75,3950,3975,3950,3975,3925,4075,3975,39

1

1

2222

22 X xn

s i X

( ) ( ) ( )=

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −+⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −+⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ =

−+−++=

222222

4

1

4

1

2

1

3

1

3

25,025,050,00

22

1

8

1

8

3*

3

1

16

1

16

1

4

1

3

1=⇒==⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ ++= X s

4=n ; 18,3975.0;3 =t

Intervalul de incredere este:




41

22*2

1*18,375,39

22*2

1*18,375,39 +⟨⟨− μ

Eroarea este 56,022*2

1

*18,3 ≅= E , deci 31,4019,39 ⟨⟨ μ

3. 7 containere au greutatile 9.8; 10.2; 10.4; 9.8; 10.0; 10.2; 9.6. Sa se

gaseasca un interval de incredere cu 95.01 =− α pentru media greutatii

presupunand ca greutatea este distribuita normal.

Solutie

Vom utiliza variabila aleatoare

n

s X

T X

μ −= repartizata ( )1−nT

0.107

6,92,10108,94,102,108,9=

++++++== ∑

n

x X i

;

( )

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

09,010

4

10

2

10

2

10

4

10

2

10

2

6

1

17

106,9102,10108,9104,10102,10108,9

1

222222

222222

2

2

≅⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −+⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ +⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ −+⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ +⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ +⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ =

=−

−+−+−+−+−+−

=−

−= ∑

n

X x s i

X

447.2975.0;6 =t

Intervalul de incredere:7

3.0*447.210

7

3.0*447.210 +⟨⟨− μ

Deci ( ) ( )26.10;74.9, =ΘΘ U L




42

4. La determinarea continutului de substanta activa a unui numar de

2500 fiole s-a gasit greutatea medie mg X 18.126= , mg s 05.4= . Sa se

calculeze un interval de incredere pentru medie. Se alege 99.01 =− α

Solutie:Deoarece 302500 ⟩=n , se poate folosi aproximaţia

21

21,1

α α −−−

= zt n

si se va lua 58.2995.0 = z

Avem2500

05.4*58.218.126

2500

05.4*58.218.126 +⟨⟨− μ , deci

intervalul de incredere este:39,12697,125 ⟨⟨ μ

5. Se efectueaza 8 titrari volumetrice si se obtin rezultatele: 76.48;

76.43; 77.20; 76.45; 76.25; 76.48; 76.48; 76.60 cm3. Sa se calculeze un

interval de incredere pentru media masuratorilor. Se ia 95.01 =− α

Solutie

546.76

8

60,7648,7648,7625,7645,7620,7748,7648,76

=

=+++++++

== ∑n

x X i

( )0790.0

1

2

2 =−

−= ∑

n

X x s i

X

36.2975.0;7

21;1

==−−

t t n

α

Avem2

1;12

;1α α

μ

−−−⟨

−⟨

n X

nt

s

X t , deci,

X

n

X

n

st X st X **21;121;1

α α μ

−−−−

+⟨⟨− adica:

79.7631.76 ⟨⟨ μ

6. Determinarile succesive efectuate in doua vase deschise care contin

HCl au dat normalitatile:

N1 N2

15.75 15.58

15.64 15.49

15.92 15.72Se stie ca dispersia concentratiilor este .016,02 =σ




43

Sa se construiasca un interval de incredere cu coeficientul

95.01 =− α pentru diferenta 21 μ μ − unde 1μ si 2μ sunt valorile teoretice

ale concentratiilor medii.

SolutieSe utilizeaza variabila

( )

2

2

2

1

2

1

2121

nn

X X z

σ σ

μ μ

+

−−−=

77,153

92,1564,1575,151

1 =++

== ∑n

x X i

60,153

72,1549,1558,152

2 =

++

==

∑n

x

X

i

96.1975.0 = z

Avem,2

12

α α −

⟨⟨ z Z z ,deci( )

21

2

2

1

1

2

1

2121

21

α α

σ σ

μ μ

−−⟨

+

−−−⟨− z

nn

X X z ceea ce

inseamna ca: err X X err X X +−⟨−⟨−− 212121 μ μ

unde eroarea este:

20,010,0*96,13

016,0

3

016,0*96,1*

2

2

2

1

2

1

21

==+=+=− nn

zerr σ σ

α

Obtinem astfel: 20,060,1577,1520,060,1577,15 21 +−⟨−⟨−− μ μ

1 20,03 0,37μ μ − ⟨ − ⟨

7. Au fost examinate 75 esantioane de substanta de tipul 1 cu procentul

de substanta activa 8.2 si abaterea medie patratica 0.8 si 50 esantioane de

substanta de tipul 2 cu procentul de substanta activa 7.6 si abaterea medie patratica 0.6. Sa se gaseasca un interval cu coeficientul de incredere

96.01 =− α pentru diferenta 21 μ μ − a continuturilor medii de substanta

activa.

Solutie:

2

2

2

1

2

1

21

2121

2

2

2

1

2

1

21

21

nn z X X

nn z X X

σ σ μ μ

σ σ α α ++−⟨−⟨+−−

−−

6.06.72.821 =−=− X X ; 054.298.0

21 ==− z z α




44

50

36.0

75

64.0054.26.0

50

36.0

75

64.0054.26.0 21 ++⟨−⟨+− μ μ

858.0342.0 21 ⟨−⟨ μ μ

8. Pentru a studia influenta concentratiei de component catalitic asupra

reactiei de obtinere a NO2 se fac doua grupe de experiente indexate prin 1 si

2 pentru concentratiile 0.5 si respectiv 1%. Se obtin datele urmatoare :

1 5.18 5.52 5.42

2 5.58 5.62 5.82

Sa se construiasca un interval de incredere cu coeficientul 0.95

pentru diferenta 21 μ μ − . Se considera ca dispersiile sunt necunoscute dar

egale si 95,01 =− α

Solutie:

Se utilizeaza variabila ( )1 2 1 2

1 2

1 1 p

X X T

S n n

μ μ − − −=

+distribuita Student cu

grade de libertate.221 −+ nnAvem

37.51 = X ; 67.52 = X ; ;08425.02

1 = s 07325.02

2 = s

07875.0

2

22

21

2

2

2

12 =

−+

+=

nn

s sS p ; 776.2975.0;4 =t




45

Deci

3

1

3

1*07875.0*776.267.537.5

3

1

3

1*07875.0*776.267.537.5

21

21

++−⟨−

−⟨+−−

μ μ

μ μ

Rezulta 2361.09361.0 21 ⟨−⟨− μ μ

9. Greutatile unor containere sunt (in kg): 16.4; 16.1; 15.8; 17.0; 16.1;

15.9; 15.8; 16.9; 15.2; 16.0. Sa se gaseasca un interval de incredere cu95.01 =− α pentru dispersia acestora.

Solutie

Se utilizeaza variabila aleatoare( )

2

21

σ

snV

−= , iar intervalul de

incredere este:

( ) ( )2

2,1

22

2

21,1

2 11

α α χ σ

χ −−−

−⟨⟨

−

nn

sn sn




46

023.192

975.0;9 = χ ; 700.22

025.0;9 = χ

Avem161,2

16,1210

i x X

n= = =∑

si ( )2

2 10.286

1i s x X

n= − =

− ∑

Deci,

700.2

286.0*9

023.19

286.0*9 2 ⟨⟨ σ Rezulta 953.0125.0 2 ⟨⟨ σ

10. Cinci masuratori similare asupra debitului apei reci la un schimbator de caldura au dat rezultatele (kg / s): 5.76; 6.03; 5.84; 5.90; 5.89. Sa se

gaseasca un interval de incredere 95.01 =− α pentru dispersia debitelor.

Solutie:

5.88 X = ; ;00975.02 = s1.112

975.0;4 = χ ; 484.02

025.0;4 = χ

484.0

00975.0*4

1.11

00975.0*4 2 ⟨⟨ σ

Rezulta 08057.000351.0 2 ⟨⟨ σ




47

11. Se efectueaza 8 titrari volumetrice si se obtin rezultatele: 76.48;

76.43; 77.20; 76.45; 76.25; 76.48; 76.48; 76.60 cm3. Sa se calculeze un

interval de incredere pentru dispersia masuratorilor. Se alege 95.01 =− α .

Solutie: ( ) ( )2

2,1

22

2

21,1

2 11

α α χ σ

χ −−−

−⟨⟨

−

nn

sn sn

612,3776,55

8

i x X

n= = =∑

( )2

2 10,0790

1i s x X

n= − =

−∑

013.162 975.0;7 = χ 690.12

025.0;7 = χ

690.1

0790.0*7

013.16

0790.0*7 2 ⟨⟨ σ

Rezulta 3262.003452.0 2 ⟨⟨ σ

12. S-au facut 20 de analize ale unei materii prime si s-au gasit odispersie a concentratiei de substanta activa 2132.0 . Sa se calculeze un

interval de incredere pentru dispersia masuratorilor. Se alege 95.01 =

2 = s− α .

Solutie:9.322

975.0;19 = χ ; 91.82

025.0;19 = χ

91.8

2132.0*19

9.32

2132.0*19 2 ⟨⟨ σ

Rezulta 4545.01231.0 2 ⟨⟨ σ




48

13. S-a efectuat o analiza asupra continutului de substanta activa a doua

loturi de materie prima. S-au analizat 25 de probe din primul lot si 16 probe

din cel de al doilea lot de materie. S-a obtinut o concentratia medie 82 cu

dispersia 64 pentru primul lot si concentratia medie 78 cu dispersia 49 pentru al doilea lot. Sa se gaseasca un interval de incredere cu coeficientul

98.01 =− α pentru raportul dispersiilor.

Solutie:

1 2 1 2

2 2 2

2 2 2

2 2 21, 1, 1, 1,1

1 1 12 2n n n n

s s f f

s sα α

σ

σ − − −⟨ ⟨

− −

251 =n

642

1 = s

162 =n

492

2 = s

304.001.0;24.15 = f

89.299.0;24.15 = f

2

2

2

1

49 49*0.304 *2.89

64 64

σ

σ ⟨ ⟨

Avem:2

2

2

1

0.23 2,22σ

σ ⟨ ⟨ ⇒ 2

1

0.48 1.49σ

σ ⟨ ⟨ ⇒ 1

2

1 1

1, 49 0, 48

σ

σ ⟨ ⟨ ⇒

1

2

0,67 2,08σ

σ ⟨ ⟨

14. Se stie ca 90% din produsele unei intreprinderi sunt corespunzatoare.

Sa se gaseasca un interval de estimatie pentru proportia p de produse

corespunzatoare. Se alege 95.01 =− α si se face o selectie de 100 produse.Solutie

Se utilizeaza

n

q p

p p Z

ˆ*ˆ

ˆ −= , unde 9.0ˆ = p ; 9.0ˆ =q ; 96.1025.0975.0 =−= z z

100

1.0*9.0*96.19.0

100

1.0*9.0*96.19.0 +⟨⟨− p

959.0841.0 ⟨⟨ p



Verificarea ipotezelor statistice

49

VERIFICAREA IPOTEZELOR STATISTICE

Ipoteze statistice

Ipotezele statistice sunt ipoteze asupra reparti ţ iei unor variabilealeatoare. Ele se refer ă fie la parametrii reparti ţ iei, fie la legea propriu zisade reparti ţ ie. In cele ce urmeaza ne vom referi numai la ipotezele privind parametrii.

Nota ţ ii conventionale

Ipoteza testat ă , presupusă adevarat ă , se nume şte ipoteza nul ă şi senotează H 0. Testarea necesit ă şi formularea unei ipoteze complementare,numit ă ipoteză alternativă şi notat ă H A.

Probabilitatea unei decizii gresite

La verificarea ipotezelor se pot comite două feluri de erori:1. Erorile de tipul 1 constau în respingerea ipotezei H 0 atunci când aceasta este adevă rat ă .2. Erorile de tipul 2 constau în acceptarea ipotezei H 0 atunci când aceasta este falsă .

Notatii uzuale:

α = P (respinge H 0 / H 0 adevă rat ă ) = riscul de a respinge în mod gre şit H 0 se nume şte nivel de semnifica ţ ie

β = P (accept ă H 0 / H 0 falsă ) = P (respinge H A / H A adevă rat ă ) =riscul de a respinge în mod gre şit H A

( )0 01 P respinge H H falsaπ β = − = se nume şte puterea testului.

Pentru a verifica o ipoteză se folosesc datele de selec ţ ie pentrucalcularea unui test statistic. Domeniul de valori ale testului carecorespunde respingerii ipotezei H 0 cu probabilitatea α se nume şte regiune

critică .Metodologia de verificare cuprinde în principiu urmă toarele etape:

1. se presupune, pe baza unor teste anterioare sau pe baza structurii fenomenului studiat, o reparti ţ ie pentru popula ţ ia statistică din care se face selectia;2. se formulează ipoteza;3. se calculează valoarea testului ales şi se compar ă cu limitele deacceptare, respectiv respingere;4. se accept ă sau se respinge, în func ţ ie de rezultat, ipoteza H 0.




50

Ipoteze asupra mediei

1. Dispersia cunoscut ă

Se consider ă X o selec ţ ie dintr-o popula ţ ie normal ă ( )2,σ μ N . Ca

urmare a teoremei limit ă central ă , variabila aleatoare( )

( )

X E X X Z

D X n

μ

σ

− −= = este repartizata ( )1,0 N .

Pentru un nivel de semnificatie α , ipotezele şi criteriile de acceptare sau respingere sunt prezentate mai jos:

H0 HA Regiunea critică

12

Z z α −

⟩ 0μ μ = 0μ μ ≠

12

Z z α −

⟨−

0μ μ = 0μ μ ⟩ 1 Z z α −⟩

0μ μ = 0μ μ ⟨ 1 Z z

α −⟨−

2. Dispersia necunoscut ă

În acest caz se înlocuie şte în formula anterioar ă σ cu estima ţ ia sa

şi se ţ ine cont că variabila aleatoare X S X

X T

S

n

μ −= este repartizat ă

Student cu n-1 grade de libertate, unde ( )2

2

1

1

1

n

X ii

S xn =

= −− ∑ X




51

Ipoteze asupra diferen ţ elor a două medii

1. Cazul când se cunosc dispersiile

Se consider ă două popula ţ ii normale ( )2

11 ,σ μ N şi ( )2

22 ,σ μ N , o

selec ţ ie aleatoare din din popula ţ ia111211 ,...,, n x x x ( )211 ,σ μ N şi o selec ţ iealeatoare din popula ţ ia

222221 ,...,, n x x x ( )2

22 ,σ μ N .

Variabila aleatoare

( ) ( )

( )

( ) ( )1 1 2 1 2 1

2 2

1 21 2

1 2

X X X X Z

D X X n n

2μ μ μ

σ σ

− − − − − −= =

− +

μ

este repartizat ă N(0,1).

2. Cazul dispersiilor necunoscute, dar presupuse egale

În cazul în care nu cunoa ştem dispersiile dar ştim că sunt egaleutiliză m dispersia ponderat ă de selec ţ ie22

2

2

1 σ σ σ ==

( ) ( ) ( ) ( )

22

11

21

1 1

2

2

2

11

21

2

22

2

112

1 2

−+

−+−=

−+

−+−=

∑ ∑nn

X x X x

nn

sn sn s

n n

ii p

ca un estimator nedeplasat pentru .2σ

Variabila aleatoare ( ) ( )

21

2121

11

nn s

X X T

p +

−−−=

μ μ

este repartizat ă ( )221 −+ nnT

3. Cazul observa ţ iilor perechi

In cazul când observa ţ iile formează în mod natural perechi consider ă m

variabila aleatoare 21 X X d −= . În cazul în care selec ţ iile apar ţ in la aceia şi popula ţ ie, media lui d va fi

zero: ( ) 0=d E .

Când se cunosc dispersiile avem ( )nn

d D d

2

2

2

12 σ σ σ +== şi variabila

aleatoared

d

σ este repartizat ă ( )1,0 N .




52

Când nu se cunosc dispersiile se folosesc dispersiile de selec ţ ie şi se ţ ine

cont că variabila aleatoare

n

sd

d

este repartizat ă Student cu n-1 grade de

libertate.

Compararea propor ţ iilor

Dacă vom considera un experiment în care r ă spunsul este de tip da saunu, de exemplu vindecare sau nevindecare, supravie ţ uire sau moarte, etc.,numă rul de rezultate k de un anumit tip în n repet ă ri ale experimentului esteo variabil ă aleatoare repartizat ă binomial.

Variabila aleatoare standardizat ă ( )

( )n

pq

pnk

npq

npk

k D

k E k z

−=

−=

−= se

aproximează ca fiind normal repartizat ă .

Estimarea dispersiei

Consider ă m o selec ţ ie de volum n dintr-o popula ţ ie normal ă ( )2

,σ μ N .

Variabila aleatoare( ) 2

2

1n sV

σ

−= este repartizat ă ( )12 −n χ .

Estimarea raportului a două dispersii Se consider ă selec ţ ia aleatoare dintr-o popula ţ ie

111211 ,...,, n x x x

( )2

11 ,σ μ N şi o selec ţ ie aleatoare dintr-o popula ţ ie222221 ,...,, n x x x

( )2

22 ,σ μ N .

Raportul

2

2

2

2

2

1

2

1

σ

σ

s

s

F = este repartizat ( )1,1 21 −− nn F .




53

Exercitii:

1. Se presupune că efectuarea a 4 măsuratori de normalitate conduc la

valoarea medie 31.2*10 X M −. Se ştie ca dispersia corespunzătoare unei

măsuratori este8 2

=

49*102

σ =−

. Să se verifice ipoteza potrivit căreiavaloarea medie a normalităţii este M 3 . Se alege 05.00 10 −=μ =α .

Solu ţ ie: Ipotezele statistice sunt: vs. M H 3

0 10: −=μ M H A310: −≠μ

Testul utilizat:

n

X Z

σ

μ 0−=

Regiunea critica este 12

Z z α −⟩ sau 1

2 Z z α

−⟨ − 3 3

4

3

4

1,2*10 10

7*10

4

0,2*10 *2 40,6

7*10 7

Z − −

−

−

−

−= =

= = ≅

0,05 0,975

1 12 2

z z zα

− −

= =

Deci, regiunea critică este sau96.1⟩ z 96.1−⟨ z Cum 1,96 0, 6 1,96− ⟨ ⟨ ⇒ z nu apartine regiunii critice, deci se

acceptă ipoteza 0 H

2. O întreprindere trebuie să livreze recipiente cu material recuperat cu

greutatea de 15 kg şi abaterea medie pătratică kg 5.0=σ . Un control

efectuat asupra a 49 de piese duce la o valoare medie kg X 8.14= . Să se

verifice ipoteza potrivit căreia masa medie este de 15 kg. Se alege 01,0=α .

Solu ţ ie: Ipotezele statistice sunt: 15:0 =μ H vs 15: ≠μ A H

Testul utilizat:0 X

Z

n

μ

σ

−=




54

Regiunea critica:1

2

Z zα

−⟩ sau

12

Z zα

−⟨−

14.8 15 0,2*7 1,42,8

0.5 0,5 0,549

Z − − −

= = = = −

58.2995.0

21

==−

z z α

Deoarece 58,28,2 −⟨− , rezulta ca z este in regiunea critica, deci

ipoteza se respinge.0 H

3. Experientele anterioare arata ca greutatea unui comprimat este o

variabila aleatoare cu abaterea medie patratica de 15 mg. O selectie de

volum 9 ne da o greutate medie mg X 400= . Sa se verifice la un prag de

semnificatie 01.0=α ipoteza potrivit careia greutatea medie este de 420

mg.

Solu ţ ie:

Ipotezele statistice sunt: 420:0 =μ H vs. 420: ≠μ A H

Testul utilizat: 0

X Z

n

μ

σ

−=

Regiunea critica:1

2

Z zα

−⟩ sau

12

Z zα

−⟨−

400 X = 15σ =

9n = 0

420μ =

400 4204

15

3

Z −

= = −

58.2995.0

21

==−

z z α

Deoarece 57.24 −⟨− rezulta ca Z este in regiunea critica, deci se

respinge 0 H




55

4. O selectie de 16 loturi de coprolactoma cristalizata are continutul de

baze volatile 23.0= X miliechivalenti / kg. Presupunand ca acest continut

este o variabila aleatoare cu abaterea medie patratica 0.07 sa se verifice

ipoteza :20.0:0 =μ H

20.0: ⟩μ A H

Se alege 99.01 =− α .

Solu ţ ie :

Testul utilizat: 0

X Z

n

μ

σ

−=

Regiunea critica: 1 Z z

α −⟩

0,23 X = 0,07σ =

16n = 0 0,20μ =

0.23 0.201.72

0.07

16

Z −

= ≅

33.299.0 = z

Deoarece 33,272,1 ⟨ , Z nu este in regiunea critica, deci se accepta

ipoteza 0 H

5. Durata de functionare a unui electrod este o variabila aleatoare cu

h200=σ . O selectie de 25 astfel de electrozi da o durata de functionare de

1380 h. Cu 01.0=α sa se verifice ipoteza:

h H 1500:0 =μ

h H A 1500: ⟨μ

Solu ţ ie:

Testul utilizat: 0 X

Z

n

μ

σ

−=

Regiunea critica: Z zα ⟨




56

h X 1380= h15000 =μ

25=n h200=σ

3200

5*120

25

200

15001380

−=

−

=

−

= Z

0.01 0,99 2.33 z z= − = −

Deoarece 33,23 −⟨− rezulta ca Z se afla in regiunea critica, deci se

respinge ipoteza h H 1500:0

=μ

6. Rezultatele unor cantariri de etaloane sunt urmatoarele: 26,7 ; 26,8 ;

25,8 ; 25,7. Se poate afirma ca media greutatilor este mai mica decat 26.5 g?

Se alege 05.0=α .

Solu ţ ie: Ipotezele statistice sunt: 5.26:0 =μ H vs 5.26: ⟨μ A H

Testul utilizat:

nS

X T 0μ −

= , unde ( )2

2 1

1iS x

n

= −

−∑ X

Regiunea critica: α ;1−⟨ nt T , unde 35,295.0;31;1,1 −=−=−= −−− t t t nn α α

25,264

7,258,258,267,26=

+++== ∑

n

x X i

( )

( ) ( ) ( ) ([ ])

( ) ( )[ ] 34,03

01,155,045,055,045,0

3

1

25,267,2525,268,2525,268,2625,267,2614

1

1

1

2222

2222

22

≅=−+−++=

=−+−+−+−−=

=−−

= ∑ X xn

S i

Deci, 58,0≅S

86,058,0

50,0

58,0

2*25,0

4

58,0

5.2625,26−≅−=

−=

−=T




57

Deoarece 86,035,2 −⟨− , T nu este situat in regiunea critică deci se

accepta ipoteza adica0

H 5.26⟨μ

7. Douazeci si cinci de determinari ale unei conversii au dat valoarea

medie 76.54= X si dispersia de selectie 42 =S . Sa se verifice daca

conversia medie este mai mica decat 55. Se alege 01.0=α .

Solu ţ ie:55:0 =μ H

55: ⟨μ A H

60,0220,1

25*24,0

25

25576,540 −=−=−=−=−=

n

S X T μ

Regiunea critică este α ;1−⟨ nt T unde 49,299.0;241;1,1 −=−=−= −−− t t t nn α α .

Deci T nu apartine regiunii critice ceea ce inseamna ca se poate

accepta ipoteza .0 H




58

8. Se stie ca greutatea media a unor recipienti este 0 6.80 kg μ = . O

selectie de volum 9=n ne da greutatea medie 5.6= X si dispersia de

selectie medie 25.02 = . Acest rezultat infirma experientele anterioare? Se

alege 05.0=

S α .

Solu ţ ie: Ipotezele statistice sunt: 00 : μ μ = H vs 0: μ μ ≠ A H

Testul utilizat:

n

S X

T 0μ −= , unde ( )

22 1

1iS x

n= − X

−∑

Regiunea critica:

2

1;1α

−−⟩

nt T sau

2

1;1α

−−−⟨

nt T

8.1

3

5.0

8.65.60 −=−

=−

=

n

S X

T μ

306.2975.0;8

21;1

==−−

t t n

α

Deci T nu apartine regiunii critice ceea ce inseamna ca se poate

accepta ipoteza .0 H

9. S-au facut 25 determinari asupra continutului de component activ al

unui amestec etalon si s-a determinat media 45.34= X mg/l si 9.0=S . In

etalon s-a introdus cantitatea 00.340 =μ mg/l. Valoarea gasita pentru medie

este intamplatoare sau este datorata unor erori sistematice de metoda? Se

alege 05.0=α .

Solu ţ ieSe verifica ipoteza 00 : μ μ = H ; 0: μ μ ≠ A H

5,29,0

5*45,0

25

9,0

00,3445,340 ==−

=−

=

n

S X

T μ

Regiunea critică este2

1;1α

−−⟩ nt T sau2

1;1α

−−−⟨ nt T .




59

06,2975.0;24 =t

Deoarece , T se gaseste in regiunea critica deci respingem

ipoteza . Aşadar valoarea gasita pentru media de selectie este datorata

unor erori sistematice de metoda.

06,25,2 ⟩

0 H

10. Patru termometre sunt introduse intr-un mediu cu temperatura fixa

1000ºC. Ele dau indicatiile: 986, 1005, 991, 994. Sa se verifice ipoteza

potrivit careia abaterile de la valoarea 10000

=μ ºC sunt datorate

experientelor. Se alege 05.0=α .

Solu ţ ie:Se verifica ipoteza 00 : μ μ = H ; 0: μ μ ≠ A H

n

S X

T 0μ −= ; Regiunea critică este

21;1

α −−

⟩n

t T sau2

1;1α

−−−⟨

nt T .

9944

9949911005986

=

+++

==∑

n

x

X i

;

( )∑ −−

=22

1

1 X x

nS i

( ) ( ) ( ) ( )[ ]

( ) ( )[ ] 7,64194*3

103118

3

1

99499499499199410059949861

1

222

22222

≅=+−++−=

−+−+−+−−

=n

S




60

Deci 5,104,8

2*6

4

4.64

1000994−≅−=

−=T unde 18,3975.0;3 =t

Deoarece 18,35,118,3 ⟨−⟨− nu se respinge adica erorile sunt

datorate experientelor.

0 H

11. Zece determinari ale procentului de clor dintr-o soluţie au condus la

832.0= X % si 02.0=S %. Daca adevaratul continut este 9.00 =μ % sa severifice ipoteza

00 : μ μ = H ; 0: μ μ ⟨ A H

Se alege 05.0=α .

Solu ţ ie :

9.5

10

02.0

9.0832.00 −=−

=−

=

n

S X

T μ

Zona critică este α ,1−⟨ nt T

1, 9;0,05 9;0,95 2,262nt t t α − = = − = −

Se respinge ipoteza .0 H




61

12. Determinarile succesive efectuate in doua vase deschise care contin

HCl au dat rezultatele :

I II

15.75 15.5815.64 15.49

15.92 15.72

Sa se stabileasca daca cele doua vase au in medie aceeasi

compozitie. Se cunoaste distersia . Se alege16.02

2

2

1 == σ σ 95.01 =− α

Solu ţ ie :Se verifica 210 : μ μ = H ; 21: μ μ ≠ A H

Se utilizează variabila( )

2

22

1

21

2121

nn

X X Z

σ σ

μ μ

+

−−−= unde

77.153

92,1564,1575,151

=++

= X si 60.153

72,1549,1558,152

=++

= X

Conform ipotezei 210 : μ μ = H , deci 021 =− μ μ

Deci 5,02

3

4,0

17,0

3

16,0

3

16,0

060,1577,15≅=

+

−−= Z ;

96.1975.0

21

==−

z z α

Zona critică este2

1α

−⟩ z Z sau

21

α −

−⟨ z Z

Nu se poate respinge deoarece0 H 96.15,096.1 ⟨⟨−




62

13. Doua cantare automate M1 si M2 sunt folosite pentru ambalarea unui

produs in pachete de 1000 g. Se stie ca produsele ambalate au masele

repartizate normal cu mediile 1μ si 2μ si abaterile medii patratice g 31 =σ ,

respectiv g 42 =σ . Se cantaresc cate 100 pachete din produsele ambalatede fiecare dintre cantare si se obtin rezultatele g X 10071 = si g 1002= X 2 .

La un prag de semnificatie 01.0=α sa se verifice daca pachetele

ambalate au aceeasi masa.

Solu ţ ie:

Ipotezele statistice sunt: 0 1 2 0 1 2

1 2 1 2

: :

: : A A

H H

H H

μ μ μ μ

μ μ μ μ

0

0

= − =⎧ ⎧⇔⎨ ⎨

≠ − ≠⎩ ⎩;

Testul utilizat: ( )1 2 1 2

2 2

1 2

1 2

X X Z

n n

μ μ σ σ

− − −=

+

Regiunea critica:1

2

Z zα

−⟩ sau

12

Z zα

−⟨−

2 2

1007 1002 0 510

253 4

100100 100

Z − −

= = =

+

58.2995.0 = z

Deoarece2

1α

−⟩ z Z se respinge ipoteza .0 H

14. Se analizeaza doua loturi de materii prime indexate prin 1 si 2.

Pentru cele 75 (80) de probe din lotul 1 (2) se obtin concentratiile medii

441 = X (respectiv 402 = X ). Se stie ca dispersiile sunt 1002

1 =σ si

402 =σ . Cu un prag de semnificatie 01.02 =α sa se verifice daca diferenta

medie de concentratie intre cele doua loturi este mai mare decat 2.

Solu ţ ie:2: 210 =− μ μ H ; 2: 21 ⟩− μ μ A H




63

( )

2

2

2

1

2

1

2121

nn

X X Z

σ σ

μ μ

+

−−−=

751 =n 802 =n

441 = X 402 = X

1002

1 =σ 402

2 =σ

221 =− μ μ

Deci,( )

5.1

11

6*2

21

34

2

8040

75100

24044

2

22

1

21

2121 ≅=

+

=

+

−−=

+

−−−=

nn

X X Z

σ σ

μ μ

Regiunea critică este undeα −⟩ 1 z Z 33.299.01 ==− z z α , deci se acceptă 0 H

15. Pentru a studia efectul concentratiei de catalizator asupra conversiei

se fac doua grupe de observatii si se obtin datele:I II

5.18 5.58

5.52 5.62

5.42 5.82

Se poate considera ca cele doua tipuri de catalizator duc la aceeasi conversie

medie? Se alege 05.0=α si se considera dispersiile egale.

Solu ţ ie :

210

: μ μ = H vs21

: μ μ ≠ A

H




64

37.53

42,552,518,51 ≅

++= X ; 67.5

3

82,562,558,52 ≅

++= X ;

Avem: ( )∑=

−−

=1

1

2

111

2

1 1

1 n

i i X xn s ; ( )∑=

−−

=2

1

2

222

2

2 1

1 n

i i X xn s si

( ) ( )2

11

21

2

22

2

112

−+

−+−=

nn

sn snS p

Deci,

( ) ( ) ( )[ ] 03,006,0*2

137,542,537,552,537,518,5

13

1 2222

1 =≅−+−+−−

= s

( ) ( ) ( )[ ] 015,003,0*

2

167,582,567,562,567,558,5

13

1 2222

2=≅−+−+−

−

= s

( )0225.0

4

015,003,02

233

22 2

2

2

12 =+

=−+

+=

s sS p , deci 15,0= pS

( )

21

2121

11

nnS

X X T

p +

−−−=

μ μ este distribuita T cu 221 −+ nn grade de libertate.

44,262

3*4

2

32

2

3

15,0

3,0

3

1

3

115,0

067,537,5−≅−=−=−=−=

+

−−=T

Regiunea critica este2

;221

α −+

⟨nn

t T si2

1;221

α −−+

⟩nn

t T

776.2975.0;4 =t

Deoarece 776.244,2776.2 ⟨−⟨− nu se poate respinge .0 H




65

16. Pentru a compara doua benzine cu cifrele octanice 90 si 98 o

anumita cantitate este folosita in 5 automobile pentru incercare. Se masoara

distanta parcursa pana la oprire si se obtin valorile

98 90

X (km) 22.7 21.3

S (km) 0.45 0.55

Sa se verifice daca cele doua benzine sunt diferite. Se alege 05.0=α

Solu ţ ie:

90980 : μ μ = H vs 9098: μ μ ≠ A H

252.0255

55.0*445.0*42

2222

21

2

2

2

12 =−+ +=−+ += nn s sS p deci 5.0= pS

45.4

3

2*5.0

3.217.22

11

21

9098 =−

=

+

−=

nnS

X X T

p

;

306.2975.0;8 =t deci se respinge 0 H

17. Cinci determinari de debit pentru un schimbator de caldura au dat

valorile: 5.84; 5.76; 6.03; 5.90; 5.87 kg / s. Se poate presupune ca dispersia

pentru aceste masuratori este mai mica decat 0.01? se alege 025.0=α

Solu ţ ie :

01.0:

2

0 =σ H ; vs. 01.0:

2

⟨σ A H




66

Se utilizează variabila ( )2

0

22 1

σ χ

S n −= ; 5,88 X = , ;2 0.009S =

2 4*0.009

3.90.01 χ = = Regiunea critică este data de2

,1

2

α χ χ −⟨ n

Deoarece nu se respinge si nu putem considera484.02

025.0;4 = χ 0 H

01.02 ⟨σ

18. Doua echipe de experimentatori au efectuat cate 13 observatii asupra

unor temperaturi de reactie. S-au obtinut rezultatele:8423.3101 = X °

C, , respectiv1867.12

1 = s

5246.3102 = X °C, 5757.12

2 = sExista diferente semnificative intre rezultatele obtinute? Se alege 02.0=α .

Solu ţ ie:Inainte de a aplica testul T se aplica testul F pentru a ne asigura de

egalitatea dispersiilor.

a) Aplicam testul F privind egalitatea dispersiilor 2

2

2

10 : σ σ = H ; vs. 2

2

2

1: σ σ ≠ A H

Se utilizează variabila 3.11867.1

5757.12

2

2

1 === s

s F

Se alege 02.0=α ; 16.499.0;12,12 = f ; 241.001.0;12,12 = f

Deoarece 16.43.1241.0 ⟨⟨ se acceptă ipoteza , deci dispersiile

sunt egale.

0 H

b) Aplicam testul T privind egalitatea mediilor




67

689.046095.0

3117.0

11

21

21 ==

+

−=

nnS

X X T

p

;

3812.124

5757.1*121867.1*122 =+

= pS ; 064.2025.0;24 −=t ; 064.2975.0;24 =t

Deoarece 064.2689.0064.2 ⟨⟨− nu se respinge ipoteza , deci intre cele

doua echipe nu exista deosebiri semnificative.

0 H

19. Doua pompe cu debitul nominal de 100 l/min au functionat cu

debitele:

1 97.8 98.9 101.2 98.8 102 99 99.1 100.8 100.9 100.52 97.2 100.5 98.2 98.3 97.5 99.9 97.9 96.8 97.4 97.2

Sa se verifice daca sunt caracterizate de aceeasi dispersie. Se alege 05.0=α

Solu ţ ieSe aplica testul F:

2

2

2

10 : σ σ = H ; 2

2

2

1: σ σ ≠ A H

9.991 = X , ,69.12

1 = s

1.982 = X , 44.12

2 = s

17.144.1

69.12

2

21 ===

s s F ; 03.4975.0;9,9 = f ; 248.0025.0;9,9 = f

Deoarece 03.417.1248.0 ⟨⟨ nu se respinge ipoteza .0 H




68

20. Doua clase de experiente dau rezultatele:

219.11 = X , ,28.02

1 = s 161 =n

179.12 = X , ,143.02

2 = s 152 =n

Se poate trage concluzia ca ambele experiente duc la acelasi rezultat? Se

alege 05.0=α

Solu ţ ie:Se aplica testul F si pe aceasta baza testul T.

2

2

2

10 : σ σ = H ; 2

2

2

1: σ σ ≠ A H

08.1143.0

208.02

2

2

1 === s

s F ; 89.2975.0;14,15 = f ; 339.0025.0;14,15 = f

Deoarece 89.208.1339.0 ⟨⟨ nu se respinge ipoteza .0 H In continuare se aplica testul T

210 : μ μ = H ; vs. 21: μ μ ≠ A H

201.029

193.0*14208.0*152 =+

= pS

252.035.0*447.0

179.1219.1

11

21

21 =−

=

+

−=

nn

S

X X T

p

; 045.2975.0;27 =t

Deoarece 045.2252.0045.2 ⟨⟨− se acceptă ipoteza 210 : μ μ = H .




69

21. S-au efectuat doua serii de cate 25 de experiente obtinandu-se

abaterile standard 023.01 = s si 019.02 = s . Sa se compare dispersiile celor

doua serii de experiente.

Solu ţ ieSe aplica testul F2

2

2

10 : σ σ = H ; 2

2

2

1: σ σ ≠ A H

5.1019.0

023.02

2

2

2

2

1 === s

s F

Se alege 05.0=α si 98.195.0;24,24 = f ,

deci nu se poate respinge ipoteza .0 H

Pentru 10.0=α si 70.190.0;24,24 = f concluzia este aceeasi.




70

22. Determinarea efectului antiinflamator al Algopirinului s-a efectuat

pe modelul de inflamaţie experimentală cu carrageenan la nivelul labei

piciorului posterior la şobolani. S-au utilizat şobolani Wistar cu greutate de

120 ± 10 g în loturi de câte 10 şobolani pentru fiecare variantă experimentală.

S-a utilizat o soluţie salină de 1% carrageenan injectată în volum de

0,1 ml s.c. în laba posterioar ă.

Volumul labei a fost determinat înainte de administrare şi la 3 ore

după injectarea soluţiei de carrageenan. Preparatele antiinflamatorii s-au

administrat cu 1 or ă în prealabil carageenanului, iar la 3 ore după

administrarea acestora a fost determinat volumul labelor posterioare. Laba

contralaterală a constituit referinţa.

S-au obtinut urmatoarele date experimentale:

Acetyl salicylic

acid

Chlorpheniramin ALGOPIRIN Lot controlSobolan

Initial inflamat Initial inflamat Initial inflamat Initial inflamat

1 0,8 1,6 1 2 1,1 1 0,9 1,6

2 1 1,5 1,1 1,8 0,9 1,4 0,8 1,5

3 1 1,7 1 2 1 1,5 0,9 1,6

4 0,9 1,4 1 2 1 0,8 0,9 1,6

5 0,9 1,5 0,9 1,7 1 0,6 0,9 1,5

6 1 1,6 0,9 2 1 0,7 1 1,8

7 0,9 1,2 1 1,9 1 1,2 0,9 1,7

8 0,9 1,5

9 0,9 1,6

10 0.9 1,6

Sa se verifice daca cresterea volumului labei sobolanului ca urmare a

inflamatiei provocata de carrageenan este semnificativa.absolute value of inflammation (ml) of the rat paw

induced by caragenaan

-1

0

1

2

1

2

3

4

57

8

9

10

Patent

AAS

clorpheniramin

control




71

Solutie:Pentru fiecare produs utilizat vom aplica un test t – pereche:

1nd

d

T T sn

−= ∈

unde

• d este diferenta dintre volumul initial si volumul inflamatiei

• d este media lui d

• ( )2

2 1

1d i s d d

n= −

−∑

Obtinem astfel urmatoarele rezultate pentru dSobolan Acetyl salicylic acid Chlorpheniramin ALGOPIRIN Lot control

1 -0,8 -1 0,1 -0,7

2 -0,5 -0,7 -0,5 -0,7

3 -0,7 -1 -0,5 -0,7

4 -0,5 -1 0,2 -0,7

5 -0,6 -0,8 0,4 -0,6

6 -0,6 -1,1 0,3 -0,8

7 -0,3 -0,9 -0,2 -0,8

8 -0,6

9 -0,7

10 -1,7

d -0.57 -0.93 -0.03 -0.8

d s 0.16 0.14 0.35 0,31

Pentru fiecare produs in parte vom verifica ipotezele statistice:

0 0: H μ μ = vs.

0: A H μ μ ≠

considerandu-se 1 0.90α − = .

Regiunea critica: 2

1;1α

−−⟩

nt T sau

21;1

α −−

−⟨n

t T ;6;0,95 1,94t = ;

9;0,95 1,83t =

S-au obtinut urmatoarele valori:

9,43acetyl salicylic acid T = − min 17,80chlorpheniraT = − lg 0,22 A opirinT = −

8,25lot control T = −




72

Deci, exceptand Algopirinul toate celelalte valori ale testelor sunt

situate in regiunea critica.

23. Evoluţia funcţiei renale reziduale (FRR) în funcţie de boala primar ă renală a fost calculată la intervale de 3 luni timp de 1 an de la iniţierea

dializei obtinandu-se urmatoarele rezultate:

FRR la initierea dializei FRR la 1 an Boala renalaprimara Media SD Numar Media SD Numar

1 GNC 7.9 1.45 10 3.76 1.18 102 NTI 14.33 2.99 16 11.52 3.37 163 NI 12.08 4.63 13 6.55 3.25 134 NH 12.25 5.42 19 6.33 3.32 19

5 BPI 10.70 2.55 8 7.26 3.26 86 NV=NI+NH 12.18 5.03 32 6.42 3.24 32

unde:

GNC = glomerulonefrita cronica

NTI = nefropatie tubulointerstitiala cronica

NI – nefropatie ischemica

NH = nefropatie hipertensiva

BP = boala polichistica renala

NI+NH = nefropatii vasculare = NV

Sa se verifice urmatoarele ipoteze:I. La initierea dializei:

la initierea HD (dializei), pacienţii cu media FRR ( functia renala

reziduala) cea mai mare sunt cei având ca boală renală primar ă o nefropatie

tubulointerstiţială cronică (nti), în timp ce glomerulopaţii (gnc) au FRR cea

mai mică;

II. Evoluţie la 1 an

Ritmul cel mai rapid de deteriorare a FRR a fost înregistrat în cazul

bolnavilor cu nefropatii vasculare (nv) Solutie:I FRR la initierea dializei

media SD n

GNC 7.9 1.45 10

NTI 14.33 2.99 16

NI 12.08 4.63 13

NH 12.25 5.42 19

BP 10.70 2.55 8

FRR la initierea dializei

0

2

4

6

8

10

12

14

16




73

Aplicam testul t ( Student) pentru a verifica semnificatia statistica a

diferentei intre NTI si NI

( )

21

2121

11

nnS

X X T

p +

−−−=

μ μ este distribuita T cu 2

21

−+ nn grade de libertate.

( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2

1 1 2 22

1 2

1 1 16 1 2,99 19 1 5, 4247,38

2 16 19 2 p

n s n sS

n n

− + − − + −= =

+ − + −=

14,33 12, 25 00,89

1 16,88

16 19

T − −

=

+

≅ Regiunea critica este1 2 2;1 33;1

2 2n n

T t t α α

+ − − −⟩ =

Intrucat numarul de grade de libertate este mai mare de 30, cuantilelet sunt practice egale cu cele pentru repartitia normala . Pentru riscul obisnuit

de 0.05, valoarea calculate cade in zona de acceptare. Deci valoarea cea mai

mare corespunde NTI dar diferenta fata de urmatoarea afectiune – NI, nu

este semnificativa.

Similar , daca se calculeaza, se obtine ca valoarea cea mai mica este

pentru GNC, dar aceasta valoare nu difera semnificativ de cea pentru BP.

Diferenta este semnificativa intre NTI si GNC

Observatie: aplicarea testului t nu este chiar ortodoxa in aceste cazuri

deoarece dispersiile nu apar sa fie egale.

II. FRR evolutie

media SD n

GNC -4.14 0.71 10

NTI -2.81 1.33 16

NI -5.52 1.60 13

NH -5.92 2.72 19

BP -3.44 0.97 8NV=NI+NH -5.76 2.31 32

Evolutia FRR

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

GNC NTI NI NH BP NV=NI+NH

Din tabel se observa ca diferenta cea mai mare apare la NV.

Compararea cu testul t nu este prea corecta deoarece dispersiile sunt

foarte diferite. Aplicarea testului F pentru compararea lor va duce la

aceasta concluzie.




74

Aplicarea mecanica duce se pare la concluzia unei diferente

semnificative de exemplu intre deteriorarea la NV si deteriorarea la

NTI.

Diferenta intre NV si GNC.( )

1 2

1 2 1 2

2

1 2

1 1n n

p

X X T T

S n n

μ μ + −

− − −= ∈

+

.

Regiunea critica esteα −−+

⟩1;221 nn

t T ( ) ( )

( ) ( ) ( ) ( )2 22 2

1 1 2 22

1 2

1 1 32 1 5,76 10 1 4,145,65

2 32 10 2

p

n s n sS

n n

− + − − − + − −= = =

+ − + −

( )5,76 4,14 01,88

1 12,38

32 10

T − − − −

= ≅

+

−

Cu riscurile obisnuite ( 0.05 sau 0.01) se obtine concluzia ca cele

doua “degradari” (NV si GNC ) difera semnificativ. Evident, cu atat mai

mult vor diferi semnificativ NV si NTI.

24. Distribuţia gravitatii HTA (hipertensiune arteriala), în funcţie de boala renală primar ă, la 3 luni de la iniţierea programului de dializă cronică

(când s-a considerat că pacienţii au ajuns la un echilibru din punct de vedere

hemodinamic), a fost următoarea:HTA

Boala renala primara

non -

HTA monoterapie biterapie > 3 medicamente

1 GNC glomerulonefrite cronice 5 5 15 25

2 NTI

nefropatii tubulointerstiţiale 59 9 6 53 NI

nefropatie ischemica 19 3 2 0

4 NH nefropatie hipertensiva 0 7 14 16

5 BP boala polichistica renala 18 6 8 4

Sa se verifice ipoteza potrivit careia HTA este mai severa in grupul

pacientilor cu GNC. Severitatea e tradusa prin numarul de medicamente

necesare pentru a controla tensiunea. Se considera 0,10α =




75

Solutie:Vom calcula procentul de pacienti hipertensivi care au si boli renale.

Total pacienti cu HTA ( ) = pacienti cu monoterapie + pacienti cu biterapie +

pacienti cu peste 3 medicamente

ik

Total pacienti ( ) = Total pacienti cu HTA ( )+ pacienti non HTAin ik

Procent = Total pacienti cu HTA ( ) / Total pacienti ( )ik inNumar de medicamenteadministrate

nonHTA 1 2 Peste 3

Totalpacienti cu

HTA ( ) ik

Totalpacienti

( ) in

Procent

GNC 5 5 15 25 45 50 0,9

NTI 59 9 6 5 20 79 0,25

NI 19 3 2 0 5 24 0,21

NH 0 7 14 16 37 37 1

BP 18 6 8 4 18 36 0,5

Concluzie: intr-adevar proportia de hipertensivi este cea mai mare la

bolnavii cu GNC ( NH nu se ia in cosiderare deoarece este prin definitie

“hipertensiva”).

Vom verifica ipotezele 0 1 2: H p p p vs= = 1: A H p p2≠ calculand

testul

( )

1 2

ˆ ˆ1

p p Z

p pn

−=

−, unde 1 1 2 2 1 2

1 2 1 2

ˆn p n p k k

pn n n n

+ += =

+ +

a) Vom face o comparare intre GNC si NTI desi rezultatul se vede cu

ochiul liber: cele doua proportii difera semnificativNumar de medicamenteadministrate

nonHTA 1 2 Peste 3

Totalpacienti cu

HTA ( ) ik

Totalpacienti

( ) in

Procent

GNC 5 5 15 25 45 50 0,9

NTI 59 9 6 5 20 79 0,25

0: GNC NTI H p p p vs= =

: A GNC NTI H p p≠

( )ˆ ˆ1

GNC NTI p p Z

p p

n

−=

−

1 2

1 2

45 20 65ˆ 0,50

50 79 129

k k p

n n

+ += = = =

+ +

0,90 0, 25 0,6516,25

0,040,50*0,50

129

Z −

= = =

Dar si1 0,90 1,28 z zα − = = 16, 25 1, 28 Z = ⟩ , deci se gaseste in zona derespingere.




76

Concluzie: Se respinge ipoteza0

: GNC NTI H p p= si se accepta ca ele difera

semnificativ cu probabilitatea >0,90 (si chiar 0,99)

b) Comparatia GNC - NINumar de medicamenteadministrate

nonHTA 1 2 Peste 3

Totalpacienti cu

HTA ( ) ik

Totalpacienti

( ) in

Procent

GNC 5 5 15 25 45 50 0,9

NI 19 3 2 0 5 24 0,21

0 : gnc NI H p p p v= = s

: A gnc NI H p p≠

( )ˆ ˆ1

GNC NI p p Z

p p

n

−=

−

1 2

1 2

45 5 50ˆ 0,68

50 24 74

k k p

n n

+ += = = =

+ +

0,90 0,21 0,6913,8

0,050,68*0,32

74

Z −

= = =

Dar , deci se gaseste in zona de respingere.13,8 1, 28 Z = ⟩

Concluzie: Se respinge ipoteza0

: GNC NI H p p= si se accepta ca ele difera


c) Comparatia GNC - BPNumar de medicamenteadministrate

nonHTA 1 2 Peste 3

Totalpacienti cu

HTA ( ) ik

Totalpacienti

( ) in

Procent

GNC 5 5 15 25 45 50 0,9

BP 18 6 8 4 18 36 0,5

0: GNC BP H p p p vs= =

: A GNC BP H p p≠

( )ˆ ˆ1

GNC BP p p Z

p p

n

−=

−

1 2

1 2

45 18 63ˆ 0,73

50 36 86

k k p

n n

+ += = = =

+ +

0,90 0,50 0,4010

0,040,73*0,27

86

Z −

= = =

Dar , deci se gaseste in zona de respingere.10 1, 28 Z = ⟩Concluzie:

Se respinge ipoteza 0 : GNC BP H p p= si se accepta ca ele difera





77

25. In cadrul loturilor de hemodializaţi s-a comparat procentul de

pacienţi care au necesitat tratament cu stimulatori ai eritropoiezei, precum şi

doza medie administrată obtinandu-se urmatoarele valori:Boala renala

primaraAnemie

necesitand ASEDoză ASEsub 5000

Doze ASE5000-10000

Doze ASE peste10000

1. GNC 50 6 9 29

2. NTI 79 26 22 0

3. NI 24 6 12 3

4. NH 37 22 8 0

5. BP 36 9 3 0

6. NV 37 28 20 3

Sa se verifice ipoteza potrivit careia procentul pacienţilor care au

necesitat tratament cu ASE (eritropoietină) nu a avut diferenţe semnificativeîntre glomerulonefrite cronice (44 din 50 – 88%), nefropatii ischemice ( 21

din 24 – 87%) şi cele hipertensive (30 din 37 – 81%), dar a fost semnificativ

mai mic la pacienţii cu nefropatii tubulointerstiţiale ( 48 din 79 – 61%) şi

boli chistice (12 din 36 – 33%).

Solutie:OBSERVATIE 1: LIPSA SEMNIFICATIILOR SEMNALATE ( 88%, 87%,

81%) ESTE EVIDENTA SI NU SE MAI IMPUNE O TESTARE

STATISTICA. Testam diferenta intre cele mai apropiate valori 0.88 si 0.61

considerate diferite.OBSERVATIE 2: procentele se refera numai la numarul total de pacienti

tratati. Testarea o aplicam intai comparand numai proportiile mentionate cu

testul Z .

ASEsub5000

ASE 5000-10000

ASEpeste10000

TOTAL pacienti

cu anemie ( )ik

Totalpacienti

( )in ProcentGNC 6 9 29 44 50 0.88NTI 26 22 0 48 79 0.61

Testul ZPentru a verifica ipotezele

0: GNC NTI H p p p vs= = : A GNC NTI H p p≠

cu α = 0,10, calculam

( )ˆ ˆ1

GNC NTI p p Z

p p

n

−=

−, unde 1 2 1 2

1 2 1 2

44 48ˆ 0,71

50 79

GNC NTI n p n p k k p

n n n n

+ + += = =

+ + +=




78

0,88 0,61 0,276,75

0,040,71*0,29

129

Z −

= = =

Dar si1 0,90 1,28 z zα − = = 6,75 1, 28 Z = ⟩ , deci se gaseste in zona de

respingere.

Concluzie: Se respinge ipoteza 0 : gnc NTI H p p= si se accepta ca ele difera


26. Aprecierea stării de nutriţie a fost realizată prin măsurarea

albuminemiei serice (s-au luat mediile pe 6 luni) şi prin aplicarea

chestionarului de evaluare globală subiectivă a stării de nutriţie (SGA =

Subjective Global Assesment) la intervale de 1 an. S-au obtinut urmatoarelevalori:

Boala renalaprimara

Malnutritiealbumina

Alb 3-3,5 Alb 2,5-3 Alb < 2,5

1 GNC 16 6 8 2

2 NTI 12 8 3 1

3 NI 14 2 8 4

4 NH 10 4 4 2

5 BPI 6 4 2 0

Malnutritie Nr. pacienti

nonUsoaraSGA

Media –Severa SGA cu SGA Total

Procent

GNC 31 9 10 19 50 0.38

NTI 65 8 6 14 79 0.18

NI 5 4 15 19 24 0.79

NH 24 10 3 13 37 0.35

BP29 6 1 7

360.19

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

GNC NTI NI NH BP

p




79

Sa se verifice ipoteza ca atat din punct de vedere al albuminei serice

- ca marker al malnutritiei – cat si al SGA (subjective global assessment) –

care include si comorbiditati – malnutritia este mai frecventa si mai severa

la NI .Solutie:a) Testam din punct de vedere al albuminei serice

Albumina Pacienti

3 - 3,5 2,5 - 3sub 2,5 cu Albumina ( )ik Total ( ) in

Procent

NI 2 8 4 14 24 0.58

NH 4 4 2 10 37 0.27

Pentru a verifica ipotezele

0 : NI NH H p p p vs= = : A NI NH H p p≠ cu α = 0,10, calculam

( )ˆ ˆ1

NI NH p p Z p p

n

−=−

,14 10

ˆ 0,3924 37

p += =+

⇒ 0,58 0,27 0,315,17

0,060,39*0,61

61

Z −= = =

Dar 1 0,90 1,28 z zα − = = si 5,17 1, 28 Z = ⟩ , deci se gaseste in zona

de respingere.

Se respinge ipoteza si se accepta ca ele difera


0: NI NH H p p=

b) Testam din punct de vedere al SGA

Se observa ca procentul de malnutritie cel mai mare apare intr-

adevar la NI. Comparam proportiile cu testul Z, intre p NI si urmatoarea

proportie ca marime p NH

Malnutritie Pacienti

nonUsoaraSGA

Media -Severa SGA cu SGA ( )ik Total ( ) in

Procent

NI 5 4 15 19 24 0.79

NH 24 10 3 13 37 0.35Pentru a verifica ipotezele

0: NI NH H p p p vs= = : A NI NH H p p≠ cu α = 0,10, calculam

( )ˆ ˆ1

NI NH p p Z

p p

n

−=

−,

19 13ˆ 0,52

24 37 p

+= =

+⇒

0,79 0,35 0,447,33

0,060,52*0,48

61

Z −

= = =

Dar , deci se gaseste in zona de respingere.7,33 1, 28 Z = ⟩

Se respinge ipoteza si se accepta ca ele difera


0: NI NH H p p=




80

27. Incidenta osteodistrofiei la pacienti sub dializa renala s-a determinat

prin compararea incidenţei hiperparatiroidismului şi hiperfosfatemiei in

diferite subgrupuri, obtinandu-se rezultatele urmatoare:Boala

renala

primara

PTH >

valoare

optima

PTH normal

sau suboptim PTH ≥ 800pg/ml

P>N P in limite

1 GNC 36 14 2 36 14

2 NTI 56 23 18 51 28

3 NI 17 7 0 15 9

4 NH 27 10 0 24 13

5 BPI 26 10 1 22 14

PTH = parathormon, are valoare optimă în jur de 200pg/ml

Hiperparatiroidism = creşterea PTH peste valoarea optimă Sa se verifice ipoteza statistica potrivit careia valori mari ale

parathormonului seric (PTH), peste 800pg/dl au fost înregistrate aproape

exclusiv la pacienţi cu nefropatii tubulointerstiţiale cronice.

Solutie:Observatie: nu mai este nevoie de statistica dar, ca moft, aplicam

testul Z de comparare a doua proportiiPTH ≥

800pg/ml totalP

GNC 2 50 0.04NTI 18 79 0.23

NI 0 24 0.00

NH 0 37 0.00

BP 1 36 0.03

P

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

GNC NTI NI NH BP

Pentru a verifica ipotezele0 : GNC NTI H p p p vs= = : A GNC NTI H p p≠ cu α = 0,10, calculam

( )ˆ ˆ1

GNC NTI p p Z

p p

n

−=

−,

2 18ˆ 0,16

50 79 p

+= =

+,

0,04 0,23 0,196,33

0,030,16*0,84

129

Z −

= = − = −

Dar , deci se gaseste in zona de respingere.6,33 1, 28 Z = − ⟨ −

Se respinge ipoteza 0 : gnc NI H p p= si se accepta ca ele difera

semnificativ cu probabilitatea >0,90 (si chiar 0,99).



Teste neparametrice

81

TESTE NEPARAMETRICE

Testele independente de distributie , numite şi teste de rang,înlocuiesc valorile variabilei cantitative observate cu rangurile lor. Testeleneparametrice sunt valabile şi pentru variabile normal distribuite, dar sunt mai pu ţ in eficiente, pentru acela şi prag de semnifica ţ ie fiind necesaree şantioane mai mari decât pentru testele parametrice.

Aplicarea lor este posibila atunci cand variabilele aleatoare sunt continue si independente.

Testul Wilcoxon

Testul de rang Wilcoxon este un test cu ipoteza nul ă că două popula ţ ii sunt identice, fat ă de ipoteza alternativă că ele difer ă printr-otransla ţ ie linear ă .

Testul înlocuie şte observa ţ iile prin rangurile lor. Rangurile sunt repartizate la valorile din selec ţ ii în ordinea cre şterii mă rimii f ă r ă să ţ ină cont de probele că rora le apar ţ in.

S ă presupunem că o probă este de mă rime n şi alta de mă rime N-n.Testul presupune că orice combina ţ ie de ranguri în aceste două grupuri esteegal probabil ă . Numă rul total de moduri de grupare a rangurilor este .n

N C

Nu este u şor să calcul ă m toate posibilit ăţ ile, astfel încât vom folosi faptul că media rangurilor unei probe este distribuit ă aproximativ normal cu urmatorii parametri:

( )2

1+=

N R E si ( ) ( )( )

n

n N N R D

12

1 −+=

Sunt disponibile tabelele care dau limitele de acceptare a ipotezei pentru suma ob ţ inut ă , ca o func ţ ie de n, N şi riscul asumat.0 H

Fie R suma rangurilor şi R media rangurilor probei de mă rime n.

Variabila aleatoare( )

( ) ( )( )n

n N N

N R

R D

R E R Z

12

1

2

1

−+

+−

=−

= va fi

repartizat ă aproximativ ( )1,0 N .



Teste neparametrice

82

Notatii alternative:

a) Daca 21 nn N += ; 1nn = si 2nn N =− , ( 21 nn ≤ ) se obtine:

( )

1 2

1 2 2

1

1

21

12

n n R

zn n n

n

+ +−

=+ +

(testul Mann – Whitney)

b) Se amplifica cu , se obtine1

n 1 Rn R= si

( )

( )

1 1 2

1 2 1 2

1

2

1

12

n n n R

zn n n n

+ +−

=+ +

c) Kruskal si Wallis au observat ca aproxima ţ ia este îmbună t ăţ it ă când valoarea α este mai mare de 0,02 prin aducerea lui mai aproape de

media lui cun2

1.

( )( )

1 1

2 2

1

12

N R

n Z N N n

n

+− +

=+ −

Ajustarea pentru valori egale în testul Wilcoxon

Dacă apar egalit ăţ i, o alternativă pentru neglijarea lor este de arepartiza la aceste observa ţ ii media rangurilor pe care le-ar fi primit dacă nu erau egale.

În acest caz, variabila aleatoare( )2

1 1

2 2

1

*12 1

N R

n Z N N T N n

nN N

+− +

=− − −

−

va fi

repartizat ă aproximativ ( )1,0 N , unde ( ) ( ) 31 1T k k k k k = − + = −

Testul Wilcoxon pereche Wilcoxon a propus deasemenea un test pentru determină ri pare în care

rangurile sunt atribuite mă rimii absolute a diferen ţ elor şi apoi se d ă rangurilor semnul diferen ţ elor.



Teste neparametrice

83

i

Ipoteza nul ă este că distribu ţ ia diferen ţ elor este simetrică fa ţă de zero,astfel orice rang este pozitiv sau negativ cu aceia şi probabilitate. Valorileegale primesc ca rang media rangurilor grupului.

S ă ata şă m rangurilor i variabilele aleatoare d i , unde

⎩⎨⎧

=negativesteidaca

pozitivesteidacad i

,0

,1 ,

Cea mai mica suma a rangurilor trebuie sa fie cel mult egala cu cea din Anexa V: Tabelul 1 pentru a considera cele doua grupuri de rezultate ca fiind diferite la nivelul de incredere specificat.

Se foloseste insa cea mai mica valoare dintre suma rangurilor pozitive si a celor negative.

S ă consider ă m suma rangurilor positive iS d = ∑ .

În acest caz, variabila aleatoare( )

( )

( )

( ) ( )

1

4

1 2 1

24

N N sS E S

Z D S N N N

+−−

= =+ +

va fi repartizat ă aproximativ ( )1,0 N . Dacă apar valori egale, Z trebuie să fie ajustat la factorul

( )

( )( )

14

1 2 1

24 48

N N S Z

T N N N

+−

=+ +

− ∑ , ( ) ( ) 31 1T k k k k k = − + = −

Testul H, Krusskal – Wallis, de analiza a variatiei “pe o cale” aplicata

rangurilor

Testul H, sau testul Kruskal – Wallis este o generalizare a testuluiWilcoxon în cazul a k probe, . La fel ca şi în testul Wilcoxon,observa ţ iile primesc ranguri, şi media rangurilor Ri se calculează pentru fiecare grup.

2⟩k

( )2

1+=

N R E i şi ( ) ( )( )

i

ii n

n N N R D

12

12 −+=

Raportul ( )

( )i

ii

R D

R E R2

−va fi repartizat ( )1,0 N , conform teoremei limita

centrala.



Teste neparametrice

84

Kruskal şi Wallis au ar ă tat că suma pă tratelor lor, cu un factor de

ponderare⎟

⎟

⎠

⎞

⎜

⎜

⎝

⎛ −

N

ni1 are aproximativ distribu ţ ia ( )12 −k χ

( )( )( ) ⇒∑ −≅⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ −

⎥⎥⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

−+

+−

==

k

i

i

i

i

i

k N

n

n

n N N

N R

H 1

2

2

11

12

1

2

1

χ

( )

( )( )

( )

( )1

12

1

1222

+

∑ −=

−⋅

−+

∑ −=

N N

R Rn

N

n N

n N N

R Rn H iii

i

ii

Dacă apar valori egale, H trebuie să fie împă r ţ it la factorul N N

T

−− ∑

31

unde ( ) ( ) 31 1T k k k k = − + = − k

si Diletti .

este calculat pentru fiecare grup de

leg ă turi.

Estimarea intervalelor de incredere prin calculul “non – parametric”

Daca nu sunt verificate ipotezele necesare aplicarii testului t (ipotezele privind normalitatea si egalitatea dispersiilor), intervalul deincredere se determina folosind testele non-parametrice. Metoda se bazeaza pe compararea rangurilor.

O metoda de calcul neparametric a intervalului de incredere pentruraportul parametrilor a fost data de Hollander si Wolfe1 si aplicataulterior la bioechivalenta alaturi de alte metode nonparametrice deSteinijens 2

Consideram N subiecti dintr-o populatie care nu este normal distribuita carora li se aplica doua medicamente diferite (X si Y).

Vom avea N perechi de valori ( ),i i y unde i X ∈ si i y Y ∈ .

1

Hollander M, Wolfe D A, Non-parametric Statistical Methods,Wiley, New York, 19732 Steinijens V W, Diletti E, Statistical Analysis of Bioavailability Studies: Parametric and Non-parametric Confidence Intervals, Eur. J. Clin. Pharmacol 24, 127-136,1983



Teste neparametrice

85

Vom calcula rapoartele i

i

x

ysi vom compara R′ , media geometrica

pentru rapoarte, pentru toate perechile posibile de N rapoarte individuale

(R), unde N este numarul de subiecti. Exista ( )2

1+ N N astfel de perechi,

incluzand si raportul R/R intre un subiect si el insusi.Valorile lui ′ sunt apoi ordonate crescator in functie de rang.

Limita inferioara si superioara a intervalului de incredere nonparametricde 90%, respectiv 95%, sunt redate in tabelul privind intervalele deincredere folosind testul de rang Wilcoxon (Anexa V: Tabel 2).

Coeficientul de corelatie de rang Spearman

Consideram in continuare problema compararii in functie de douacriterii diferite (X si Y) a unor indivizi dintr-o populatie care nu este normal distribuita. Vom testa ipoteza nula privind absenta corelatiei intre X si Y .

Vom avea n perechi de valori ( ),i i x y unde i x X ∈ si i y Y ∈ .

Vom ordona crescator, separat , valorile { }1 2, ,..., n x x x si

{ }1 2, ,..., n y y y notand rangurile corespunzatoare cu i x′ , respectiv i′ .Valorile egale primesc ca rang media rangurilor grupului.Vom determina diferentele rangurilor dintre cele doua criterii:

i id x y′ ′= − i

Se numeste coeficient de corelatie de rang Spearman numarul

( )

2

1

2

6

11

n

ii

S

d r

n n== −

−

∑

• Daca 10n ≥ vom folosi variabila aleatoare:2

2

1

S

s

r nT

r

−=

−

repartizata Student cu 2n − grade de libertate.• Daca 10n ⟨ nu putem utiliza aproximarea precedenta. In acest cazvom determina din tabelul de corelatie de rang Spearman (Anexa V: Tabel 3) valoarea corespunzatoare r

α .

Vom spune ca se accepta ipoteza nula dacaS

r r α

≤ .



Teste neparametrice

86

Exercitii:

1. Sa se verifice ca urmatoarele esantioane

1 x 1,1 2,2 3,1 4,3

2 x 10 2,4 3,3

apartin aceleiasi populatii. Se considera riscul 0.10α =

Solutie:Ordonam crescator valorile acordandu-le rangul corespunzator:

1 x 1,1 2,2 3,1 4,3

Rangurile 1 2 4 6 10 2,4 3,3

2 x Rangurile 7 3 5

1 3.25 R = 2 7 3 5 15 R + + = ; 2 5 R = 1 1 2 4 6 13 R = + + + = ; ; =Pentru a se accepta ipoteza

0: H cele doua esantioane apartin aceleiasi populatii

cea mai mica suma a rangurilor trebuie sa fie cel putin egala cu cea din

tabelul testului Wilcoxon corespunzatoare numarului N (Anexa V: Tabel 1).

In cazul nostru aceasta valoare este 2.

Cum 13 vom spune ca se accepta ipoteza .2⟩ 0 H

Vom verifica aceste rezultate cu cele obtinute prin aproximarea

normala a distributiei rangurilor.

Aplicand testul Wilcoxon( ) ( )

1 1

2 2

1

12

N R

n Z N N n

n

+− +

=+ −

unde 7 N = , si3n =

5 R = obtinem

( )( )

7 1 15

2 2*3 1.237 1 7 3

12*3

Z

+− +

= ≅+ −

Deoarece 64.195.0 = z si ( )1.23 1.64 ,1.64 Z = ∈ − se accepta ipoteza,deci selectiile apartin aceleiasi populatii .



Teste neparametrice

87

2. Sa se compare daca esantioanele de mai jos provin din aceiasi

populatie considerand riscul ca fiind 0.10α = :

E1 3 9,8 2 5,2 3,6 5,9 8,5 9,4

E2 9,3 12,5 11,3 7,6 3,2 8,6 7,2 14,2 9,6 3,8Solutie:Deoarece nu stim nimic despre populatia din care provin cele doua

esantioane nu vom putea aplica teste neparametrice. Vom ordona crescator toate cele 18 valori determinand apoi rangurile

corespunzatoare:E1 3 9,8 2 5,2 3,6 5,9 8,5 9,4

Rang 2 15 1 6 4 7 10 13

E2 9,3 12,5 11,3 7,6 3,2 8,6 7,2 14,2 9,6 3,8

Rang 12 17 16 9 3 11 8 18 14 5Calculam media rangurilor pe fiecare esantion:

1

2 15 1 6 4 7 10 13 587,25

8 8 R

+ + + + + + += = =

2

12 17 16 9 3 11 8 18 14 5 11311,30

10 10 R

+ + + + + + + + += = =

Pentru 18 N = valoarea corespunzatoare testului Wilcoxon este 40. Cum

cea mai mica valoare a sumei rangurilor este mai mare decat valoarea

testului (58 ) vom spune ca acceptam ipoteza40⟩

Aplicand testul Wilcoxon( ) ( )

1 1

2 2

1

12

N R

n Z N N n

n

+− +

=+ −

.

In cazul nostru: 18 N = , 8n = , 7,25 R = , deci .0

H

( )( )

18 1 1

7,25 2,182 2*8 1,551, 4018 1 18 8

12*8

Z

+

− += = − ≅ −+ −

Deoarece 64.195.0 = z si ( )1,55 1.64 ,1.64 z = − ∈ − se accepta ipoteza.



Teste neparametrice

88

3. Se dau datele urmatoare date:

1 x : 1.1; 2.2; 3.1; 4.3; 2.5 si : 10; 2.4; 3.3; 2.5; 2.52 xSa se verifice ipoteza ca aceste esantioane apartin aceleiasi populatii

asumandu-ne riscul 0.10α = .Solutie:

1 x 2 x

Valoare 1.1 2.2 3.1 4.3 2.5 10 2.4 3.3 2.5 2.5

Rang 1 2 7 9 5 10 3 8 5 5

4.8 6.2

8.45

597211 =

++++= R 2.6

5

5583102 =

+ + + + = R

( )2

1 12 2

1*

12 1

N R n z N N T N n

nN N

+− +=

− − −−

unde ( ) ( )11 +−= k k k T si 3k = numarul de cozi⇒ 2*3*4 24T = = .

( )

( )

2

10 1 16.2

0,82 2*5

0,2610 10 1 24 10 5*

12*5*10 10 1

3,08 1.64 ,1.64

Z

Z

+− +

= =− − −−

⇒ ≅ ∉ −

Vom respinge ipoteza, deci esantioanele nu apartin aceleiasi

populatii.

4. Pentru a determina metoda optima de dozare a continutului in

substanta activa dintr-un lot de comprimate se compara doua metode

analitice diferite. S-au luat in lucru cate 12 comprimate pentru fiecare

metoda analitica si s-au obtinut urmatoarele rezultate:cpr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

M 1 9,2 10 9 9,4 10,1 9,5 10 10,3 10,2 10,2 9,8 10,1

M 2 9,5 9 8,8 9,5 9,1 10 10,1 9,3 9 9,7 9,1 9,3

Exista diferente semnificative intre cele doua metode? Se considera0.10α = .



Teste neparametrice

89

Solutie:Vom face diferenta dintre cele doua metode

cpr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

M 1 9,2 10 9 9,4 10,1 9,5 10 10,3 10,2 10,2 9,8 10,1

M 2 9,5 9 8,8 9,5 9,1 10 10,1 9,3 9 9,7 9,1 9,3

d -0.3 1 0.2 -0.1 1 -0.5 -0.1 1 1.2 0.5 0.7 0.8

1 2d M M = −

Vom aloca rangurile corespunzatoare diferentelor. Vom ordona

crescator valorile absolute ale diferentelor si in final vom aloga semnele

corespunzatoare.cpr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

d -0.3 1 0.2 -0.1 1 -0.5 -0.1 1 1.2 0.5 0.7 0.8

rang -4 10 3 -1,5 10 -5.5 -1,5 10 12 5.5 7 8

10 3 10 10 12 5.5 7 8 65.5S +Suma rangurilor pozitive este + + + + + + + = =

Suma rangurilor negative este 4 1,5 5,5 1,5 12,5S − = + + + =

Vom aplica testul

( )

( )( )

1

4

1 2 1

24 48

N N S

Z T N N N

+−

=+ +

− ∑unde

• 65,5S S += =• 12 N = numarul de perechi

• si vom obtine:1*2*3 1*2*3 2*3*4 36T = + + =∑

( )

( ) ( )

12 12 165,5

4

12 12 1 2*12 1 36

24 48

26, 4 26,42,07

12,72161,75

Z

Z

+−

=+ +

−

⇒ = = =

Deoarece 64.195.0 = z si se respinge ipoteza.(2,07 1.64 ,1.64 Z = ∉ − )



Teste neparametrice

90

5. Dozand calciul din 3 izvoare diferite de apa s-au obtinut valorile

(mg/l):Izvor 1 18 20 22 25

Izvor 2 15 16 17 21

Izvor 3 15 20 21 25

Sa se determine daca zona geografica influenteaza semnificativ

cantitatea de calciu din apa. Se considera 05.0=α .

Solutie:

Testul statistic utilizat: ( )( )

( )

2

2

1

1

2 1 11

12

k ii

i i

i

N R n

H k N N N n

n

χ

=

⎡ ⎤+⎢ ⎥−

⎛ ⎞⎢ ⎥= − ≅ −⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎝ ⎠+ −⎢ ⎥

⎢ ⎥⎣ ⎦

∑

unde ,12 N =1 2 3

4n n n= = = si 3k =

Vom calcula rangurile corespunzatoare:

Ranguri ( i ) i R

Izvor 1 5 6.5 10 11.5 8.25

Izvor 2 1.5 3 4 8.5 4.25

Izvor 3 1.5 6.5 8.5 11.5 7

Vom obtine

( ) ( ) ( )( )

2 2

12 1 12 18,25 4,25

4 42 21 112 1212 1 12 4 12 1 12 4

12*4 12*4

H

⎡ ⎤ ⎡ ⎤+ +⎢ ⎥ ⎢ ⎥− −

⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎢ ⎥ ⎢ ⎥= − +⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎝ ⎠ ⎝ ⎠+ − + −⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦

− +

( ) ( )

( )

2 2 2

2

2 2 2

12 17

4 8, 25 6,5 2 4,25 6,5 22 1 *

12 3 313 1312 1 12 46 612*4

7 6,5 2* 1,75 2,25 0,5 0,31 8,375*0,31 2,6

313

6

⎡ ⎤ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞+⎢ ⎥− ⎜ ⎟ ⎜ ⎟− −⎛ ⎞⎢ ⎥ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟+ − = +⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠+ −⎢ ⎥ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟

⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎣ ⎦

⎛ ⎞⎜ ⎟−⎜ ⎟+ = + + = =⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠

* +

Deoarece apar cozi (valori egale), H trebuie să fie împăr ţit la factorul



Teste neparametrice

91

N

T

−− ∑

31

unde ( ) ( ) 31 1T k k k k = − + = − k este calculat pentru fiecare grup de

legături.

In cazul nostru avem 4 grupe a cate 2 cozi fiecare, deci 1*2*3 6T = = .

Factorul de impartire va fi3

4*6 241 1 0

12 12 12*143− = − = ,986

−

Se obtine astfel

2,62,637

0,986 H ′ = =

repartizat

2

χ cu 2 grade de libertate.

Cum , si2

2;0.0250,05 χ = 2

2;0.9757,38 χ = 0,05 2,637 7,38⟨ ⟨ se accepta

ipoteza 3210 : μ μ μ == H .

6.

Consideram cazul cand acelasi lot primeste succesiv doua tratamenteobtinandu-se urmatoarele rezultate:Subiect Tratament 1 Tratament 2

1 1.1 10

2 2.2 2.4

3 3.1 2.8

4 4.3 2.5

5 2.5 2.6

Testati ipoteza ca efectele celor doua tratamente nu difera

semnificativ. Se considera riscul

0 H

05.0=α

Solutie:In aceste conditii pentru a inlatura intervariabilitatea se compara fiecare

subiect cu sine insusi. In acest caz testul de compararea a mediilor este

testul Wilcoxon pereche si se bazeaza pe analiza diferentelor perechilor de

date.

Vom face diferenta dintre valorile (tratament 2) si (tratament 1) si

vom aloca rangurile corespunzatoare valorilor obtinute:2 x 1 x

1 x 1.1 2.2 3.1 4.3 2.5

2 x 10 2.4 2.8 2.5 2.6



Teste neparametrice

92

12 x x − 8.9 0.2 -0.3 -1.8 0.1

Rangul 5 2 -3 -4 1

Suma rangurilor pozitive: 8

( )

( )( )24

121

4

1

++

+−

= N N N

N N S

z

( )

( ) ( )01.0

24

15*2*15*5

4

15*58

≅++

+−

= z

Deoarece 64.195.0 = z si ( )64.1,64.101.0 −∈= z se accepta ipoteza

7. Se studiaza activitatea acetilcolinesterazei la un lot de animale

expusi actiunii unui insecticid organofosforic. Activitatea enzimatica este

exprimata in micromoli de substrat hidrolizat pe minut si pe mg de proteine.

Rezultatele obtinute in functie de timpul de expunere la pesticid sunt

urmatoarele:

Animal tratatAnimalmartor 1 zi 2 zile 3 zile

15.0 15.0 2.0 0.5

8.5 9.0 2.2 3.0

10.0 8.0 4.0 2.3

10.0 2.0 2.4 0.6

7.6 5.0 1.1 0.9

5.0 3.0 0.7 0.5

Insecticidul produce o diminuare semnificativa a enzimei (vom compara

global cele 4 esantioane)?

Solutie:H0: nu exista diferente semnificative intre activitatile medii ale celor 4

esantioane

HA: exista diferente semnificative intre activitatile medii ale celor 4

esantioaneAlocam rangurile corespunzatoare:

Animal tratatAnimal

martor 1 zi 2 zile 3 zile

Rangurile

medii

23.5 23.5 7.5 1.5 1419 20 9 12.5 15,125



Teste neparametrice

93

21.5 18 14 10 15,875

21.5 7.5 11 3 10,75

17 15.5 6 5 10,875

15.5 12.5 4 1.5 8,375

Aplicam testul( ) ( )

( )

2

2

1

1

2 1 11

12

k ii

i i

i

N R n

H k N N N n

n

χ

=

⎡ ⎤+⎢ ⎥−

⎛ ⎞⎢ ⎥= − ≅ −⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎝ ⎠+ −⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∑

1 2 3 4 4n n n n

unde

24 N = , = = = , 6k = =

( ) ( ) ( ) ( )

2 2

24 1 24 114 15,1254 42 21 1

24 2424 1 24 4 24 1 24 4

12*4 12*4

H

⎡ ⎤ ⎡ ⎤+ +⎢ ⎥ ⎢ ⎥− −⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎢ ⎥ ⎢ ⎥= − +⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎝ ⎠ ⎝ ⎠+ − + −⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦

− +

( )( ) ( ) ( )

2 2

24 1 24 115,875 10,75

4 42 21 124 2424 1 24 4 24 1 24 4

12*4 12*4

⎡ ⎤ ⎡ ⎤+ +⎢ ⎥ ⎢ ⎥− −

⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎢ ⎥ ⎢ ⎥+ − +⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎝ ⎠ ⎝ ⎠+ − + −⎢ ⎥ ⎢ ⎥

⎣ ⎦ ⎣ ⎦

− +

( )( ) ( ) ( )

( )

2 2

2 2 2 2 2 2

24 1 24 110,875 8,375

4 42 21 124 2424 1 24 4 24 1 24 4

12*4 12*4

1,5 2,625 3,375 1,75 1,625 4,125 *0,48 43.25*0.48

20.76

⎡ ⎤ ⎡ ⎤+ +⎢ ⎥ ⎢ ⎥− −

⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎢ ⎥ ⎢ ⎥+ − + −⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎝ ⎠ ⎝ ⎠+ − + −⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦

= + + + + + =

=

=

=


N

T

−− ∑

31


legături.

Avem 5 cozi a cate 2 elemente ⇒ 1*2*3 6T = = deci factorul cu care

se va imparti este

35*61 1 0,002 0,99824 24− = − =−



Teste neparametrice

94

Se obtine astfel20,76

20,800,998

H ′ = = repartizat 2 χ cu 5 grade de

libertate.

Deoarece , si2

5;0.0250,831 χ = 2

5;0.97512,833 χ = 20,80 12,833 H ′ = ⟩ se

respinge ipoteza.

8. Se dau datele urmatoare:

1 x 2 x 3 x

1.1 2.2 3.1 4.3 2.5 10 2.4 2.8 2.5 2.6 - 2.2 3 3.5 2.7

Sa se verifice ca esantioanele provin din aceiasi populatie, 0.05α = .

Solutie: Alocam rangurile corespunzatoare:1 x 2 x 3 x

x 1.1 2.2 3.1 4.3 2.5 10 2.4 2.8 2.5 2.6 - 2.2 3 3.5 2.7

R 1 2.5 11 13 5.5 14 4 9 5.5 7 2.5 10 12 8

R 6.6 7,9 8.125

Aplicam testul

( ) ( )

( )

2

2

1

1

2 1 1

112

k ii

i i

i

N R n

H k

N N N nn

χ

=

⎡ ⎤+⎢ ⎥−

⎛ ⎞⎢ ⎥ − ≅ −⎜ ⎟⎢ ⎥⎝ ⎠+ −⎢ ⎥

⎢ ⎥⎣ ⎦

∑ unde =

14 N = , 1 2 5n n= = ,3 4n = , 3k =

2 2

6.6 7.5 5 7,9 7.5 5* 1 * 1

14 1415*9 15*9

12*5 12*5

H

⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎜ ⎟ ⎜ ⎟− −⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎜ ⎟ ⎜ ⎟= − +⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠

− +



Teste neparametrice

95

2

8.125 7.5 4* 1 0,35

1415*10

12*4

⎛ ⎞⎜ ⎟− ⎛ ⎞⎜ ⎟+ −⎜ ⎟⎜ ⎟ ⎝ ⎠⎜ ⎟⎝ ⎠

≅


N N

T

−− ∑

31 unde T este calculat pentru fiecare grup de legături.

Pentru grupul 2, 2 x = avem 2 cozi, deci 1*2*3 6T = = , aceeasi situatie

repetandu-se si pentru grupul 2,5 x = , deci factorul cu care se va imparti

este

36 61 1 0,004 0,996

14 14+− = − =−

Se obtine astfel0,35

0,3510,996

H ′ = =

Deoarece , si2

2;0.025 0,05 χ = 2

2;0.975 7,38 χ =

0,05 0,351 7,38 H ′⟨ = ⟨

se accepta ipoteza.

9. La testarea a doua preparate farmaceutice (testat –T si referinta – R)

s-au obtinut urmatoarele valori pentru concentratia maxima in plasma

( maxC µg/ml) .Subiect 1 2 3 4 5 6 7 8 9

maxC R 0.92 1.74 0.77 0.80 0.70 0.92 0.71 0.80 0.93

maxC T 1.29 1.86 0.73 1.73 1.03 1.63 1.38 1.21 1.05

T/R 1,4 1,07 0,95 2.17 1,47 1,77 1,95 1,51 1,13

Vom determina media geometrica pentru fiecare raport RT adica

radicalul dintre produsul a doua rapoarte. Astfel: pentru subiectul 1 media

geometrica este radicalul dintre produsul raportului subiectului 1 combinat

cu el insusi: 1, 4 *1, 4 1, 4≈



Teste neparametrice

96

Pentru subiectul 1 combinat cu subiectul 2, media geometrica este

radicalul produsului dintre raportul subiectului 1 si raportul subiectului 2:

1,4*1,07 1,22≈

Acest rationament il vom aplica pentru fiecare dintre cei 9 subiecti.

Se vor determina( )1 9*10

452 2

N N += = de combinatii diferite incluzand si

fiecare raport cu el insusi.

Mediile geometrice determinate, considerate o singura data, sunt:1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 1.40

2 1.22 1.07

3 1.15 1.00 0.95

4 1.74 1.52 1.43 2.175 1.43 1.25 1.18 1.79 1.47

6 1.57 1.37 1.29 1.96 1.62 1.77

7 1.65 1.44 1.36 2.06 1.70 1.86 1.95

8 1.45 1.27 1.19 1.81 1.49 1.64 1.72 1.51

9 1.26 1.10 1.03 1.57 1.29 1.42 1.49 1.31 1.13

Vom determina rangurile corespunzatoare1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 19

2 10 4

3 7 2 1

4 37 29 21.5 45

5 21.5 11 8 39 25

6 30.5 18 14.5 43 32 38

7 34 23 17 44 35 41 42

8 24 13 9 40 26.5 33 36 28

9 12 5 3 30.5 14.5 20 26.5 16 6

Dupa cum se observa, limita inferioara, respectiv superioara a

intervalului de incredere 95% este valoarea rangului 6, respectiv 40 al

mediilor geometrice determinate anterior, deoarece numarul de subiecti este.9 N =Vom determina mediile geoametrice corespunzatoare rangurilor

obtinute si vom obtine un interval de incredere 95% : ( )95% 1,13 , 1,81CI =

Tabel Intervalele de incredere folosind testul de rang Wilcoxon

Rangul limitei inferioare Rangul limitei superioareNumarul de subiecti

(N) 95% 90% 95% 90%

8 4 6 33 31

9 6 9 40 3710 9 11 47 45



Teste neparametrice

97

Pentru a determina un rang al mediilor geometrice vom construi, in

EXCEL, tabelul mediilor geometrice luate o singura data

Vom folosi functia small(array;k) care calculeaza valoarea de rangk dintr-un set de date (array).

In cazul nostru array, in tabelul Exccel, a fost F3:Q20, ,

respectiv 40 pentru intervalul de incredere , deci am avut:

6k =%95CI

• =small(F3:Q20; 6)=1,13

• =small(F3:Q20; 40)=1,81

ceea ce inseamna un interval de incredere ( )95% 1,13 , 1,81CI =

In cazul intervalului de incredere 90% limita inferioara va avea

rangul 9, iar cea superioara rangul 37 corespunzand astfel intervalului.( )90% 1,19 ;1, 74CI =

10. Vom considera notele unui grup de 12 studenti in functie de

rezultatele obtinute la matematica (an I) si biostatistica (an IV).Student A B C D E F G H I J K l

Sem I 7 8 8 8 9 10 5 5 6 9 8 9

Sem II 5 5 6 7 7 10 8 8 8 6 10 8

Sa se verifice daca exista o corelatie semnificativa intre rezultatele

obtinute la cele doua materii. 1 0,90α − =

Solutie:Vom aplica testul de rang Spearman.

0 : int H nu exista corelatie re materii

: int A H exista corelatie re materii

Determinam rangurile pentru fiecare materie, aplicand conventiile

anterioare privind rangurile pentru valori egale (“cozi”):Student A B C D E F G H I J K l

Sem I 4 6.5 6.5 6.5 10 12 1.5 1.5 3 10 6.5 10Sem II 1.5 1.5 4.5 6.5 6.5 11.5 9.5 9.5 9.5 4.5 11.5 9.5

Determinam diferenta dintre ranguri pentru fiecare student ( ):id Student A B C D E F G H I J K l

id 2.5 5 2 0 3.5 0.5 -8 -8 -6.5 5.5 -5 0.52

id 6.25 25 4 0 12.25 0.25 64 64 42.25 30.25 25 0.252 273.5id =∑



Teste neparametrice

98

Calculam( ) ( )

2

1

2 2

66*273.5

1 11 12 12 1

n

ii

S

d r

n n== − = − ≅

− −

∑0.04

Intrucat avem 12 10n = ⟩ vom aplica variabila

2 2

2 0.04 12 20.13

1 1 0.04

S

s

r nT

r

− −= =

− −

Deoarece 2;1 10;0.90 1.81nt t α − − = = si 0.13 1.81⟨ se accepta ipoteza ,

deci rezultatele nu sunt corelate.

0 H

11. Studiem inhibitia colinesterazei de catre o serie de compusi

organofosforici. Pentru fiecare compus s-a determinat:

• Capacitatea inhibitoare, exprimata prin constanta K de formare a

complexului enzima – compus;

• Lipofilia, exprimata prin coeficientul de partitie P intre apa si

octanol

log K 2.27 2.44 2.46 2.56 3.08 3.23 3.27 3.32 3.71

log P 0.089 -0.67 0.021 0.66 0.82 1.88 2.53 2.39 1.67

Exista o corelatie semnificativa intre actiunea inhibitoare si lipofilie?

Solutie:Vom aplica testul de rang Spearman.

0 : int H nu exista corelatie re actiunea inhibitoare si lipofilie

: int A H exista corelatie re actiunea inhibitoare si lipofilie

Determinam rangurile pentru fiecare compuslog K 1 2 3 4 5 6 7 8 9

log P 3 1 2 4 5 7 9 8 6

Determinam diferenta dintre ranguri pentru fiecare compus ( ):id

id -2 1 1 0 0 -1 -2 0 32

id 4 1 1 0 0 1 4 0 92 20id =∑

Calculam ( )2

6*20

1 09 9 1S r = − ≅− .83



Teste neparametrice

99

Intrucat avem 9 10n = ⟨ vom utiliza valoarea corespunzatoare din

tabelul de corelatie (tabel 2): 0.59r α

= pentru 0.10α =

Deoarece S r r α

⟩ vom respinge ipoteza , deci nu exista o corelatie

semnificativa intre actiunea inhibitoare si lipofilie.

0 H

12. La testarea bioechivalentei a doua preparate farmaceutice (testat –T

si referinta – R) continand MELOXICAM s-a constatat ca distributia datelor

din tabelul de mai jos nu poate fi considerata ca fiind normala nici pentru

datele primare, nici pentru datele logaritmate.

Din acest motiv testarea bioechivalentei cu ajutorul testelor

parametrice nu este aplicabila si rezultatul negativ in ceea ce priveste

bioechivalenta nu este un rezultat care sa reflecte adevarul.

Vom verifica daca in acest caz, aplicarea testelor nonparametriceschimba concluzia negativa privind bioechivalenta comparand ariile de sub

curba (AUC) pentru un studiu efectuat pe 18 subiecti din care s-au selectat

ilustrativ 6 voluntari.Subject AUC-R AUC-T

1 36,7 44,9

6 3,5 12,6

12 24,8 34,6

16 29,1 37,1

19 48,7 38,421 31,4 24,9

Solutie:Ipotezele statistice sunt:

0: H produsele nu sunt bioechivalente

: A H produsele sunt bioechivalente

Se studiaza mai intai diferentele dintre AUC pentru medicamentul

testat si medicamentul referinta.Subject AUC-R AUC-T

RT AUC AUC − 1 36,7 44,9 8,2

6 3,5 12,6 9,1

12 24,8 34,6 9,7

16 29,1 37,1 8,0

19 48,7 38,4 -10,2

21 31,4 24,9 -6,5

Vom ordona crescator aceste diferente netinandu-se cont de semn.Subject

RT AUC AUC − Rang

21-6,5 1

16 8,0 2

1 8,2 3



Teste neparametrice

100

6 9,1 4

12 9,7 5

19 -10,2 6

Dupa ordonarea completa a diferentelor (netinandu-se cont de

semne) se vor adauga semnele corespunzatoare diferentelor originale careau determinat aceste ranguri:

Subject

RT AUC AUC − Rang

Rangurile

continand semn

21 -6,5 1 - 1

16 8,0 2 2

1 8,2 3 3

6 9,1 4 4

12 9,7 5 5

19 -10,2 6 -6

Astfel, subiectul 21 care avea inainte rangul 1 va capata rangul -1

deoarece diferenta pentru acest subiect este negativa. Acelasi lucru se va

intampla si cu subiectul 19 care va capata rangul -6.

Vom calcula suma rangurilor pozitive si suma rangurilor negative:

145432 =+++=+ R si 761 =+=− R

In tabelul de mai jos sunt prezentate valorile “critice” ale celor douasume de ranguri necesare pentru nivelul de semnificatie 5%, respectiv 1%,

pentru N valori (N se considera numarul de perechi excluzand perechile a

caror diferenta este 0). Cea mai mica suma a rangurilor trebuie sa fie cel

mult egala cu cea din tabelul de mai jos pentru a considera cele doua grupuri

de rezultate ca fiind diferite la nivelul de incredere specificat 05,0=α .

Tabel 1

N 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20α 0 2 3 5 8 10 13 17 21 25 30 35 40 46 52

In exemplul nostru 6= N , suma minima a rangurilor este si

(valoarea corespunzatoare din tabel). De aceea, spunem ca cele doua

medicamente realizeaza nivele plasmatice asemanatoare pentru

7=− R07 ≥

05,0=α .

Pentru valorile date aproximarea normala este mai la indemana

pentru a compara cele doua populatii:



Teste neparametrice

101

( )

( )( )24

112

4

1

++

+−

= N N N

N N R

Z

unde R este suma rangurilor (poate fi utilizata oricare dintre suma rangurilor

pozitive sau negative) si N este numarul de elemente (exceptand valorile

egale).

In cazul nostru, 6= N si 14= R , deci 73,0

24

7*13*6

4

7*614

≅−

= Z .

Deci, cele doua produse nu sunt bioechivalente.

13. Determinarea efectului antiinflamator al medicamentului Algopirin

s-a efectuat pe modelul de inflamaţie experimentală cu carrageenan la

nivelul labei piciorului posterior la şobolani. S-au utilizat şobolani Wistar cu

greutate de 120 ± 10 g pentru fiecare variantă experimentală.

S-a utilizat o soluţie salină de 1% carrageenan injectată în volum de

0,1 ml s.c. în laba posterioar ă.

Volumul labei a fost determinat înainte de administrare şi la 3 oredupă injectarea soluţiei de carrageenan. Preparatele antiinflamatorii s-au

administrat cu 1 or ă în prealabil carageenanului, iar la 3 ore după

administrarea acestora a fost determinat volumul labelor posterioare. Laba

contralaterală a constituit referinţa.

S-au obtinut urmatoarele date experimentale privind volumul

inflamatiei (ml):

Acetyl salicylic

acid

0.8 0.5 0.7 0.5 0.6 0.6 0.3

Chlorpheniramin 1 0.7 1 1 0.8 1.1 0.9

ALGOPIRIN -0.1 0.5 0.5 -0.2 -0.4 -0.3 0.2

Lot control 0.7 0.7 0.7 0.7 0.6 0.8 0.8 0.6 0.7 0.7

Sa se verifice ipoteza ca medicamentele pot reduce inflamatia.



Teste neparametrice

102

absolute value of inflammation (ml) of the rat paw

induced by caragenaan

-1

0

1

2

1

2

3

4

57

8

9

10

Patent

AAS

clorpheniramin

control

Solutie:Vom aplica testul H

( ) ( )( )

2

2

1

1

2 1 11

12

k ii

i i

i

N R n

H k N N N n

n

χ

=

⎡ ⎤+⎢ ⎥−

⎛ ⎞⎢ ⎥= − ≅ −⎜ ⎟⎢ ⎥ ⎝ ⎠+ −⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

∑

Pentru aceasta vom ordona crescator toate valorile si vom aloca

rangurile corespunzatoare tinandu-se cont ca in cazul in care apar cozi

(valori egale) acestea vor avea drept rang media rangurilor pe care le-ar fi

primit daca nu erau egale.

Acetyl salicylic

acid 24.5 8.5 18.5 8.5 12.5 12.5 6

Chlorpheniramin 29 18.5 29 29 24.5 31 27

ALGOPIRIN 4 8.5 8.5 3 1 2 5

Lot control 18.5 18.5 18.5 18.5 12.5 24.5 24.5 12.5 18.5 18.7

Calculam i R media rangurilor pentru fiecare produs (pe linie).

i R

Acetyl salicylic acid 13.00

Chlorpheniramin 26.86

ALGOPIRIN 4.57Lot control 19.36

31 N =

1 2 37n n n= = =

410n = ; 4k =

16,01 R =



Teste neparametrice

103

Vom calcula statistica H distribuita 2 χ cu 3 grade de libertate:

( )

( )

( )

( ) ( )

( ) ( )

2

2 2

2 2

12

1

7 13,00 16,01 7 26,86 16,011223,17

31 31 1 7 4,57 16,01 10 19,36 16,01

i in R R H

N N

−= =

+⎡ ⎤− + − +⎢ ⎥= =

+ ⎢ ⎥+ − + −⎣ ⎦

∑

Deoarece apar valori egale, H trebuie impartit cu factorul N N

T

−− ∑

31


legături.In cazul nostru avem:Grup de legaturi (rangul) Nr. Legaturi (k) ( ) ( )1 1T k k k = − +

8,5 4 60

12,5 4 60

18,5 8 504

24,5 4 60

29 3 24

T ∑ 704

3 3

704 7041 1 1

31 31 29760

T

N N − = − = −

− −∑

0,98

Deci, vom obtine23,17

23,640,98

H = = .

Dar cuantila deci H este in zona de respingere si deci

se poate vorbi de o actiune antiinflamatoare pusa in evidenta prin modelul

experimental prezentat.

2

3;0,906,25 χ =



Teste neparametrice

104



Regresia liniara

105

REGRESIA LINIARA

Dacă reprezentarea grafică a două mă rimi ce sunt observate simultan sugerează o dependen ţă liniar ă , ajungem la problema determină rii

dreptei ce descrie “cel mai bine” aceast ă dependen ţă .O solu ţ ie a acestei probleme o constituie “dreapta prin cele maimici pă trate”, dreapta pentru care suma pă tratelor distantelor de la ea la punctele experimentale este minimă .

S ă admitem că pentru un fixat, valoarea mă surat ă y este ovariabil ă aleatoare cu urmatoarea structur ă : y xη ε α β ε = + = + +

distribuit ă normal cu dispersia şi media2σ x β α η += Estimarea ecua ţ iei de regresie o notam : bxaY +=

Metoda celor mai mici pă trate d ă valorile a şi b care minimizează suma pă tratelor devia ţ iilor (erorilor) între valorile observate şi cele

prezise de ecua ţ ia de regresie:i y

( ) ( )22

∑∑ −−=−= iiii E bxa yY ySS

Valorile lui a şi b care minimizează suma pă tratelor erorilor sunt:

( )∑ ∑∑ ∑ ∑ ∑

−

−=

22

2

ii

iiiii

x xn

y x x x ya şi

( )

( )

( )2 22

i ii i i i

i i i

x x yn x y x yb

n x x x x

−−= =

− −

∑∑ ∑ ∑∑ ∑ ∑

Estima ţ ii şi ipoteze asupra coeficientului b:

a) Cazul dispersiilor cunoscute

În cazul în care se cunoa şte dispersia erorilor de mă surare 2σ se

folose şte variabila aleatoare

( )

2

2

i

b Z

x X

β

σ

−=

⎡ ⎤⎢ ⎥

⎢ ⎥−⎢ ⎥⎣ ⎦∑

repartizat ă .( )1,0 N

b) Cazul dispersiilor necunoscute

În acest caz se folosest variabila aleatoare

( ) ( ) ⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢

⎣

⎡

−−

−=

∑2

2 X xn

SS

bT

i

E

β repartizat ă Student cu n-2 grade de libertate.



Regresia liniara

106

Coeficientul de corela ţ ie

Coeficientul de corela ţ ie se define şte prin formula

( ) ( ) ( )( ) ( )

1

2 2

1 1

,

n

i i

n n

i i

x x y y x y x x y y

ρ − −=− −

∑∑ ∑

Observatie:

Obtinerea unui coeficient de corelatie bun nu implica obligatoriu faptul ca legea care coreleaza datele este o functie liniara.

Consideram de exemplu urmatoarele puncte de pe parabola 2 x= . x y

1 12 43 94 16

y = 5x - 5

R2

= 0.969

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 2 4 6

Vom calcula coeficientul de corelatie:

i x i y x y x xi − i y y− ( )2

x xi − ( )2

i y y−

( )( )i i x x y y− −

1 1 -1.5 -6.5 2.25 42.25 9.75

2 4 -0.5 -3.5 0.25 12.25 1.75

3 9 0.5 1.5 0.25 2.25 0.75

4 16

2.5 7.5

1.5 8.5 2.25 72.25 12.75

Vom avea:

( )2

5i x x− =∑ ; ( )2

129i y y− =∑ ; ( )( ) 25i i x x y y− − =∑

( )( ) ( )

( ) ( )

1

2 2

1 1

25, 0.984

5*129

n

i i

n n

i i

x x y y x y

x x y y ρ

− −= =

− −=

∑

∑ ∑

Deci, , dar punctele nu sunt corelate liniar ci parabolic. 2 0.969 R =



Regresia liniara

107

COMPARAREA A DOUA DREPTE DE REGRESIE

In farmacologie se poate pune problema compararii a douamedicamente nu numai in ceea ce priveste efectele la o doza administrata ci

la mai multe doze aceasta mai ales in cazul unor farmacocinetici neliniare. Relatia biodisponibilitatea – doza sau efect – doza se poate insaliniariza in urma unor transformari (de regula logaritmice).

Se pune in acest caz problema compararii celor doua drepteobtinute cu medicamentele respective. Acestea pot fi paralele, sau mai mult, pot fi estimari diferite ale uneia si aceleiasi drepte.

In alt context se pot compara doua metode bioanalitice princompararea curbelor de etalonare liniarizate.

Deci matematic avem doua probleme :

• verificarea ipotezei privind paralelismul si• verificarea ipotezei privind identitatea dreptelor 1. Verificarea ipotezei privind paralelismul

Presupunem ca am obtinut experimental doua grupe de date si .( )ii y x 11 , ( )ii y x 22 ,

Presupunem ca aceste date sunt corelate de dreptele :( )1111 x x y −+= β α si ( )2222 x x y −+= β α

si deci noi avem sa verificam ipoteza :

β β β == 210 : H vs 21: β β ≠ A H Similar cu demonstrarea facuta pentru o simpla dreapta se arata ca:

( )( ) ( )∑ ∑ −+−

=2

22

2

11

2

x x x xb D

ii

σ

Deci, pentru testarea ipotezei egalitatii pantelor folosim testul t. Pentru aceasta observam ca,

( )

( ) ( )∑∑ −+

−=−

222

2

2

211

2

121

x x x xbb D

ii

σ σ si ( ) 02121 =−=− β β bb E

Deci statistica de calculat este:

( ) ( )

1 2

1 24

2 2

1 1 2 2

1 1n n

p

i i

b bT

S x x x x

+ −

−=

+− −∑ ∑

unde este dispersia ponderata a reuniunii celor doua populatii : pS

( ) ( )

4

22

21

2

22

2

112

−+

−+−=

nn

S nS nS

p



Regresia liniara

108

2. Verificarea ipotezei privind identitatea dreptelor. Dupa verificarea ipotezei ca cele doua drepte sunt paralele, se pune

problema daca ele sunt efectiv identice si deic dreptele obtinute prin metoda

celor mai mici patrate sunt estimari ale uneia si aceiasi drepte. Pentru aceasta vom considera dreptele)111 x x y −+= β α si )

222 x x y −+= β α

si estimarile , si pentru1a 2a b 1α , 2α , respectiv β obtinute prin metodacelor mai mici patrate.

Deci vom calcula valorile , si care minimizeaza suma patratelor abaterilor :

1a 2a b

( ) ( )[ ] ( )[ ]22222

2

111121 ,, ∑∑ −−−+−−−= x xba y x xba ybaaSP iiii

Conditia necesara ca ( )baaSP ,, 21 sa fie minim este ca :

021

=∂

∂=

∂

∂=

∂

∂

b

SP

a

SP

a

SP

Calculand se obtine :

( )[ ] 02 1111

1

=−−−−=∂

∂∑ x xba y

a

SP ii

( )[ ]02

22222

=−−−−=∂

∂

∑ x xba y

a

SP

ii

( )[ ]( )

( )[ ]( )222222

111111

2

2

x x x xba y

x x x xba yb

SP

iii

iii

−−−−−

−−−−−−=∂

∂

∑

∑

Deoarece ( ) ( ) 02211 =−=−∑ ∑ x x x x ii (suma diferentelor fata

de medie), rezulta imediat din primele doua ecuatii:

1

1

1

1 yn

y

ai

==∑

si 2

2

2

2 yn

y

ai

==∑

Inlocuind in a treia ecuatie se obtine:

( )( ) ( )

( )( ) ( ) 02

222222

2

111111

=−+−−−

−−+−−−

∑∑∑∑

x xb x x y y

x xb x x y y

iii

iii

de unde) ) ) )

( ) ( )∑∑

∑∑

−+−

−−+−−=

2

22

2

11

22221111

x x x x

x x y y x x y yb

ii

iiii



Regresia liniara

109

Deoarece ( ) ( )2211 x x x x −+≡−+ β α β α si ( )2121 x x −≡− β α α

consideram estimarea ( ) ( )2121 x xbaa Z −−−= avand

•

( )0= Z deoarece E

11 ya = si

22 ya =

•

( ) ( ) ( )

( )( ) ( ) ⎥

⎥

⎦

⎤

⎢⎢

⎣

⎡

−+−

−++=

=−++=

∑ ∑2

22

2

11

2

21

21

2

2

21

2

2

2

1

2

1

11

x x x x

x x

nn

b D x xnn

Z D

ii

σ

σ σ

Astfel se compara valoarea raportului

( ) ( )

( )

( ) ( )

1 2

1 2 1 2

32

1 2

2 2

1 21 1 2 2

1 1

n n

p

i i

a a b x xT

x xS

n n x x x x

+ −

− − −=

−+ +

− + −∑ ∑

cu valorile pragului de acceptare (respingere) a ipotezei pentru un interval de incredere α −1 fixat.

In ceea ce priveste estimarea a dispersiei, se poate lua suma

erorilor .

2

pS

( )baaSP ,, 21

Aplicatii:

1. La stabilirea curbei de calibrare pentru inceperea unei noi sesiuni de

lucru s-au obtinut urmatoarele rezultate:Concentratie

(µg/mol)

Arie analit /

Arie standard intern

1 0,13 0,36 1,7

10 3,4

y = 0.3848x - 0.5489

R2 = 0.9747

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

0 2 4 6 8 10 12



Regresia liniara

110

Stiind, de la validare ca sa se calculeze pentru

panta dreptei de regresie.

2 0.09σ = 90%CI

Solutie:

Dreapta care aproximeaza punctele este de forma * y x β α = + .Panta dreptei care aproximeaza dependenta liniara este( ) x y

)( )∑

∑−

−=

2

x x

y x xb

i

ii. Deoarece se cunoaste dispersia, pentru determinarea

pentru panta dreptei de regresie, vom folosi variabila aleatoare90%CI

( )

2

2

i

b Z

x X

β

σ

−=

⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥−⎢ ⎥⎣ ⎦∑

repartizată ( )1,0 N .

In cazul nostru avem:

i x i y x x xi − ( ) ii y x x − ( )2

x xi − ( )∑ −2

x xi( )∑ − ii y x x

1 0,1 -4 -0.4 16

3 0,3 -2 -0.6 4

6 1,7 1 1.7 1

10 3,4

5

5 17 25

46 17,7

Vom obtine astfel17,7

0,3846

b = =

Vom folosi urmatoarea variabila aleatoare0,38 0,38

0,040,09

46

Z β β − −

= = .

Deoarece 0.05 0.95 1,65 z z= − = − , avem0,38

1,65 1,65 0,90

0,04

P β −⎛ ⎞

− ⟨ ⟨ =⎜ ⎟⎝ ⎠

( )0.07 0,38 0.07 0.9 P β − ⟨ − ⟨ = ⇒ ( )0,45 0,31 0.9 P β − ⟨ − ⟨ − =

( )0,31 0,45 0.9 P β ⟨ ⟨ = ⇒ ( )90% 0,31; 0, 45CI =

2. Masurand absorbanta unor solutii de 4 – nitrofenol de diferite

concentratii la lungimea de unda 400 nmλ = s-au obtinut urmatoarele

rezultate:

Concentratia C (moli*10-5

/l) 1 2 3 4 5

Absorbanta (A) 0,2 0,4 0,5 0,7 0,9



Regresia liniara

111

Presupunand ca dreapta prin cele mai mici patrate care aproximeaza

punctele trece prin origine sa se determine intervalul de incredere 90%

pentru panta dreptei.

Solutie:Dreapta care aproximeaza punctele este de forma x y * β = .

Din metoda celor mai mici patrate, panta dreptei care aproximeaza

dependenta liniara ( ) x y este)

( )∑∑

−

−=

2

x x

y x xb

i

ii.


i x i y x x xi − ( ) ii y x x − ( )2

x xi − ( )∑ −2

x xi( )∑ − ii y x x

1 0.2 -2 -0.4 42 0.4 -1 -0.4 1

3 0.5 0 0 0

4 0.7 1 0.7 1

5 0.9

3

2 1.8 4

10 1.7

1.70.17

10b = = 0.17* y xdeci, dreapta de regresie este =

y = 0.1782x

R2 = 0.9869

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 2 4 6

Intervalul de incredere 90% pentru β se calculeaza pornind de la

distributia T a variabilei aleatoare.

( ) ( )∑ −−

−=−

2

2

2 x xn

SS

bT

i

E

n

β



Regresia liniara

112

* =( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( )

( ) ( )

22 2

2 2 2

2 2

* * 0,17

0,2 0,17*1 0,4 0,17*2 0,5 0,17*3

0,7 0,17*4 0,9 0,17*5 0,008

E i i i i i iSS y a b x y b x y x= − + = − = −⎡ ⎤⎣ ⎦

= − + − + − +

+ − + − =

∑ ∑ ∑

3

0,17 0,17

0.020,008

3*10

T β β − −

= =

Deoarece 35.205.0:3 −=t , avem0,17

2.35 2.35 0.90.02

P β −⎛ ⎞− ⟨ ⟨ =⎜ ⎟

⎝ ⎠

( )0.05 0,17 0.05 0.9 P β − ⟨ − ⟨ = ⇒ ( )0,22 0,12 0.9 P β − ⟨ − ⟨ − =

( )0,12 0, 22 0.9 P β ⟨ ⟨ = ⇒ ( )90% 0,12 ; 0, 22CI =

3. Sa se calculeze dreapta prin cele mai mici patrate care aproximeaza

punctele

i x 1 2 3 4 5

i y 2 5 5 8 11

si care trece prin origine si sa se determine intervalul de incredere 90%

pentru panta dreptei.Solutie:

Dreapta care aproximeaza punctele este de forma x y * β = .

Din metoda celor mai mici patrate, panta dreptei care aproximeaza

dependenta liniara ( ) x y este( )( )∑

∑−

−=

2

x x

y x xb

i

ii.


i x i y x x xi − ( ) ii y x x − ( )2

x xi − ( )∑ −2

x xi ( )∑ − ii y x x

1 2 -2 -4 4

2 5 -1 -5 1

3 5 0 0 0

4 8 1 8 1

5 11

3

2 22 4

10 21

1.210

21==b x*1,2deci, dreapta de regresie este Y =



Regresia liniara

113

y = 2,1x

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6

Intervalul de incredere 90% pentru β se calculeaza pornind de ladistributia T a variabilei aleatoare.

( ) ( )∑ −−

−=−

2

2

2 x xn

SS

bT

i

E

n

β

( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( ) ( ) (

22 2

2 2 2 2

* * 2,1*

2 2.1*1 5 2.1*2 5 2.1*3 8 2.1*4 11 2.1*5

0.01 0.36 1.69 0.16 0.25 2.77

E i i i i i iSS y a b x y b x y x= − + = − = − =⎡ ⎤⎣ ⎦

= − + − + − + − + − == + + + + =

∑ ∑ ∑

)2

3.0

1.2

09.0

1.2

10*3

77.2

1.23

β β β −=

−=

−=T

Deoarece 35.205.0:3 −=t , avem 9.035.23.0

1.235.2 =⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ ⟨

−⟨−

β P

( ) 9.07.01.27.0 =⟨−⟨− β P ⇒ ( ) 9.04.18.2 =−⟨−⟨− β P ( )1.4 2.8 0.9 P β ⟨ ⟨ = ⇒ ( )90% 1,4 ; 2,8CI =

4. Metforminul se foloseste in doza de 500 – 2500 mg si problema este

daca farmacocinetica este liniara sau nu, daca la dublarea dozei se dubleaza

si concentratia maxima si aria de sub curba sau nu.

Datele furnizate de Bristol Myers Squibb pentru metforminul retard ,

Glucophage XR privind concentratia maxima la echilibru dupaadministrarea repetata (1 cpr/zi) sunt urmatoarele:



Regresia liniara

114

Doza

administrata (g)

Concentratia

(µg/ml)

0.5 0.6

1 1.1

1.5 1.42 1.8

Metformin

y = 0.78x + 0.25

R2 = 0.9909

0

0.5

1

1.5

2

0 0.5 1 1.5 2 2.5

Doza (g)

C o n c e n t r a t i a ( m

g / l )

Deoarece in cercetarile publicate1,2,3

au sugerat lipsa unei proportionalitati intre parametrii farmacocinetici la marirea dozei, verificati

corelarea liniara a datelor de mai sus.

Solutie:Din metoda celor mai mici patrate, vom determina

( )∑ ∑∑ ∑ ∑ ∑

−

−=

22

2

ii

iiiii

x xn

y x x x ya şi

( )∑ ∑∑ ∑ ∑

−

−=

22

ii

iiii

x xn

y x y xnb

In cazul nostru nu cunostem dispersia, deci pentru a determina

pentru panta dreptei de regresie, vom folosi variabila aleatoare90%CI

( ) ( )∑ −−

−=−

2

2

2 x xn

SS

bT

i

E

n

β repartizată Student cu 2n − grade de libertate.

Vom obtine urmatoarele date:

1 N.C.Sambol, J.Chiang, M.O’Conner, Chui Y.Liu, E.T.Lin, A.M.Goodman, Leslie Z.Benet, J.H.Karam, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Metformin in healthy

subjects and patients with noninsulin – dependent diabetes mellitus, Br. J.Clin Pharmacol

1996; 36:1012 - 10212 E.Cullen, J.Liao, P.Lukacsko, R.Niecestro, L.Friedhoff, Pharmacokinetics and dose

proportionality of extended release Metformin following administration of 1000, 1500,2000 and 2500 mg in healthy volunteers, Biopharmaceutics & Drug Disposition 25: 261 – 263 (2004)3

N.C.Sambol, L.G.Brookes, J.Chiang, A.M.Goodman, E.T.Lin, C.Y.Liu, L.Z.Benet, Food intake and dosage level, but not tablet vs solution dosage form, affect the absorption of Metformin HCl in man, , Br. J.Clin Pharmacol 1996; 42:510 - 512



Regresia liniara

115

i x i y 2

i x i i x y i x− ( )

2

i x−

0.5 0.6 0.25 0.3 -0.75 0.5625

1 1.1 1 1.1 -0.25 0.0625

1.5 1.4 2.25 2.1 0.25 0.0625

2 1.8 4

1.25

3.6 0.75 0.5625

Suma 5 4.9 7.5 7.1 1.25

Deci,

( )

2

2 22

4.9*7,5 5*7,10.25

4*7.5 5

i i i i i

i i

y x x x ya

n x x

− −= =

−−

∑ ∑ ∑ ∑∑ ∑

=

( )2 22

4 *7,1 5* 4, 90.78

4*7.5 5

i i i i

i i

n x y x yb

n x x

− −= =

−−

∑ ∑ ∑

∑ ∑=

Deci, dreapta de regresie este 0.25 0.78* y x= +

Vom calcula ( ) ( )i ⇒22

* 0.25 0.78* E i i iSS y a b x y x= − + = − −⎡ ⎤⎣ ⎦∑ ∑)( ) (

( ) ( )

2 2

2 2

0.6 0.25 0.78*0.5 1.1 0.25 0.78*1

1.4 0.25 0.78*1.5 1.8 0.25 0.78*2 0.007

E SS = − − + − − +

+ − − + − − =

Variabila aleatoare este

( )

0.78 0.78

0.050.007

4 2 1.25

T β β − −

= =

−

distribuita

Student cu 2 grade de libertate.

Deoarece 2:0.05 2:0.95 2.92t t = = − , avem0.78

2.92 2.92 0.90.05

P β −⎛ ⎞− ⟨ ⟨ =⎜ ⎟

⎝ ⎠

( )0.15 0.78 1.5 0.9 P β − ⟨ − ⟨ = ⇒ ( )0.93 0.63 0.9 P β − ⟨ − ⟨ − =

( )0.63 0.93 0.9 P β ⟨ ⟨ = ⇒

( )90% 0.63 ; 0.93CI =

5. Pentru un lot de 9 compusi organofosforici s-a analizat relatia dintre

constanta de inhibitie a colinesterazei ( i K ) si un parametru ( a B ) ce

caracterizeaza alcalinitatea compusilor. Aceasta relatie a fost exprimata sub

forma urmatoarei drepte de regresie:

( ) ( )8.1 3.1 13.0 5.7i a K B= ± + − ±

(parametrii sunt sub forma urmatoare: valoarea estimata ± dispersia de

selectie).Este aceasta regresie semnificativa?



Regresia liniara

116

Solutie:Estimarea dreptei de regresie este : bxaY += unde:

• 13.0 ; 5.7aS a = − = ;

• 8.1b = ; 3.1bS = ; si

• 9n =

Vom avea de testat urmatoarele ipoteze statistice: 0 : 0 H β = vs : 0 A H β ≠

Vom considera variabila aleatoareb

bT

S

β −= este repartizata Student cu

grade de libertate.2n −

In aceste conditii avem8.1 0

2.61

3.1

T −

= = este repartizata Student cu

7 grade de libertate.

Deoarece 7:0.05 7:0.95 1.90t t = = − si , rezulta ca T este in

zona de respingere.

2.61 1.90⟩

Vom spune ca se respinge ipoteza 0 : H 0 β = , deci regresia este

semnificativa.

6. Consideram o anumită formulare (ex.: comprimate) care fac obiectul

studiului stabilităţii. Produsul luat în considerare are o concentraţie declarată de 50 mg şi cu o specificaţie tehnică care prevede o supradozare de 4%; în

acest caz producătorul va fabrica tablete cu o concentraţie de 52 mg de

substanţă activă.

Se aleg trei tablete la întâmplare, se analizează la: 0,3, 6, 9, 12 şi 18

luni, după producţie, în condiţiile temperaturii camerii (20 de grade

Celsius). Datele sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Timp t

(luni)

Concentratia C Media

0 51 51 53 51.73 51 50 52 51.0

6 50 52 48 50.0

9 49 51 51 50.3

12 49 48 47 48.0

18 47 45 49 47.044

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

0 5 10 15 20

timp (luni)

C o n c e n t r a t i e ( m g )

Presupunem că concetraţia şi timpul sunt în relaţie liniar ă:



Regresia liniara

117

( ) 0C t C kt = −

unde

• C(t) = concentraţia la timpul t

• C0 = concentraţia la timpul 0• k = constanta

• t = timpul de depozitare

Sa se determine dreapta care aproximeaza cel mai bine aceste date.

Solutie :Când facem calculele celor mai mici pătrate, reţinem că fiecare

valoare a timpului este asociată cu trei valori ale concentraţiei

medicamentului. Dacă calculăm C0 şi K, fiecare valoare de timp este

numărată de trei ori şi N este egal cu 18.Avem:

( ) ( ) ( )0 0 0 1 1 1 .... 18 18 18 144i x = + + + + + + + + + =∑

( ) ( ) ( )2 2 2 2 2 2 2 2 2 20 0 0 1 1 1 .... 18 18 18 1782i x = + + + + + + + + + =∑

1448

18

i x x

N = = =∑

( ) ( )51 51 53 .... 47 45 49 894i y = + + + + + + =∑

( ) ( )2 2 2 2 2 2 251 51 53 .... 47 45 49 44476i y = + + + + + + =∑

89449.67 50

18 y = = ≅

( ) ( )0*51 0*51 0*53 .... 18*47 18*45 18*49 6984i i x y = + + + + + + =∑

( ) ( ) ( )2 2 2

3* 0 8 ... 18 8 630i x x ⎡ ⎤− = − + + − =⎣ ⎦∑

( ) ( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2 2

51 50 51 50 53 50 ... 49 50 74 y y− = − + − + − + + − =∑

Obtinem:

( )2 22

18*6984 144*8940,267 /

18*1782 144

i i i i

i i

N x y x yb mg luna

N x x

− −= = = −

−−

∑ ∑ ∑∑ ∑

( )894

* 0, 267 *8 51,8018

a y b x= − = − − =

Ecuaţia dreptei de regresie este:

( ) 51,80 0,267*C t t = −



Regresia liniara

118

7. In conformitate cu exercitiul precedent,

( ) 0 51,80 0,267*C t C kt t = − = − ,

iar datele experimentale sunt urmatoare:

Timp t (luni) Concentratia C0 51 51 53

3 51 50 52

6 50 52 48

9 49 51 51

12 49 48 47

18 47 45 49

sa se calculeze intervalul de incredere 90% pentru constanta k.

Solutie:Vom folosi variabila aleatoare:

( ) ( )

2

2

0,267

2

N

E

i

k T

SS

N x

−

x

− −=

− −∑

( )

( ) ( ) ( ) ( )

( )

2exp

2

22 2 2 22

22

2 2

2 2

44476 894 /18 0,267 *6301,1825

18 2

thi i

ii i

y ySSE

N N

y y b x y y b x x N N N

−= =

− −

− − −− − −= =

− −

− − −= =

−

∑

∑∑ ∑∑ ∑ x=

( ) ( ) ( )2 2 2

3* 0 8 ... 18 8 630i x x ⎡ ⎤− = − + + − =⎣ ⎦∑

Deci, avem variabila aleatoare0,267

0.043

k T

− −= distribuita Student cu

16 grade de libertate.

Deoarece 16;0.05 16;0.95 1.75t t = = − , avem0,267

1,75 1,75 0.90,043

k P

− −⎛ ⎞− ⟨ ⟨ =⎜ ⎟

⎝ ⎠

( )0.075 0,267 0.075 0.9 P k − ⟨ − − ⟨ = ⇒ ( )0.342 0.192 0.9 P k − ⟨ − ⟨ − =

( )0.192 0.342 0.9 P k ⟨ ⟨ = ⇒

( )90% 0.192 ; 0.342CI =



Regresia liniara

119

8. Dandu-se date din exercitiul nr. 6, sa se calculeze termenul de

valabilitate (timpul cand produsul a obtinut 90% din doza initiala).

Solutie:

Conform exercitiului nr. 6, am obtinut dreapta de regresiecare reprezinta dependenta concentratiei in functie

de timp.

( ) 51,80 0,267*C t t = −

Avem de calculat timpul în care concentraţia comprimatului este de

90% din cantitatea de substanţă activă declarată, adică 45 mg.45 51,80 0, 267* t = − ⇒ 25,5t luni=

Estimarea timpului la care concetraţia comprimatului va fi de 90%

din cantitatea declarată iniţial (se regăsesc 45 mg de substanţă activă după

25,5 luni de la data fabricaţiei). Aceasta este un rezultat mediu bazat pe

datele a 18 tablete.

9. Consideram urmatoarele selectii din doua populatii corelate:

1i x 1i y 2i x 2i y

0 2 0 3

1 3 1 4

2 5 2 5

3 6 3 7

y = 1.3x + 2.8

R2 = 0.9657

y = 1.4x + 1.9

R2 = 0.98

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4

Series1

Series2Linear (Series2)

Linear (Series1)

Sa se verifice ipoteza ca dreptele sunt paralele.

Solutie :Vom determina si .1b

2b

Pentru calculul lui avem1b

1i x 1i y 1 x 1 1i x x− ( )1 1i i1 x x y− ( )

2

1 1i x x− ( )2

11i x x−∑ ( )1 1i i1 x x y−∑

0 2 -1.5 -3 2.25

1 3 -0.5 -1.5 0.25

2 5 0.5 2.5 0.25

3 6

1.5

1.5 9 2.25

5 7



Regresia liniara

120

Obtinem( )

( )1 1 1

1 2

1 1

71,4

5

i i

i

x x yb

x x

−= = =

( )−

∑∑

si

2

112

1

1

51,67

1 3

i x xS

n

−= = =

−

∑

Pentru calculul lui avem2

b

2i

2i y 2 x

2 2i x−

( )2 2 2i i ( x y−

)2

2 2i x−

( )2

22i x x−∑

( )2 2i i2 x x y−∑

0 3 -1.5 -4.5 2.25

1 4 -0.5 -2 0.25

2 5 0.5 2.5 0.25

3 7

1.5

1.5 10.5 2.25

5 6.5

Obtinem( )

( )2 2 2

2 2

2 2

6,51,3

5

i i

i

x x yb

x x

−= = =

−

( )∑∑

si

2

222

2

2

51,67

1 3

i x xS

n

−= = =

−

∑

Vom calcula dispersia ponderata a reuniunii celor doua populatii

( ) ( )2 2

1 1 2 22

1 2

2 2 2 *1, 67 2 *1, 67 4 *1, 671,67

4 4 4 4 4 p

n S n S S

n n

− + − += = =

+ − + −= ⇒

1,29 p

S =

Calculam variabila

( ) ( )

1 2

1 24

2 2

1 1 2 2

1,4 1,3 0,10,12

0,821 1 1 11,29

5 5

n n

p

i i

b bT

S x x x x

+ −

− −= =

+ +− −∑ ∑

= =

distribuita Student cu 4 grade de libertate.

Deoarece 4;0.05 4;0.95 2,13t t = = − si 0,12 2,13⟨ , rezulta ca T este in

zona de acceptare, deci cele doua drepte sunt paralele.

10. Sa se verifice ipoteza ca dreptele de la exercitiul anterior sunt

identice.

Solutie :Pentru a verifica ipoteza privind egalitatea celor doua drepte se

compara valoarea raportului



Regresia liniara

121

( ) ( )

( )

( ) ( )

1 2

1 2 1 2

32

1 2

2 21 2

1 1 2 2

1 1

n n

pi i

a a b x xT

x x

S n n x x x x

+ −

− − −=

−

+ + − + −∑ ∑

cu valorile pragului de acceptare (respingere) a ipotezei pentru intervalul de

incredere α −1 fixat, unde :

• 1

1

1

1 yn

ya i == ∑

• 2

2

2

2 y

n

ya i == ∑

si

• ) ) ) )( ) ( )∑∑

∑∑−+−

−−+−−=

2

22

2

11

22221111

x x x x

x x y y x x y yb

ii

iiii

1i x 1i y ( )1 1i x− ( )1 1i y− ( )( )1 1 1 1i i x y y− − ( )2

1 1i x x−

0 2 -1.5 -2 3 2.25

1 3 -0.5 -1 0.5 0.25

2 5 0.5 1 0.5 0.25

3 6 1.5 2 3 2.25

11,5 x = 1

4 y = 7=∑ 5=∑

si:

2i 2i ( )2 2i x x− ( )2 2i y y− ( ) ( )2 2 2 2i i x x y y− − ( )

2

2 2i x x−

0 3 -1.5 -1.75 2.625 2.25

1 4 -0.5 -0.75 0.375 0.25

2 5 0.5 0.25 0.125 0.25

3 7 1.5 2.25 3.375 2.25

2 1,5 x = 2 4,75 y = 6,5=∑ 5=∑

Conform exercitiului precedent avem:

• 1, 29 p S =

• 1

4a =

• 2 4,75 sia =

• 7 6,5 1,355 5

b += =+



Regresia liniara

122

Deci, vom obtine variabila aleatoare:

( ) ( )

( )4 4 3

2

4 4,75 1,35 1,5 1,5 0,752 0,8

1,291,5 1,51 11,29 4 4 5 5

T + −

− − − −= =

−

+ + +

2= −

distribuita Student cu 5 grade de libertate.

Deoarece 5;0.05 5;0.95 2,02t t = = − si 2,02 0,82− ⟨ − , rezulta ca T este in

zona de acceptare, deci cele doua drepte sunt paralele.



ANOVA

123

METODE STATISTICE DE ANALIZA FACTORILOR DE

VARIABILITATE IN EXPERIMENTUL BIOLOGIC (ANOVA)

Se pune problema compar ă rii mai multor selec ţ ii provenite din

aceiasi populatie sau din popula ţ ii pe care le ştim ca fiind normal repartizate, de exemplu concentra ţ iile plasmatice realizate de tablete carecon ţ in diferi ţ i excipien ţ i, dar care au aceea şi substan ţă activă , în aceea şidoză .

Vrem să verifică m ipoteza compusă că acestea provin de fapt dinaceia şi popula ţ ie, având media μ şi dispersia σ , deci că excipien ţ ii folosi ţ inu influen ţ ează semnificativ cedarea şi absorb ţ ia substan ţ ei active:

43210 : μ μ μ μ === H

fa ţă de ipoteza alternativă că cel pu ţ in două medii nu sunt egale.

Analiza dispersional ă este o metod ă fundamental ă a statisticii care,în plus fa ţă de mijloacele de calcul a “tendin ţ ei centrale” a rezultatelor experimentelor repetate, caracterizează mai ales variabilitatea acestora. Privita din unghiul de vedere al factorilor de variabilitate ANOVA setransforma in « analiza factoriala » care porneste de la aceeasi metode dar incearca sa rezolve alte probleme.

Cea mai simpl ă analiză dispersional ă , numit ă analiză dispersional ă unidimensional ă sau unifactorial ă (numit ă în literatura engleză şi “one-way

ANOVA”) sau “experiment complet aleator”, “experiment cu grupuri paralele”, corespunde testului t de analiză a două e şantioane independente şi compar ă două sau mai multe grupuri.

In ipoteza că toate grupurile apar ţ in aceleia şi popula ţ ii, ideeatestului este aceea că variabilitatea în interiorul grupurilor trebuie să fie deacela şi ordin cu variabilitatea între mediile grupurilor.

În consecin ţă , dispersia total ă , evaluat ă ca suma a pă tratelor diferen ţ elor între valorile individuale şi media întregii popula ţ ii selectateSS T , este separat ă într-o parte datorit ă varia ţ iei între grupuri (within), sau

variabilit ăţ ii “interioare” şi o parte datorit ă variabilit ăţ ii “dintre”(between) grupuri: BW T SS SS SS += .



ANOVA

124

Daca comparam intra si intervariabilitatea cu testul Fischer – Snedecor si se obtine un rezultat pozitiv, atunci vom putea spune ca grupurile nu difera intre ele.

Fie modelul statistic : ijiij x ε α μ ++= unde :• μ este media populatiei

• iα μ + este media grupului respectiv

• ijε este eroarea de masurare

Dacă numă rul de grupuri este k şi numă rul de subiec ţ i în grupul ieste atunci eroarea totala poate fi scrisa sub forma:in

(2

1∑∑=

−=n

i

n

jijT

i

X xSS )

Dupa cum s-a demonstrat la curs, aceasta relatie poate fi scrisa sub forma identitatii analizei dispersionale:

( ) ( ) W B

k

i

n

jiij

k

iiiT SS SS X x X X nSS

i

+=−+−= ∑∑∑22

si raportul

W

B

W

B

MS

MS

k N

SS k

SS

F =

−

−= 1 este distribuit ( )1, F k N k − − .

Dupa cum se observă ,( )

2

2

11 x

k

iii

B sk

X X n

k

SS =

−

−=

−

∑reprezint ă

dispersia de selec ţ ie ponderat ă a mediilor de grup fa ţă de marea medie.

Abaterile mediilor grupurilor fa ţă de media general ă depind atât dehazardul mă suratorilor cât şi de factori ce ţ in de însă si natura grupurilor. Abaterile în interiorul grupurilor sunt independente de ace şti factori,deoarece fiecare valoare mă surat ă este raportat ă la însăşi media grupuluirespectiv. Ele reprezint ă fluctua ţ ii aleatoare.

Variabilitatea în interiorul grupurilor reprezint ă diferen ţ a întrevariabilitatea total ă şi variabilitatea între grupuri.



ANOVA

125

TESTAREA EFECTELOR DE FORMULARE, SECVENTA SI

PERIOADA IN EXPERIMENTUL INCRUCISAT CU 2 PERIOADE SI 2

SECVENTE

Pornind de la modelul statistic :( ) ( ) ijk k jk j jik ijk eC F P S Y +++++= − ,1,μ

se formeaza combinatiile liniare (“contrastele”):

• k ik iik Y Y U 21 += , k ni ,1= , 2,1=k (R+T si respective T+R)

• ( )k ik iik Y Y d 122

1−= , k ni ,1= , 2,1=k .

• ( )( )

⎭

⎬⎫

⎩

⎨⎧

−−

−=

T Rventain subiectii pentrud

RT ventain subiectii pentrud O

ik

ik ik

2sec.,

1sec.,

prezenta sau absenta efectelor rezultand din aplicarea testului t acestor variabile aleatoare, conform tabelului de mai jos:

Variabila test ( ) ..%100/1 I C α − Test statistic

C a r r y

-

o v e r

( ) ( )22.12.21.11.

1.2.

Y Y Y Y

U U C

+−+

=−=

212,

2

11

21 nnt C u

nn+±

⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −+

σ α

21

11

nn

C T

u

c

+

=

σ

E f e c t

o r m u l a r e

( ) ( )[ 12.22.11.21.

2.1.

2

1Y Y Y Y

d d F

−−−

=−=

212,

2

11

21 nnt F d

nn+±

⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −+

σ α

21

11

nn

F T

d

d

+

=

σ

P

e r i o a d a

( ) ( )[ 22.12.11.21.

2.1.

2

1Y Y Y Y

OO P

−+−

=−=

212,

2

11

21 nnt P d

nn+±

⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −+

σ α

21

11

nn

P T

d

p

+

=

σ

ANALIZA DISPERSIONALA IN TESTAREA CORELATIEI SI

REGRESIEI LINIARE

Consideram o variabila aleatoare care depinde liniar de variabilaaleatoare

y x :

x y β α += Atunci cand facem determinarile experimentale noi nu stim nici daca

cele doua variabile se coreleaza liniar si nici care este dreapta care descrie



ANOVA

126

dependenta lor. Putem insa, prin analiza datelor experimentale sadeterminam, prin metoda celor mai mici patrate, o estimare a dreptei

bxa y +=ˆ

daca vom considera un set de determinari j N jij y ,1= corespunzatoare pentruun dat :i x

Distanta de la un punct dat laij y y se poate descompune in trei

componente: distanta pana la i y - media punctelor , distanta de la media

grupului la valoarea estimata prin dreapta si distanta de la punctele de

pe dreapta la media totala

ij y

i y

y :

( ) ( ) ( ) y y y y y y y y iiiiijij −+−+−=− ˆˆ

Ridicand la patrat, sumand si tinand cont ca sumele de produse mixte sunt zero, se obtine :

( ) ( ) ( ) ( )

2222

ˆˆ ∑∑∑∑ −+−+−=− y y N y y N y y y y iiiiiiijij sau

elinearitat elinearitat ladedeviatieeroareT SS SS SS SS ++=

Observam ca, daca toate punctele ar fi pe o dreapta va fi

zero, deci aceasta suma este o masura a corelarii liniare.elinearitat ladedeviatieSS

Intr-adevar :

( ) ( ) x xS

S r x xbbxabxa y y

x

y −=−=−−+=−ˆ



ANOVA

127

Facem observatia ca datele pot fi aproximate foarte bine dupa o alta lege(de exemplu xk y = cum este in cazul in care se aplica la dizolvare legealui Higuchi).

Se definesc coeficientul de corelatie si a raportului de corelare ca :

total

linear

SS

SS r =2 si

total

elinearitat ladedeviatielinear

Y

X Y Y

SS

SS SS

s

s s +=

−=

2

22

2η

• Raportul de corelare 2η este proportia de variabilitate a luiY atribuabila covariantei cu X ;• Coeficientul de determinare (corelatie) este proportia devariabilitate a lui Y atribuabila covariantei liniare cu X .

Legatura intre panta dreptei de regresie si coeficientul de corelatie

Avem dupa definitie

∑ ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −=

y

i

x

i

S

y y

S

x x

N r

1

In cazul in care punctele sunt toate pe o dreaptai y ii bxa y +=

( ) y x

i

y

i

x

i

S S

x xb

N S

xbabxa

S

x x

N

r ∑∑−

=

⎟

⎟

⎠

⎞

⎜

⎜

⎝

⎛ −−+

⎟

⎟

⎠

⎞

⎜

⎜

⎝

⎛ −=

2

11

dar,( ) ( )

22

222

2

xii

y S b N

x xb

N

xbabxaS =

−=

−−+= ∑∑

Deci, inlocuind mai sus

( ) y x

i

y

i

x

i

S S

x xb

N S

xbabxa

S

x x

N r ∑∑

−=⎟

⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −−+⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −=

2

11

( ) 112

22

==−= ∑ x

x

x x

i

S S

bS S x xb

N r

Cand punctele nu sunt pe dreapta, panta dreptei prin cele mai mici patrateb este:

( )( )( )

( )( ) ( )( ) x

y

x

y

y x

ii

x

ii

i

ii

S

S r

S

S

S S

y y x x

S

y y x x

x x

y y x xb =

−−=

−−=

−

−−= ∑∑

∑∑

22

Deci, x

y

S

S

r b=



ANOVA

128

Testarea linearitatii :

Observam ca areeroareSS I N − grade de libertate si deci

I

SS

MS

eroare

eroare −= avem ca ( )

2

eeroareMS E σ = In cele ce urmeaza vom calcula media sumei ; linear MS

( ) ( ) ( ) ( ) ( )2222ˆ b E x x xbabxa E y y E MS E iiilinear ∑∑∑ −=−−+=−=

Dar, ( ) ( ) ( )[ ]( )

( )[ ]2

2

2

22 b E x x

b E b Db E i

y +−

=+=∑

σ

Folosind relatia x

y

S

S r b = ⇒ ( )

y

xb E σ

σ ρ = si

( ) ( )( )

( )222

2

222

2

2

2

2

2

2

y y

x

yi y

x

y

i

yilinear

N x x

x x x xMS E

σ ρ σ σ

σ ρ σ

σ

σ ρ

σ

+=−

+=

=⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛ +

−−=

∑

∑∑

In fapt aici am presupus ca pentru fiecare punct valorile

corespunzatoare au o dispersiei x

ij y 2

x yσ care este aceeasi pentru toate

punctele si deci putem sa o notam cu sau .i x 2

yσ 2

eσ

Lucrurile nu se intampla intotdeauna in acest fel. De exemplu incazul dreptei de etalonare in bioanalitica dispersiile sunt practic semnificativ mai mari la limita de cuantificare (pana la 20%) – fata derestul concetratiilor la care limita admisa pentru « precizie » este de 15%.

Ipotezele de verificat sunt :

0:0 = ρ H echivalenta cu 0:0 = β H folosind variabilaaleatoare

eroare

linear I N MS

MS F =−,1 .

Testarea ipotezei de nonlinearitate : 0: 22

0 =− ρ η H

Pentru aceasta se compara valorile testului

eroare

elinearitat ladedeviatie I N I

MS

MS F =−− ,2 cu valorile din distributia Fischer.



ANOVA

129

• Raportul de corelare 2η este proportia de variabilitate a luiY atribuabila covariantei cu X ;• Coeficientul de determinare (corelatie) este proportia de

variabilitate a lui Y atribuabila covariantei liniare cu X .

Distributia comuna a doua variabile

Fie X, Y variabile aleatoare, ( ), j k P X Y este distributia de

probabilitate comuna. Fie X, Y variabile aleatoare continue, ( ), X Y φ este o suprafata si

de exemplu ( ), P a x b c y d ≤ ≤ ≤ ≤ este volumul de sub suprafata sprijinit

pe dreptunghiul Se noteaza j

j Y X μ μ = si 2 2

Y X j jσ σ = media si dispersia lui Y pentru

x= fixat.

Daca x nu este fixat media si dispersia intregii populatii Y senoteaza Y μ si 2

Y σ si se numesc parametrii ai distributiei marginale a lui Y.

Cand x este fixat incertitudinea privind Y (deci dispersia) se reduce.Se defineste un raport de corelare, procentul reducerii dispersiei prin

fixarea lui x: 2 2

2

2

Y Y X

Y

σ σ η

σ

−=

Daca relatia intre x si y este liniara, atunci 2 2η ρ = raportul decorelare este egal cu coeficientul de corelare (numit si coeficient dedeterminare)

Daca relatia nu este lineara: 2 2

XY ρ η ≤



ANOVA

130

Aplicatie:

1. Consideram trei grupe de determinari conform tabelului de mai jos:

I 2 3 4II 3 4 5

III 4 5 6

a caror medii au fost respectiv 3, 4 si 5.

Considerand un risc 05,0=α se poate spune ca diferentele obtinute

sunt aleatoare si in fapt cele trei selectii sunt din aceeasi populatie

omogena?

Solutie:Avem de verificat urmatoarele ipoteze:

3210 : μ μ μ == H vs. egaletoate sunt numediile H A :

Calculam ( )∑∑ −=k

i

n

jiijW

i

X xSS 2

, adica:

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( ) 6565554

454443343332

222

222222

=−+−+−+

+−+−+−+−+−+−=W SS

Conform definitiei ( )∑ −= jiijT X xSS ,

2

unde

49

36

9

654543432==

++++++++== ∑

N

x X ij

deci,

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( ) 12464544

454443444342

222

222222

=−+−+−+

+−+−+−+−+−+−=T SS

O alta metoda de calcul pentru este folosirea urmatoarei

formule prescurtate:T SS

( )( )

( )12144156

9

36156

9

654543321

654543432

22

222222222

2

2

=−=−=++++++++

−

−++++++++=−= ∑∑ N

X X SS T

Pentru determinarea lui putem tine cont de relatia

, adica

BSS

W BT SS SS SS += 6612 =−=−= W T B SS SS SS sau putem pleca de

la definitia lui



ANOVA

131

( ) ( ) ( ) ( ) 63034534434332222

=++=−+−+−=−= ∑k

iii B X X nSS

O alta metoda de calcul pentru foloseste formula echivalenta: BSS

( )

( ) ( ) ( )6144150

9

36

3

654

3

543

3

432 2222

2

2

=−=−++

+++

+++

=

=−⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

= ∑∑∑

N

x

n

x

SS ij

i i

jij

B

Deci, 3

39

613

6

1 =

−

−==

−

−=W

B

W

B

MS

MS

k N

SS k

SS

F este distribuit Fischer cu 2, 6

grade de libertate

Conform tabelelor Fischer avem 14,595,0;6,2 = f .

Cum 14,53 ⟨ se accepta ipoteza ceea ce inseamna ca cele trei

selectii sunt din aceeasi populatie omogena.

0 H



ANOVA

132

2. Dizolvarea unor tablete retard de 400 mg Pentoxifilina a fost testata

folosind aparatul USP XXIII, tip 2, in apa la 50 rpm in cele 6 vase ale

aparatului, o parte din rezultate fiind prezentate mai jos:

Timp (h) Vas 1 Vas 2 Vas 3

0 0 0 0

1 12 11 12

2 19 23 23

3 29 32 31

4 40 45 38

6 45 49 48

8 48 52 52

Reprezentarea grafica sugereaza aparitia unor diferente intre curbe in

intervalul 4 – 6 h.

a. Folosind ANOVA testati ipoteza ca cele 3 curbe sunt distribuite

aleator in jurul unei curbe de dizolvare medii.

0 1 2: H

3μ μ μ = =

b. Comentati aplicabilitatea sau non aplicatibilitatea metodei ANOVA

in compararea curbelor de dizolvare.

Solutie:

Rezerva in aplicarea ANOVA apare din aceea ca in “interiorulcurbelor” distributia datelor nu este normala deoarece valorile cresc in timp.



ANOVA

133

Aplicarea este justificata atunci cand suntem in faza de saturare a dizolvarii,

se poate neglija dependenta de timp si deci se compara doar “gradul de

dizolvare”.

3. Studiul efectelor antiinflamatoare comparativ al aspirinei,

clorfeniraminului si asocierea ALGOPIRIN (aspirina 125 mg, paracetamol

75 mg, cofeina 15 mg, clorfeniramin 3 mg) cu ajutorul testului de reducere a

inflamatiei labei de sobolan indusa de injectarea carragenan a dus la

rezultatele:Acetyl salicylic

acid

Chlorpheniramin Produs X Lot controlSobolan

Initial inflamat Initial inflamat Initial inflamat Initial inflamat

1 0,8 1,6 1 2 1,1 1 0,9 1,62 1 1,5 1,1 1,8 0,9 1,4 0,8 1,5

3 1 1,7 1 2 1 1,5 0,9 1,6

4 0,9 1,4 1 2 1 0,8 0,9 1,6

5 0,9 1,5 0,9 1,7 1 0,6 0,9 1,5

6 1 1,6 0,9 2 1 0,7 1 1,8

7 0,9 1,2 1 1,9 1 1,2 0,9 1,7

8 0,9 1,5

9 0,9 1,6

10 0.9 1,6

a. Verificati prin ANOVA ca testul este adecvat in compararea

efectului prin aceea ca rezultatele sunt diferite de lotul de control.

b. Comparati folosind ANOVA cele trei tratamente intre ele.

4. Presupunem ca testam 4 medicamente(M1-M4) continând aceeaşi

substanţă activă, administrate în 4 perioade diferite (PI-PIV).

Consider ăm că efectele determinate de cei doi factori analizaţi

(medicament – perioada) sunt variabilele aleatoare independente prezentate

mai jos.Medicament

M1 M2 M3 M4

PI 4 5 5 4.1 x

PII 3 4 4 3.2 x

PIII 3 4 4 33. x

P e r i o a d a

PIV 3 4 4 34. x

1. x 2. x .3 x .4



ANOVA

134

Considerand un risc 05,0=α se poate spune ca diferentele intre linii

si respectiv coloane, obtinute sunt aleatoare si in fapt cele patru selectii sunt

din aceeasi populatie omogena?

Solutie:O primă ipoteză ce trebuie verificata se refer ă la egalitatea mediilor

liniilor, iar a doua la egalitatea mediilor coloanelor. Ipoteza alternativă

presupune existenţa unor diferenţe între linii sau respectiv între coloane.

Deci, avem de verificat urmatoarele ipoteze:

3210 : μ μ μ == H vs. egaletoate sunt numediile H A :

Valorile experimentale le consider ăm ca rezultanta unor efecte

aditive corespunzător liniilor, coloanelor şi erorilor întâmplătoare:

ij jiij x ε β α μ +++=

unde iα este partea lui datorată liniei (schemei de administrare),ij x j β

reprezintă contribuţia coloanei (forma medicamentoasă), iar ijε este eroarea

experimentală.

5. Sa se verifice ipoteze privind lipsa efectelor de perioada, secventa si

formulare intr-un experiment incrucisat cu 2 perioade si 2 secvente,

comparand doua medicamente testat (T) si referinta (R) si in care s-auobtinut rezultatele de mai jos :

PI PII

2 3

3 2

Secventa1

RT

2 3

4 2

3 2

Secventa 2

TR

3 3

Solutie :

PI PII ik u 1•u ik d

1•d ik O 1•O

2 3 5 1/2 1/2

3 2 5 -1/2 -1/2

RT

2 3 5

5

1/2

1/6

1/2

1/6

TR 4 2 6 5,6 -2/2 -1/2 2/2 1/2



ANOVA

135

3 2 5 -1/2 1/2

3 3 6 0 0

• Existenţa efectelor carry – over inegale poate fi determinată printestarea următoarelor ipoteze:

RT C C C H =⇔= 0:0

RT A C C C H ≠⇔≠ 0:

Respingerea ipotezei nule duce la concluzia prezenţei efectelor carry

– over inegale. Pentru testarea ipotezelor asupra lui C se folosesc

următoarele medii de selecţie corespunzând fiecărei secvenţe:

∑=

=k n

iik

k k U

nU

1

.

1, 2,1=k unde

1 2ik i k i k U Y Y = +

Deci, 53211 =+=U , 52321 =+=U , 53231 =+=U

62442 =+=U , 52352 =+=U si 63362 =+=U

ceea ce implica 53

5551 =

++=•U si 6,5

3

6562 =

++=•U

In ipoteza , variabila0 H

21

11ˆ

ˆ

nn

C T

u

c

+

=

σ

are o repartiţie Student

cu grade de libertate.221 −+ nn

6,056,5ˆ12 =−=−= •• U U C

( ) ( )

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

2 2

1 1 2 2

1 2

2 2 2 2 2 2

ˆ2

5 5 5 5 5 5 6 5,6 5 5,6 6 5,6

3 3 2

0,16 0,36 0,16 0,680,17 0,4

4 4

i i

u

U U U U

n nσ

• •− + −= =

+ −

⎡ ⎤ ⎡− + − + − + − + − + −⎣ ⎦ ⎣= =+ −

+ += = ≅ ≅

∑ ∑

⎤

⎦

Obtinem astfel variabila0,6 6

20,4*0,71 1

0,43 3

cT = ≅ ≅

+



ANOVA

136

Vom respinge ipoteza nulă RT C C H =:0 în favoarea ipotezei

alternative RT A C C H ≠: la un nivel 05,0=α de semnificaţie, dacă

⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −+

⟩2,2

21 nnc t T

α .

Din tabele distributiei Student avem 78,24;975,02,

221

==⎟

⎠

⎞⎜⎝

⎛ −+

t t nn

α

Cum acceptam ipoteza , deci nu avem efecte reziduale.2 2,78⟨ 0 H

• Pentru testarea efectelor de formulare se vor verifica urmatoarele

ipoteze :

T RT R F F F F H =⇔=− 0:0

T RT R A F F F F H ≠⇔≠− 0:

Pentru testarea acestor ipoteze vom folosi variabila

21

11ˆ

nn

F T

d

d

+

=

σ

distribuita Student cu 221 −+ nn grade de libertate,

unde 2.1. d d F −= si ( ) ( )

2 2

11 22

1 2

ˆ

2

i i

d

d d d d

n n

σ • •− + −

=

+ −

∑ ∑ 2.

Dar, mediile diferenţelor între perioade în interiorul fiecărei secvenţe

sunt ∑=

=k n

iik

k k d

nd

1

.

1, unde ( )k ik iik Y Y d 12

2

1−= .


2

1

2

2311 =

−=d ,

2

1

2

3221 −=

−=d ,

2

1

2

2331 =

−=d

12

2

2

4242 −=−=

−

=d , 2

1

2

3252 −=

−

=d , 02

3362 =

−

=d

ceea ce implica:6

1

3

2

1

2

1

2

1

1 =+−

=•d si2

1

3

02

11

2 −=+−−

=•d

Facand inlocuirile obtinem:



ANOVA

137

( ) ( )

2 2

2 2

11 2 22

1 2

2 2 2

1 1 1 1 1 1

2 6 2 6 2 6ˆ

2 3 3 21 1 1 1

1 02 2 2 2

ˆ0,29 0,543 3 2

i i

d

d

d d d d

n n

σ

σ

• •

2⎡ ⎤⎛ ⎞ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞− + − − + −⎢ ⎥⎜ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟− + − ⎝ ⎠ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎢ ⎥⎣ ⎦= =

+ − + −⎡ ⎤⎛ ⎞ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞− + + − + + +⎢ ⎥⎜ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎢ ⎥⎣ ⎦+ ≅ ⇒ ≅

+ −

∑ ∑+

Vom obtine astfel variabila aleatoare:

1 2

1 1

6 2 1,511 1 1 1

ˆ 0,54* 3 3

d

d

F T

n nσ

+= =

+ +

≅

Aceasta variabila aleatoare este repartizata Student cu 221 −+ nn

grade de libertate.

Cum 2; 0,9751,51 2,78 t ⟨ = acceptam ipoteza , deci nu avem efecte

formulare.

0 H

• Existenţa efectelor de perioada poate fi determinată prin testarea

următoarelor ipoteze: II I II I P P P P H =⇔=− 0:0

II I II I A P P P P H ≠⇔≠− 0:

Dupa cum am definit 11 ii d O = , respectiv 22 ii d O −= si 11 •• = d O ,

respectiv 22 •• −= d O

Pentru testarea ipotezei vom folosi variabila0 H

21

11ˆ

nn

P T

d

p+

=

σ

repartizata Student cu 221

−+ nn grade de libertate, unde

2.1. OO P −= si ( ) ( )

2 2

11 22

1 2

ˆ2

i i

d

d d d d

n nσ

• •− + −=

+ −

∑ ∑ 2



ANOVA

138

Vom obtine astfel variabila

1 1

6 2 0,761 1

0,54*3 3

T −

= ≅

+

−

t

si

deoarece 2; 0,025 2; 0,9752,78 0,76 2,78t = − ⟨ − ⟨ = acceptam ipoteza , deci

nu avem efecte de perioada.

0 H

6. Sa se testeze ipotezele

0

: 0 1

: : 0 1

: 0 1 1

A k

B j

AB jk

H unde k K

H H unde j J

H unde j J si k K

α

β

γ

⎧ = ≤ ≤⎪

= ≤ ≤⎨⎪ = ≤ ≤ ≤ ≤⎩

vs. cu riscul: 0alternativa H cel putin un factor este diferit de 05,0=α

pentru datele din tabelul de mai jos:

PI PII

1 2

2 3

S1

3 43 5

4 6

S2

5 4

Solutie:Vom calcula 1

jk ijk I i

Y Y • = ∑ , deci:

23

32111 =

++=•Y 3

3

43221 =

++=•Y

43

54312 =

++=•Y

5

3

46522 =

++=•Y

Avem 1k ijk IJ

i j

Y Y •• = ∑∑ :

5,22

32

2

21111 =

+=

+= ••

••

Y Y Y si 5,4

2

54

2

22122 =

+=

+= ••

••

Y Y Y

Avem1

j ijk IK i k Y • • = Y ∑∑ , sau altfel calculat:



ANOVA

139

32

42

2

12111

=+

=+

= ••••

Y Y Y si 4

2

53

2

22212

=+

=+

= ••••

Y Y Y

Si ∑∑∑=••• i j k ijk Y IJK Y

1

, sau alternativ:

5,34

5342

4

22211211 =+++

=+++

= •••••••

Y Y Y Y Y

Calculand eroarea totala conform definitiei obtinem:

( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( ) ...................5,345,365,35

5,345,335,325,355,345,33

5,335,325,31

222

222222

222

,,

2

=−+−+−+

+−+−+−+−+−+−+

+−+−+−=−= ∑ •••k ji

ijk T Y Y SS

ceea ce este o metoda foarte lunga de calcul.

Pentru a simplifica modul de determinare pentru vom folosi

urmatoarea formula prescurtata:T SS

N

Y

Y SS k ji

ijk

k jiijk T

2

,,

,,

2

⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

−=∑

∑

unde ;42465543432321,,

=+++++++++++=∑k ji

ijk Y

170465543432321 222222222222

,,

2 =+++++++++++=∑k ji

ijk Y si

12= N

deci 2312

42170

2

=−=T SS

a. Pentru testarea efectelor de secventa vom calcula

( )∑•••••

−=k ji k

Y Y SS ,,

2

α

.

Trebuie avut in vedere ca sumarea se face dupa toti indicii de

sumare, respectiv dupa 2,1= j ; 2,1=k si k ni ,1= , deci nu este corect sa se

calculeze:

( ) ( ) ( ) ( ) 25,35,45,35,2222

2

2

1 =−+−=−+−= •••••••••• Y Y Y Y SS α ⇒ fals

Calculul corect:



ANOVA

140

( ) ( ) ( )

( ) ( ) (

( ) 12332

21*21*25,35,45,35,2 212

2

1

1

1

2

2

1 1

2

2

1 1

2

2

2

1 1

2

1

,,

2

21

21

=+=

=+=+=−+−=

=−+−=−=

∑∑∑∑

∑∑∑∑∑

= == =

= =•••••

= =••••••••••

nnnn

Y Y Y Y Y Y SS

j

n

i j

n

i

j

n

i j

n

ik jik α

)

Deci, 1212

12

1=

−=

−=

K

SS MS α

α

b. Pentru testarea efectelor de perioada vom calcula ( )∑ ••••• −=k ji

j Y Y SS ,,

2

β .

In mod analog,

( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( )( ) 325,0*6*25,025,335,332

21

2

1 1

22

1 1

2

2

1 1

2

2

2

1 1

2

1

,,

2

==−+=−+−=

=−+−=−=

∑∑∑∑

∑∑∑∑∑

= == =

= =•••••

= =••••••••••

nn

Y Y Y Y Y Y SS

k

n

ik

n

i

k

n

ik

n

ik jik

k k

k k

β

Deci, 312

3

1=

−=

−=

J

SS MS β

β

c. Pentru testarea efectelor de interactiune vom calcula

( )∑ •••••••• +−−=k ji

jk jk Y Y Y Y SS ,,

2γ

j k ( )∑ •••••••• +−−=k ji

jk jk Y Y Y Y SS ,,

2

γ

1 1 ( ) ( ) 05,335,2222

1111 =+−−=+−−= •••••••• Y Y Y Y

2 1 ( ) ( ) 05,345,2322

2121 =+−−=+−−= •••••••• Y Y Y Y

1 2 ( ) ( ) 05,335,44 221212 =+−−=+−−= •••••••• Y Y Y Y

2 2 ( ) ( ) 05,345,4522

2222 =+−−=+−−= •••••••• Y Y Y Y

0=γ SS

Deci,( )( )

011

=−−

= K J

SS MS γ

γ

d. Pentru determinarea lui nu vom pleca de la definitia sa RSS

( 2

∑ •−= jk ijk R Y Y SS ) deoarece am avea prea multe sume de calculat (9

sume) ci vom tine cont de uratoarea relatie:γ β α SS SS SS SS SS T R −−−=



ANOVA

141

Inlocuind in formula precedenta obtinem: 8031223 =−−−= RSS ceea ce

implica( ) ( )

18

8

13*2*2

8

1==

−=

−=

I JK

SS MS R

R

Vom testa ipoteza

0

: 0 1

: : 0 1

: 0 1 1

A k

B j

AB jk

H unde k K

H H unde j J

H unde j J si k K

α

β

γ

⎧ = ≤ ≤⎪

= ≤ ≤⎨⎪ = ≤ ≤ ≤ ≤⎩

vs : 0alternativa H cel putin un factor este diferit de

aplicand testul Fischer astfel:

• Pentru efectul de secventa testul Fischer este:

F MS

MS

R

=α ⇒ 121

12== F ; 32,595,0;8,1 = f

Deoarece 1232,5 ⟨ se respinge ipoteza 2,1,0:0 =∀= k H k α ⇒ avem efect

de secventa

• Pentru efectul de perioada testul Fischer este:

F

MS

MS

R

= β ⇒ 3

1

3== F ; 32,595,0;8,1 = f

Deoarece nu se respinge ipoteza32,53 ⟨ 2,1,0:0 =∀= j H j β ⇒ nu avem

efect de perioada

• Pentru interactiuni:

F

MS

MS

R

=γ ⇒ 0

1

0== F ; 32,595,0;8,1 = f

Deoarece nu se respinge ipoteza32,50 ⟨ 2,1;2,1,0:0 =∀=∀= k j H jk γ



ANOVA

142

⇒ nu avem efect datorat interactiunilor

Modelul mult mai adevarat este cel care foloseste in loc de

, fiecare subiect fiind in acest fel propriul sau martor.

raMS int

RMS

ra

rara

SS MS

int

int

intν

=

unde :

• ∑∑∑∑ •••• +−−=k

k k i

k

jk

k jiijk ra n

Y Y

n

Y Y SS

22

222

,,

2

int

• 221int −+= nnraν

In cazul nostru avem :

170465543432321 222222222222

,,

2 =+++++++++++=∑k ji

ijk Y

321 == nn

j k

∑ •

k

jk

n

Y 2

1 1 ( ) 123

363213

1 2 ==++=

2 1( ) 27

3

81432

3

1 2 ==++=

1 2( ) 48

3

144543

3

1 2 ==++=

2 2( ) 75

3

225465

3

1 2 ==++=

∑ =+++=•16275482712

2

k

jk

n

Y



ANOVA

143

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

1642

328

2

81

2

100

2

64

2

49

2

25

2

9

2

45

2

64

2

53

2

43

2

32

2

21

2

2222222

==+++++=

=+

++

++

++

++

++

=∑ •k iY

( ) ( )

1596

954

6

729

6

225

3*2

465543

3*2

432321

222

22

2

2

2

1

2

1

2

==+=

=+++++

++++++

=+= ∑∑∑ ••••••

n

Y

n

Y

n

Y

k

k

Deci, 3159164162170int =+−−=raSS ⇒ 75,0

4

3

233

3int ==

−+

=raMS

In aceasta situatie vom obtine urmatoarele teste Fischer :

• Pentru efectul de secventa testul Fischer este:

F MS

MS

ra

=int

α ⇒ 1675,0

12== F ; 71,795,0;4,1 = f

Deoarece 1671,7 ⟨ se respinge ipoteza 2,1,0:0 =∀= k H k α ⇒ avem efect

de secventa

• Pentru efectul de perioada testul Fischer este:

F MS

MS

ra

=int

β ⇒ 475,0

3== F ; 71,795,0;4,1 = f

Deoarece nu se respinge ipoteza71,74 ⟨ 2,1,0:0 =∀= j H j β ⇒ nu avemefect de perioada



ANOVA

144

• Pentru interactiuni:

F MS

MS

ra=

int

γ

⇒ 075,0

0

== F ; 71,795,0;4,1 = f

Deoarece nu se respinge ipoteza71,70 ⟨ 2,1;2,1,0:0 =∀=∀= k j H jk γ

⇒ nu avem efect datorat interactiunilor

Facem observatia ca efectul de interactiune corespunde efectului

medicamentului.

7. Consideram urmatoarele puncte de pe dreapta 12 += x y

i x i y

0 1

1 3

2 5

3 7



ANOVA

145

Sa se calculeze r si b .

Indicatie:

i x i y x y x xi − y yi − ( )( ) y y x x ii −− ( )2

x xi −

0 1 -1,5 -3 4,5 2,25

1 3 -0,5 -1 0,5 0,25

2 5 0,5 1 0,5 0,25

3 7

1,5 4

1,5 3 4,5 2,25

8. Consideram in continuare ca punctele i y sunt afectate de erori :

i x i y 0 1

1 2

2 5

3 6

Sa se calculeze r si b

9.

Sa se testeze daca datele de la exercitiul anterior sunt corelate dar nusunt corelate linear.



ANOVA

146



Estimarea bioechivalentei a doua medicamente

147

ESTIMAREA BIOECHIVALENTEI A DOUA MEDICAMENTE

Una din aplicatiile cele mai importante ale metodei de studiu clinic

incrucisat priveste studiile de bioechivalenta care urmaresc testareaipotezei privind bioechivalenta unui medicament generic cu medicamentul

inovator.

Definitia cantitativa a bioechivalentei, aprobata prin lege federala

in SUA si adoptata de toate autoritatile de reglemetare a medicamentului in

lume, este dupa cum urmeaza:

Doua medicamente sunt bioechivalente daca intervaul de incredere

90% pentru raportul mediilor parametrilor farmacocinetici esentiali (aria

de sub curba si concentratia maxima ) se incadreaza in

intervalul ( ) .

∞−0 AUC maxC

25,1,8,0

0,8 1,25 0,90T

R

Pμ

μ

⎛ ⎞⟨ ⟨ ≥⎜ ⎟

⎝ ⎠

Este de retinut faptul ca se recomanda de regula, analiza datelor

dupa logaritmare considerandu-se ca acestea urmeaza mai curand o

distributie lognormala decat o distributie normala.

Metoda celor “doua teste unilaterale”, Schuirmann

Ipoteza nula este ipoteza compusa din doua ipoteze simple, testul de

bioechivalenta descompunandu-se de fapt in doua teste unilaterale:

I RT H θ μ μ ≤−:01 vs 1:

a T R H I μ μ θ − ⟩ si

S RT H θ μ μ ≥−:02 vs S RT a H θ μ μ ⟨−:2

O biodisponibilitate mai mare a produsului testat decat cel de

referinta, implica posibilitatea unor efecte secundare sau toxice crescute si

o “siguranta” mai mica. Bioechivalenta implica o echivalenta atat in ceea

ce priveste efectul cat si in ceea ce priveste siguranta.

Daca vrem sa testam ipotezele enuntate la un nivel de semnificatie

α , in conditiile in care presupunem ca datele sunt normal repartizate,

putem aplica testul t. Echivalenta este stabilita atunci cand

( )( )1 2

1 2

, 21 1

ˆ

T R I

I

d

Y Y T t n n −

( )

n n

θ α

σ

− −= ⟩ +

+

si ( )1 2

1 2

, 21 1

ˆ

T R S

S

d

Y Y n n

n n

θ α

σ

− −T t ⟨ − + −

+

=




148

2

2d

MSE σ =

Estimarea bioechivalentei folosind testul non – parametric

Wilcoxon, pornind de la un model care ia in considerare si efectele de perioada

Fie, folosind notatiile standard de la modelul incrucisat cu doua

perioade si doua secvente, diferenta intre formularile testate

RT μ μ θ −= .

Consideram testarea bioechivalentei folosind doua teste unilaterale:

L L L A L unde H vs H θ θ θ θ θ −=⟩≤∗∗∗

0:0: 101 si

U U U AU unde H vs H θ θ θ θ θ −=⟨≥ ∗∗∗0:0: 202

In vederea testarii ipotezelor enuntate consideram combinatia

(“contrastul”):

⎩⎨⎧ =−

=2sec;

1sec,;

ventadinsubiectii pentrud

ventadinsubiectii pentruU Lhd b

ik

hik

hik

θ ,

unde:• k ni ,1= , 2,1=k , reprezinta numarul de subiecti in cele doua

secvente

• 2

12 PPd ik

−= este jumatate dintre diferentele intre cea de-a II a

perioada si prima perioada

• U sau L dupa cum ne referim la compararea cu limita

inferioara sau cea superioara a intervalului de acceptare a bioechivalentei

h =

Consideram suma rangurilor: i i

variabilele aleatoare

(∑==

1

11

n

i Li L b R R s) )(∑=

=

1

11

n

iUiU b R R s

( )2

111 +−=

nn RW L L si

( )2

111 +−=

nn RW U U .

Tragem concluzia ca produsele sunt bioechivalente atunci cand

amandoua ipotezele i sunt respinse.01 H s 02 H

Deci, relatia: ( )α wW U ≤ si ( )α −⟩ 1wW L




149

unde valorile ( )α w se gasesc in tabele, iar valorile complementare se

calculeaza cu formula: ( ) ( )α α wnnw −=− 211 , implica biochivalenta celor

doua produse.

Aplicatie :

1. Consideram ca intr-un experiment de bioechivalenta au terminat

experimentul 7 voluntari (4 in secventa RT si 3 in secventa TR), iar

concentratiile maxime (mg/l) au fost dupa cum urmeaza:

Secventa Subiecti P1 P2

s1 3 4

s2 4 6

s3 5 5

1S

RT

s4 4 5

s5 4 6

s6 5 52S

TRs7 6 5

Sa se verifice ipoteza privind bioechivalenta celor doua

medicamente prin compararea intervalului de incredere 90% pentru raportul

mediilor R

T

μ

μ cu limitele de acceptare.

Solutie:

P1 P2

ik d k d •

2

1

•

•

−

−

d

d

k

ik

d

d

•−

−

2

⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

−

−

•k

ik

d

d ∑ ⎟

⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

−

−

•

2

k

ik

d

d

2

d S d S

3 4 0.5 0 0

4 6 1 0.5 0.255 5 0 -0.5 0.25

secv.

1

RT

4 5 0.5

0.5

0 0

0.5

P1 P2

4 6 1 0.83 0.69

5 5 0 -0.17 0.03

secv.

2

TR

6 5 -0.5

0.17

0.33

-0.67 0.45

1.17

0.33 0.6

41 =n 32 = 48.190.0;5; n ; =t ( )k ik iik y yd 12*2

1−=

Deci




150

( ) 5.02

134*

2

111 ==−=d ; ( ) 1

2

246*

2

121 ==−=d ;

( ) 02

055*

2

131 ==−=d ; ( ) 5.0

2

145*

2

141 ==−=d

( ) 12

246*

2

112 ==−=d ; ( ) 0

2

055*

2

122 ==−=d

( ) 5.02

165*

2

132 −=−=−=d

k

i

ik

k n

d

d

∑=•

1

41312111

1n

d d d d d +++=• ; 5.04

5.0015.01 =+++=•d

2

42322212

2n

d d d d d

+++=• ; 17.0

3

5.0012 =

−+=•d

33.017.05.021 =−=− •• d d

( ) ( )

221

1 2

2

22

2

11

2

1 2

−+

−+−

=

∑ ∑= =

••

nn

d d d d

S

n

i

n

i

ii

d ; 33.0234

17.15.02

=−+

+

=d S ;

Putem verifica ca RT Y Y d d −=− •• 21 .

2

2211 •• +=

Y Y Y R ; 66.4

2

3

556

4

4543

=

+++

+++

= RY

2

1221 •• +=

Y Y Y T ; 5

2

3

654

4

5564

=

+++

+++

=T Y

Observam ca 2133.066.45 •• −==−=− d d Y Y RT

21

90.0;2

90 11**

21 nnSt Y Y IC d nn RT S +−−= −+ ;

33.067.033.076.0*6.0*48.133.090 −=−=−=S IC

21

90.0;2

90 11**

21 nnSt Y Y IC d nn RT D ++−= −+ ;

167.033.076.0*6.0*48.133.090 =+=+= D IC




151

Prin definitie avem R R F += μ μ ; T T F += μ μ si deci

RT RT F F −=− μ μ (in ipoteza absentei efectelor reziduale).

Deci, ( ) 90.09090 =⟨−⟨ D RT S IC IC P μ μ

( )1;33.0−⊂− RT ; ⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ −⊂

−

66.4

1,

66.4

33.0

R

RT

μ

μ μ ;

( )21.0;07.0−⊂−

R

RT

μ

μ μ ; ( ) ( 25.1;8.021.1;93.0 ⊂⊂

R

T

μ

μ )

Deoarece intervalul de incredere 90% pentru raportul mediilor R

T

μ

μ

este inclus in intervalul de acceptare a ipotezei privind bioechivalenta

rezulta ca cele doua medicamente sunt echivalente.( 25.1;8.0 )

2. Testarea bioechivalentei pe datele de mai sus, logaritmate.

Solutie:

P1 P2

ik d k d •

2

1

•

•

−

−

d

d

k

ik

d

d

•−

−

2

⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜

⎝

⎛

−

−

•k

ik

d

d ∑ ⎟

⎟

⎠

⎞⎜⎜

⎝

⎛

−

−

•

2

k

ik

d

d

1.1 1.39 0.14 0.03 0.0011

1.39 1.79 0.20 0.09 0.0086

1.61 1.61 0 -0.11 0.0121

secv.

1

RT

1.39 1.61 0.11

0.11

0 0

0.02

P1 P2

1.39 1.79 0.20 0.16 0.0265

1.61 1.61 0 -0.04 0.0016

secv.

2

TR

1.79 1.61

-

0.09

0.04

0.08

-0.13 0.0172

0.05

2 0,01d S = ⇒ 0,12d

S =

52.12

67.137.1

2

3

61.161.179.1

4

39.161.139.11.1

=+

=

+++

+++

= RY

06.014.008.076.0*12.0*48.108.0 −=−=−=−− err Y Y RT

22.014.008.076.0*12.0*48.108.0 =+=+=+− err Y Y RT

( )22.0;06.0lnln −⊂− RT μ μ




152

( )22.0;06.0ln −⊂ R

T

μ

μ , ( )22.006.0 ; ee

R

T −⊂μ

μ , ( )24.1;94.0⊂

R

T

μ

μ

Concluzie: Produsele sunt bioechivalente, intervalul de incredere 90% fiind

inclus in intervalul (0.8, 1.25).

3. Fiind date rezultatele de mai jos, obtinute intr-un studiu de

bioechivalenta pilot sa se testeze bioechivalenta.

PI PII

1 3

2 5

S1 RT

4 2

2 3S2 TR

1 4

a) Sa se calculeze intervalul de incredere 90% pentru raportul T

R

μ

μ

PI PII ik d 1d i ik k d d −i

( )2

ik k d d − i ( )2

ik k d d −∑ i

1 3 1 0,5 0,25

2 5 1,5 1 1

S1 RT

4 2 -1

0,5

-1,5 2,25

3,5

2d i

2 3 0,5 -0,5 0,25S2 TR

1 4 1,5

1

0,5 0,25

0,5

23,5 0,5 4

3 2 2 3d S

+= =+ − 1 21 ; 2 5;0,95 2,35n nα − + − t t = =

1 2 1 21 ; 2 1 ; 2

1 2 1 2

1 1 1 1,

T R T RT R n n d n n d Y Y t S Y Y t Sn n n n

α α μ μ ∗ ∗ ∗ ∗

− + − − + −

⎡ ⎤− ∈ − − + − + +⎢ ⎥

⎣ ⎦

[ ]0,5 1 2,35*1, 05 ; 0,5 1 2,35*1, 05T Rμ μ − ∈ − − − +

[ ]2,97 ;1,97T Rμ μ − ∈ − impartim la

1 2 4 3 4353 2 3

2 12

R∗

+ + ++

= = =




153

[1 0,99 ; 0,66T

R

]μ

μ − ∈ − [ ]0,01;1,66T

R

μ

μ ∈

Concluzie: Produsele nu sunt bioechivalente.

b) Folosind testul “Schuirman” sa se verifice bioechivalenta celor

doua formulari

1 21 ; 2

1 2

1 1

T R L L n n

d

Y Y T t

Sn n

α

θ ∗ ∗

− + −

− −= ⟩

+

;1 2; 2

1 2

1 1

T R U U n n

d

Y Y

Sn n

α

θ ∗ ∗

T t + −

− −= ⟨

+

L

;

20%* 0.6 L Rθ ∗= − = − 20%* 0.6U Rθ ∗= =

Bioechivalenta:1 2 1 2; 2 1 ; 2U n n n n

T t t T α α + − − + −⟨ ⟨ ⟨ ,

29 350,6

0,112 12 0,091,054 1 1

3 3 2

LT

− += =

+

=

Deoarece nu avem produsele nu sunt bioechivalente.5;0.95 LT t ⟩

c) Verificati ipoteza privind “egalitatea efectelor de formulare”

T RF F =

PI PIIik

d 1d i

ik k d d −i ( )

2

ik k d d −

i ( )

2

ik k d d −∑ i

1 3 1 0,5 0,252 5 1,5 1 1

S1 RT

4 2 -1

0,5

-1,5 2,25

3,5

2d i

2 3 0,5 -0,5 0,25S2 TR

1 4 1,5

1

0,5 0,25

0,5




154

2 3,5 0,5 4

3 2 2 3d

S+

=+ −

= 0,5 1 0,5

0,474 1 1 4 5

* *3 3 2 3 6

T − −

= = =

+

−

Concluzie: Deoarece1 21 ; 2 3;0,95 2,35n nt t α − + − = = , formularile sunt “egale”

d) Sa se testeze bioechivalenta folosind teste neparametrice

I. Testul Mann – Whitney – Wilcoxon de rang1

PI PIIik

d ikL ik Lb d θ = − ( )ikL R b ikU ik U

b d θ = − ( )ikU R b

1 3 1 1,6 4 0,4 2

2 5 1,5 2,1 5 0,9 4

S1

RT

4 2 -1 -0,4 1 -1,6 1

ikL ik b d = ikU ik

b d =

2 3 0,5 1,5 2 0,5 3S2

TR 1 4 1,5 1,5 3 1,5 5

1 2 4 3 4353 2 3

2 12 R∗

+ + ++= = =

=

=

20%* 0.6 L Rθ ∗= − = − 20%* 0.6U

Rθ ∗= =

( )1

1

1 4 5 10n

L ikL

i

R R b=

= = + +∑

( )

1

1

2 4 1 7n

U ikU i

R R b=

= = + +

∑ ( )1 1 1 3*410 4

2 2 L L

n nW R

+= − = − =

( )1 1 1 3*47 1

2 2U U

n nW R

+= − = − =

3;2;0.05 0w = 3;2;0.95 1 2 6w n n wα = − =

1

D.Hauschke, V.W.Steinijans, E.Diletti, A distribution – free procedure for the statisticalanalysis of bioequivalence studies, International Journal oh Clinical Pharmacology,Therapy and Toxicology, vol 28 no 2 – 1990 (72-78)




155

LBioechivalenta:

1 2 1 2; ; ; ;1U n n n nW w w W α α −⟨ ⟨ ⟨

Concluzie: Produsele nu sunt bioechivalente.

II. Construiti un interval de incredere 90% pentru raportul T

R

μ

μ in

ipoteza ca nu avem nici efecte carry – over si nici efecte de perioada2

R T T/R 1 2 3 4 5

1 3 3,0 1 3,0

2 5 2,5 2 2,7 2,5

4 2 0,5 3 1,2 1,1 0,5

3 2 0,7 4 1,4 1,3 0,6 0,7

4 1 0,3 5 0,9 0,8 0,4 0,4 0,3

0,3 ; 0,4; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 2,5; 2,7 ; 3,0

Intervalul de incredere: 0,4 – 2,7 Concluzie: Produsele nu sunt bioechivalente.

2V.W.Steinijans, E.Diletti, Statistical analysis of biovailability studies: parametric and

nonparametric confidence intervals, Eur. J. clin. Pharmacol 24, 1983, p. 127-136




156



Teste statistice de discordanta

157

TESTE STATISTICE DE DISCORDANTA

Problema valorilor discordante este extrem de complexa, ea fiind

mai mult o problema de analiza a structurii si conditiilor intre dateleexperimentale si numai in secundar o problema matematica.

Ca metoda de matematica in esenta se folosesc doua tipuri de teste:

• « teste de tip Dixon » care compara distanta intre valoarea

« discordanta » si celelalte valori cu distantele intre aceste valori ;

• teste de tip t care se bazeaza pe tendinta valorilor de a se acumula

in jurul valorilor medii.

Consideram in continuare aplicarea celor doua tipuri de metode in

cazul unui sir de valori pe care le consideram mai mult sau mai putin

« normal » distribuite.

Aplicatii:

1. Folosind testul Dixon, sa se determine valorile aberante din

urmatorul sir de valori:

i x 1 2 3 4 5 10

0

2

4

6

8

10

12

1 2 3 4 5 6

Solutie :

Se calculeaza 555,09

5

110

510

1

1

10 ==−

−=

−

−= −

x x

x xr

n

nn .

Conform Criteriului Dixon pentru respingerea valorilor aberante

pentru si un nivel de semnificatie6=n 05,0=α obtinem valoarea 0,56

ceea ce inseamna ca orice valoare mai mare de 0,56 este o valoare aberanta.

Valoarea obtinuta de noi de 0,555 este frontiera domeniului.




158

2. Pentru exercitiul precedent sa se determine valorile aberante folosind

testul t.

Solutie :

Vom considera variabila aleatoares

x xT nn

−= care este distribuita

Student cu grade de libertate.n

Avem : 16,46

1054321=

+++++==

∑n

x x

isi

( )

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

16,10

1616,41016,4516,4416,4316,4216,41

1222222

2

2

=

=−

−+−+−+−+−+−=

=−

−=

∑n

x xs

i

Obtinem astfel 18,3=s si inlocuind in formula de mai sus avem

83,118,3

88,56 ==T .

Deoarece conform tabelelor distributiei Student avem

deci punctul este “normal”.

94,195,0;6 =t

94,183,1 ⟨

3. Sa se determine valorile aberante din urmatorul sir de valori:

i x 1 2 3 4 5 10 12

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3 4 5 6 7

Solutie :

• Folosind testul Dixon, in mod similar exercitiului 1 avem :




159

18,011

2

112

1012

1

1

10 ==−

−=

−

−= −

x x

x xr

n

nn .

Conform Criteriului Dixon pentru respingerea valorilor

aberante(Anexa VII) pentru 7=n si un nivel de semnificatie 05,0=α

obtinem valoarea 0,507 ceea ce inseamna ca valoare 127 = x este o valoare

normala fiind mai mica decat 0,507.

In acest caz observam ca valoarea anormala este 106 = x

• Folosind testul t avem variabila aleatoares

x xT n

n

−= unde :

28,57

121054321=

++++++==

∑n

x x

isi

( )20,422,17

1

2

2 =⇒=−

−=

∑s

n

x xs

i; 90,195,0;7 =t

Obtinem 60,120,4

28,5127 =

−=T .

Deoarece 90,160,1 ⟨ punctul este normal.

4. Sa se determine valorile aberante din urmatorul sir de valori:

i x 1 2 3 3 3 4 4 4 5 10 12

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Solutie :

Deoarece sunt 11 valori, Dixon schimba regula de testare :




160

7,010

7

212

512

2

2

21 ==−

−=

−

−= −

x x

x xr

n

nn

Conform criteriului Dixon pentru respingerea valorilor aberante,

pentru un prag 05,0=α avem valoarea 0,576, deci valoare este o

valoare aberanta.

1211 = x

5. Consideram spre exemplu valorile concentratiilor maxime ale

MELUOL, un metabolit activ al nicergolinei la 7 voluntari sanatosi. Pentru

a lua o decizie cat mai corecta, vom examina atat valorile individuale, cat si

raportul valorilor pentru un acelasi voluntar.

Mai mult decat atat, pentru a avea si o imagine a acestor valori si a

raportului dintre ele, consideram reprezentarile valorilor pentrumedicamentul de referinta (R) si pentru cel testat (T) precum si a

raporturilor T/R si a „dependentei” T ( R ) ( care, daca valorile s-ar corela

perfect, ar trebui sa fie o dreapta).

Subject maxT C ( ) / ng ml max RC ( ) / ng ml T/R

1 60 50 1,2

2 8 7 1,1

3 10 20 0,5

4 4 3 1,3

5 30 22 1,46 11 15 0,7

9 17 6 2,8

Mean 20,5 19,5 1,1

Stdev 19,5 16,0 0,7

CMAX,T (ng/ml)

0

10

20

30

40

50

60

70

4 2 3 6 9 5 1

CMAX,R (ng/ml)

0

10

20

30

40

50

60

9 4 2 3 6 5 1

T/R

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3 6 2 1 4 5 9




161

Vom ordona crescator valorile:

Subject maxT C ( ) / ng ml Subject max RC ( ) / ng ml Subject T/R4 4 9 2,8 3 0,5

2 8 4 3 6 0,7

3 10 2 7 2 1,1

6 11 3 15 1 1,2

9 17 6 20 4 1,3

5 30 5 22 5 1,4

1 60 1 50 9 2,8

Observam dupa ordonare, ca valorile concentratiilor maxime pentruvoluntarul 1 sunt cele mai mari si, cel putin pentru T, mult mai mari

(aparent discordante) decat pentru ceilalti voluntari.

Voluntarul 9 apare normal in contextul valorilor individuale pentru T

si R dar raportul lor este cel mai mare, si probabil destul de indepartat de

celelalte rapoarte. In continuare sunt redate rezultatele aplicarii testelor

Dixon si Tn pentru R, T si T/R

Vom calcula testul Dixon conform criteriului Dixon de respingere a

outliers: avem 7 voluntari ( 7k = ) si este suspecta valoarea cea mai mare,

deci testul folosit este 110

1

k k

k

X X r X X

−−=−

, avand pragul de 0,507 pentru un

nivel de semnificatie de 5%

• pentru referinta:

1 7 610

1 7 1

50 22 280,59

50 2,8 47,2

k k

k

X X X X r

X X X X

−− − −= = = = =

− − −

• pentru testat:

1 7 6

10

1 7 1

60 30 30

0,5460 4 56

k k

k

X X X X

r X X X X

−− − −

= = = = =− − −

• pentru raportul T/R:

1 7 610

1 7 1

2,8 1,4 1,40,61

2,8 0,5 2,3

k k

k

X X X X r

X X X X

−− − −= = = = =

− − −

Vom aplica testul unilateral1

k k

X X T

S−

−= , 7k = , cuantila :

6,0,90 1, 44t =

• pentru referinta:




162

2,8 3 ... 5019,5

7 X

+ + += = ;

( )2

2

1

i X X

Sk

−=

−

∑16S⇒ =

77 1 50 19,5 30,5 1,91

16 16 X X T

S− − −= = = =

• pentru testat:

20,5 X = ;( )

2

2

1

i X X

Sk

−=

−

∑19,5S⇒ =

77 1

60 20,5 39,52,03

19,5 19,5

X X T

S−

− −= = = =

• pentru raportul T/R:

1,1 X = ;( )

2

2

1

i X X S

k

−=

−

∑0,7S⇒ =

77 1

2,8 1,1 1,72,43

0,7 0,7

X X T

S−

− −= = = =

Aplicand testul , voluntarul 9 este de eliminat dat fiind raportul

T/R discordant.

k T

Acelasi test arata insa ca voluntarul 1 este anormal din punct devedere al celor doua valori, dar nu si din punct de vedere al raportului T/R.

Dat fiind ca decizia privind bioechivalenta este influentata doar de

intravariabilitate si nu depinde de intravariabilitate, voluntarul 1 nu este de

eliminat.

In final, decizia privind clasificarea unei valori drept discordante,

depinde de analiza fenomenologica si mai putin de rezultatul testelor

statistice.




163

DISTRIBUTIA BINOMIALA

Aplicatii:

1. Distribuţia gravitatii HTA (hipertensiune arteriala), apreciata prin

numarul de medicamente necesar in tratament, în funcţie de boala renală

primar ă, la 3 luni de la iniţierea programului de dializă cronică (când s-a

considerat că pacienţii au ajuns la un echilibru din punct de vedere

hemodinamic), a fost următoarea:HTA

Boala renala primara

non -

HTA monoterapie biterapie > 3 medicamente

1 GNC

glomerulonefrite cronice 5 5 15 252 NTI

nefropatii tubulointerstiţiale 59 9 6 5

3 NI nefropatie ischemica 19 3 2 0

4 NH nefropatie hipertensiva 0 7 14 16

5 BP boala polichistica renala 18 6 8 4

a. Sa se veriffice ipoteza potrivit careia in cazul GNC, HTA nu depinde

semnificativ in ceea ce priveste severitatea (distributia) de NH.b. Sa se compare severitatea (distributia intre clase de HT) intre GNC

si BP

Se considera 0,10α =

Solutie:

a. Ipotezele statistice sunt:

0 : int H nu exista diferente re cele doua boli

: int A H exista diferente re cele doua boli

Comparam DISTRIBUTIILE folosind testul 2 χ .

Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:iO

non HTA monoterapiebiterapiepeste 3medicamente sum

GNC 5 5 15 25 50

NH 0 7 14 16 37

sum 5 12 29 41 87




164

Valorile asteptate - expectation ( ) sunt prezentate in tabelul

urmator:i

E

non HTA monoterapie biterapiepeste 3medicamente sum

GNC

550 * 2,87

87=

1250 * 6,90

87=

2950 * 16,67

87=

4150 * 23,56

87=

50

NH

537 * 2,13

87=

1237 * 5,10

87=

2937 * 12,33

87=

4137 * 17, 44

87=

37

sum 5 12 29 41 87

Testul statistic este:

( )( )

( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2

2 2

32 1 4 1

5 2, 87 0 2,13 16 17, 44... 5, 52

2,87 2,13 17, 44

i i

i

O E

E χ χ

− −

− − − −= = = + + + =∑

Pentru un nivel de semnificatie 0,05α = avem valoarea de prag

pentru distributia 2 χ cu 3 grade de libertate pentru aria de 0,95 de 7,85.

Concluzie: cu probabilitate mai mare de 95 % severitatea HT la

pacientii cu GNC este aceiasi cu cea la pacientii cu NH

b. Ipotezele statistice sunt:

0 : int H nu exista diferente re cele doua boli

: int A H exista diferente re cele doua boli

Comparam proportiile folosind testul 2 χ .

Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:i

O

non HTA monoterapie biterapiepeste 3medicamente sum

GNC 5 5 15 25 50

BP 18 6 8 4 36

sum 23 11 23 29 86




165


urmator:i

E

non HTA monoterapie biterapiepeste 3 medicamente sum

GNC 13.37 6.40 13.37 16.86 50

NH 9.63 4.60 9.63 12.14 36

sum 23 11 23 29 86


( )( )

( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2

2 2

32 1 4 1

5 13, 37 18 9, 63 4 12,14... 23,11

13, 37 9, 63 12,14

i i

i

O E

E χ χ

− −

− − − −= = = + + + =∑



Concluzie: cu probabilitate de 95 % distributia severitatii la celedoua categorii de bolnavi este diferita

2. In cadrul unor loturi de hemodializaţi s-a comparat procentul de

pacienţi care au necesitat tratament cu stimulatori ai eritropoiezei, precum şi

doza medie administrată obtinandu-se urmatoarele valori:Boala renala

primaraAnemie

necesitand ASEDoză ASEsub 5000

Doze ASE5000-10000

Doze ASE peste10000

1. GNC 50 6 9 29

2. NTI 79 26 22 0

3. NI 24 6 12 3

4. NH 37 22 8 0

5. BP 36 9 3 0

6. NV 37 28 20 3

Sa se verifice ipoteza potrivit careia:

a. Dozele cele mai mari de ASE au fost necesare la GNC, cele mai

mici predomina la BP.

b. In randul bolnavilor cu NV, cei cu NH au nevoie de doze mai miciSolutie:




166

a. Vom testa ipotezele cu testul 2 χ

ASE sub

5000

ASE 5000-

10000

ASE peste

10000

TOTAL pacienti cu

anemieGNC 6 9 29 44

BP 9 3 0 12

NV 28 20 3 51

Total 43 32 32 107

0 : H distributia dozelor nu depinde de boala

: A H distributia depinde de boala

Valorile observate ( ) sunt prezentate in tabelul urmator:i

O

ASE sub5000

ASE 5000-10000

ASE peste10000

TOTAL pacienti cuanemie

GNC 6 9 29 44

BP 9 3 0 12

NV 28 20 3 51

Total 43 32 32 107


urmator:i

E

ASE sub5000

ASE 5000-10000

ASE peste10000


GNC

4344* 17, 68

107=

3244 * 13,16

107=

3244 * 13,16

107=

44

BP

4312* 4,82

107=

3212 * 3,59

107=

3212 * 3,59

107=

12

NV

4351* 20,50

107

=32

51* 15, 25

107

=32

51* 15, 25

107

=

51Total 43 32 32 107


( )( )

( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2

2 2

43 1 3 1

6 17,68 9 4,82 3 15,25... 49,48

17,68 4,82 15,25

i i

i

O E

E χ χ

− −

− − − −= = = + + + =∑

Pentru un nivel de semnificatie 10,0=α avem valoarea de prag pentru

distributia 2 χ cu patru grade de libertate pentru aria de 0,90 de 9,49.




167

Deoarece 49,48 este mai mare decat 9,49, se accepta ipoteza A H ,

deci ca doza depinde de boala (diferente semnificative).

b. in randul bolnavilor cu NV, cei cu NH au nevoie de doze mai mici

ASE sub5000

ASE 5000-10000

ASE peste10000


NI 6 12 3 21

NH 22 8 0 30

Total 28 20 3 51

0 : i H NI si NH nu difera re elent

nt

0 : i H NI si NH difera re ele



ASE sub5000

ASE 5000-10000

ASE peste10000


NI 6 12 3 21

NH 22 8 0 30

Total 28 20 3 51


urmator:i

E

ASE sub5000

ASE 5000-10000

ASE peste10000


NI

2821* 11,53

51=

2021* 8, 24

51=

321* 1, 24

51=

21

NH

2830 * 16, 47

51=

2030 * 11, 76

51=

330* 1, 76

51=

30

Total 28 20 3 51





168

( )( )

( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2

2 2

23 1 2 1

6 11,53 22 16,47 0 1,76... 11,72

11,53 16, 47 1,76

i i

i

O E

E χ χ

− −

− − − −= = = + + + =∑

Pentru un nivel de semnificatie 10,0=α avem valoarea de prag pentru

distributia 2 χ cu doua grade de libertate pentru aria de 0,90 de 9,21.

Deoarece 11,72 este mai mare decat 9,21, se respinge ipoteza 0 H ,

deci diferentele sunt semnificative.

Concluzie : in randul bolnavilor cu nv, cei cu nh au nevoie de doze semnificativ mai mici

3. Aprecierea stării de nutriţie a fost realizată prin măsurarea

albuminemiei serice (s-au luat mediile pe 6 luni) şi prin aplicarea

chestionarului de evaluare globală subiectivă a stării de nutriţie (SGA =

Subjective Global Assesment) la intervale de 1 an. S-au obtinut urmatoarele

valori:

Boala renalaprimara

Malnutritiealbumina

Alb 3-3,5 Alb 2,5-3 Alb < 2,5

1 GNC 16 6 8 2

2 NTI 12 8 3 1

3 NI 14 2 8 4

4 NH 10 4 4 2

5 BPI 6 4 2 0

Malnutritie Nr. pacienti

nonUsoaraSGA

Media –Severa SGA cu SGA Total

Procent

GNC 31 9 10 19 50 0.38

NTI 65 8 6 14 79 0.18

NI 5 4 15 19 24 0.79

NH 24 10 3 13 37 0.35

BP 29 6 1 7 36 0.19

Sa se verifice ipoteza ca:

a. “distributiile“ non-malnutritie, SGA usoara, SGA medie sau severa

difera semnificativ intre grupele de boli




169

ntnt

b. Din punct de vedere al albuminei serice - ca marker al malnutritiei –

malnutritia este mai frecventa si mai severa la NI .

Solutie:

0 : i H distributiile nu difera re ele 0 : i H distributiile difera re ele

a. Comparam distributiile folosind testul 2 χ .


nonMalnutritie

UsoaraSGA

Media - SeveraSGA sum

GNC 31 9 10 50

NTI 65 8 6 79

NI 5 4 15 24

NH 24 10 3 37

BP 29 6 1 36

sum 154 37 35 226


urmator:i

E

non MalnutritieUsoara SGAMedia -Severa SGA sum

GNC15450* 34,07226

= 3750* 8,19226

= 3550 * 7, 74226

=50

NTI

15479 * 53,83

226=

3779* 12,93

226=

3579 * 12, 23

226=

79

NI

15424 * 16,35

226=

3724* 3,93

226=

3524 * 3,72

226=

24

NH

15437 * 25, 21

226=

3737 * 6, 06

226=

3537 * 5, 73

226=

37

BP

15436 * 24,53

226=

3736 * 5,89

226=

3536 * 5,58

226=

36sum 154 37 35 226


( )( )

( ) ( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2

2 2

83 1 5 1

31 34,07 65 53,83 3 5,73 1 5,58...

34,07 53,83 5,73 5,58

59,02

i i

i

O E

E χ χ

− −

− − − − −= = = + + + + =

=

∑2

Pentru un nivel de semnificatie 0,05α = avem valoarea de prag pentru distributia 2

χ cu 8 grade de libertate pentru aria de 0,95 de 15,51.




170

Deoarece 59,02 este mai mare decat 15,51, se respinge ipoteza

egalitatii.

b. Comparam proportiile folosind testul 2 χ .


nonMalnutritie

Albumina3 - 3,5

Albumina2,5 - 3

Albuminasub 2,5 sum

GNC 34 6 8 2 50

NTI 67 8 3 1 79

NI 10 2 8 4 24

NH 27 4 4 2 37

BP 30 4 2 0 36

sum 168 24 25 9 226


urmator:i

E

non MalnutritieAlbumina 3 -3,5

Albumina 2,5- 3

Albumina sub2,5 sum

GNC

16850 * 37,17

226=

2450* 5,31

226=

2550 * 5,53

226=

950 * 1,99

226=

50

NTI

16879 * 58, 73

226=

2479* 8,39

226=

2579 * 8, 74

226=

979 * 3,15

226=

79

NI

16824 * 17,84

226

=24

24 * 2,55

226

=25

24 * 2, 65

226

=9

24* 0,96

226

=

24

NH

16837 * 27,50

226=

2437 * 3,93

226=

2537 * 4, 09

226=

937 * 1, 47

226=

37

BP

16836 * 26, 76

226=

2436 * 3,82

226=

2536 * 3,98

226=

936 * 1, 43

226=

36

sum 168 24 25 9 226





171

( )( )

( ) ( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2

2 2

124 1 5 1

34 37,17 67 58,73 2 1,47 0 1,43...

37,17 58,73 1,47 1,43

34,92

i i

i

O E

E χ χ

− −

− − − − −= = = + + + +

=

∑2

=



Deoarece 34,92 este mai mare decat 21,03, se respinge ipotezaegalitatii, deci calitatea fizica difera intre cele doua boli.

4. Incidenta osteodistrofiei la pacienti sub dializa renala s-a determinat

prin compararea incidenţei hiperparatiroidismului şi hiperfosfatemiei in

diferite subgrupuri, obtinandu-se rezultatele urmatoare:Boala

renala

primara

PTH >

valoare

optima

PTH normal

sau suboptimPTH ≥

800pg/ml

P>N P in limite

1 GNC 36 14 2 36 142 NTI 56 23 18 51 28

3 NI 17 7 0 15 9

4 NH 27 10 0 24 13

5 BPI 26 10 1 22 14

PTH = parathormon, are valoare optimă în jur de 200pg/ml

Hiperparatiroidism = creşterea PTH peste valoarea optimă

Sa se verifice ipoteza statistica potrivit careia hiperparatiroidismul şi

hiperfosfatemia au incidenţe comparabile în diferitele subloturi etiologice

(nu difer ă statistic)

Solutie:

Verificarea statistica a ipotezei: hiperparatiroidismul şi hiperfosfatemia au

incidenţe comparabile în diferitele subloturi etiologice (nu difer ă statistic)

a.1. hiperparatiroidismul

0 : int H nu exista diferente re boli

: int A H exista diferente re boli






172

PTH > valoare optima PTH normal sau suboptim total

GNC 36 14 50

NTI 56 23 79

NI 17 7 24

NH 27 10 37

BP 26 10 36

sum 162 64 226


urmator:i

E

PTH > valoare optima PTH normal sau suboptim total

GNC

162

50* 35,84226=

64

50* 14,16226=

50

NTI

16279* 56,63

226=

6479* 22,37

226=

79

NI

16224* 17, 20

226=

6424* 6,80

226=

24

NH

16237* 26,52

226=

6437* 10, 48

226=

37

BP

16236* 25,81226 =

6436* 10,19226 =

36

sum 162 64 226


( )( )

( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2

2 2

42 1 5 1

36 35,84 56 56,63 10 10,19... 0,07

35,84 56,63 10,19

i i

i

O E

E χ χ

− −

− − − −= = = + + + =∑



Deci, cu o probabilitate mai mare de 95 % ipoteza cahiperparatiroidismul are incidenţe comparabile în diferitele subloturi

etiologice (nu difer ă statistic) este adevarata




173

hiperfosfatemia

0 : int H nu exista diferente re boli

: int A H exista diferente re boli



P>N P in limite total

GNC 36 14 50

NTI 51 28 79

NI 15 9 24

NH 24 13 37

BP 22 14 36sum 148 78 226


urmator:i

E

P>N P in limite total

GNC

14850* 32,74

226=

7850* 17, 26

226=

50

NTI

14879* 51,73

226

= 78

79* 27, 27

226

=

79

NI

14824* 15,72

226=

7824* 8, 28

226=

24

NH

14837* 24, 23

226=

7837* 12, 27

226=

37

BP

14836* 23,58

226=

7836* 12, 42

226=

36

sum 148 78 226


( )( )

( ) ( ) ( ) ( )2 2 2 2

2 2

42 1 5 1

36 32,74 51 51,73 14 12,42... 1,37

32,74 51,73 12,42

i i

i

O E

E χ χ

− −

− − − −= = = + + + =∑






174

Deci, cu o probabilitate mai mare de 95 % ipoteza ca

hiperparatiroidismul are incidenţe comparabile în diferitele subloturi

etiologice (nu difer ă statistic) este adevarata



Puterea testului. Calculul numarului de voluntari

175

PUTEREA TESTULUI. CALCULUL NUMARULUI DE VOLUNTARI

Aplicatii:

1.

Sa se stabileasca numarului de subiecti necesari pentru testareabioechivalentei a doua forme farmaceutice de supozitoare cu

MELOXICAM. Dintr-un studiu pilot avem ca estimare a intravariabilitatii

pentru AUC si maxC , 20%CV = si respectiv 30%.CV = Conform

reglementarilor avem:

• 0,10α =

• diferenta semnificativa clinic 20%* μ Δ = atat pentru maxC cat si

AUC

Solutie: I. Se considera:

secventele egale 1 2n n n= =

puterea testului 80%, deci 0,20 β =

Formula cea mai simpla de aplicat, dar mai putin precisa este cea de

la compararea a doua medii cu testul T. Pentru fiecare secventa avem:2

2

2 22 2 2

2

2 22 2

2 2 2

ˆ2

ˆ ˆ2 2

*100

e

d e

z zCV

n z z z z z z

α β

α β α β α β

σ

σ σ μ

μ μ

⎛ ⎞+⎜ ⎟

⎛ ⎞ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎝ ⎠= + = = + = +⎜ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟Δ Δ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞Δ Δ⎝ ⎠ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠

⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠

2

22

2

e

d

σ σ =

0.05

2

1,64 z zα = = − 0,20 0,84 z z β = = −

Se alege CV valoarea cea mai mare, 30%.

Pentru fiecare secventa vom avea:

( )

22 30

1,64 0,84 13,84 1420

n⎛ ⎞

= − − = ≈⎜ ⎟⎝ ⎠

Deci, numarul total de subiecti trebuie sa fie de cel putin 28.

II. Daca producatorul considera ca riscul 0,20 β = este prea mare si

doreste o putere de 0,90 , deci 0,10 β = , n devine:

( ) ( ) ( )2

2 2 2

0,05 0,10

301,64 1,28 1,5 19,18

20n z z

⎛ ⎞= + = + =⎜ ⎟

⎝ ⎠

Deci, pentru studiu trebuiesc luati circa 40 de subiecti, ceea ce este dejacam mult din punct de vedere al comisiilor de etica.




176

III. Formula de mai sus poate fi inlocuita cu una mai precisa bazata pe

faptul ca testarea bioechivalentei foloseste testul T si nu testul Z.

In acest caz, numarul de subiecti in fiecare secventa este dat de:2 2

2 2;2 2;

2

nn

CV n t t α β −

−⎛ ⎞ ⎛ ⎞≥ +⎜ ⎟ ⎜ ⎟

Δ⎝ ⎠⎝ ⎠

In cazul in care 0,10α = si 0,20 β = , avem:

( )2

2

2 2;0.05 2 2;0,20

30

20n n

n t t − −

⎛ ⎞≥ + ⎜ ⎟

⎝ ⎠

Problema este ca n apare in ambii membri ai ecuatiei.

Incercam intai cu valoarea obtinuta plecand de la testul Z: si

avem:

14n =

26;0,05 1,71t = − si 26;0,20 0,856t = −

( ) ( )2 2

14 1,71 0,856 1,5≥ − − ⇒ 14,81≥14

si deci rezultatul nu difera semnificativ de cel obtinut anterior.

IV. Formulele anterioare au fost deduse pornind de la bioechivalenta

tratata ca un test de egalitate. Cand aplicam insa un test bazat pe intervalul

de incredere , echivalente cu cele doua teste Schuirmann, formula se

modifica prin aceea ca2 2;

2n

t α −

trebuie inlocuit cu 2 2;nt α − si 2 2;nt β − trebuie

inlocuit cu2 2;

2n

t β −

obtinandu-se:

2 2

2 2;2 2;

2

nn

CV n t t α β −

−

⎛ ⎞ ⎛ ⎞≥ +⎜ ⎟ ⎜ ⎟

Δ⎝ ⎠⎝ ⎠

Considerand tot 0,10α = si 0,20 β = , avem:

( )2

22 2;0,10 2 2;0,10

3020

n nn t t − − ⎛ ⎞≥ + ⎜ ⎟

⎝ ⎠

Incercam intai cu valoarea obtinuta plecand de la testul Z: si

avem:

14n =

26; 0,10 1,32t = − ( ) ( )2 2

14 1,32 1,32 1,5 14 17,14⇒ ≥ − − ⇒ ≥

Incercam cu 16n = si avem:

30;0,10 1,31t = − ( ) ( )2 2

16 1,31 1,31 1,5 16 15, 44⇒ ≥ − − ⇒ ≥

Deci, numarul de subiecti trebuie sa fie de 16 pe fiecare secventa.




177

Comparand cu formula pentru testarea ipotezei punctuale, cifra

difera fiind mai mare. Deci, formula anterioara duce la o subestimare a

numarului necesar de subiecti.

V. Atunci cand intre produse exista efectiv o diferenta θ , formula

pentru calculul numarului de subiecti pornind de la ipotezele de interval

este:

( )( )

( )

22

2 2; 2 2; 2%

n n

CV n t t α β

θ − −≥ +

Δ −

unde % 100* R

θ θ

μ =

Pentru 0,10α = si 0,20 β = % 10%θ = pornind de la 20n = , avem:

( )( )

( )( )

22 2

38;0,10 38;0,20 2

3020 20 1,30 0,848 *9 20 41

20 10t t ≥ + ⇒ ≥ + ⇒ ≥

−

Rezultatele fiind prea diferite vom lua in calcul 30n =

( )( )

( )( )

22 2

58;0,10 58;0,20 2

3030 30 1,30 0,848 *9 30 41

20 10t t ≥ + ⇒ ≥ + ⇒ ≥

−

In fapt pentru 2 2 3n 0− ≥ avem 2 2;nt zα α − ≈ deci termenul din dreapta

nu se mai modifica si alegerea este practic 40n = .

Pentru intreg studiul numarul de subiecti este urias 80 pentru un

studiu de bioechivalenta.




178



Studii epidemiologice

179

STUDII EPIDEMIOLOGICE.

CALCULAREA RISCULUI RETROSPECTIV (ODDS RATIO)

Riscul din cauza expunerii( )

( ) DP

DP R

NE

E = se evalueaza intr-un studiu

prospectiv si este definit ca raportul dintre probabilitatea imbolnavirii celor

expusi si probabilitatea imbolnavirii celor neexpusi

Dar, in case – study, noi nu expunem subiectii, ci consideram

bolnavi deci eveniment produs este boala, si obtinem: ( )• DP

Riscul prospectiv (“odds ratio”)

Consideram raportul “defectelor - odds ratio” OR care se obtine

intr-un studiu retrospectiv (case-study):Rapoartele odds sunt rapoartele intre proportia celor expusi si

proportia celor de neexpusi in populatia de bolnavi si respectiv acelasi

raport in populatia de sanatosi. Spre exemplu se considera proportia intr-un

lot de bolnavi de cancer pulmonar si proportia fumatorilor intr-un lot din

intreaga populatia. Raportul acestor proportii, numit odds ratio, este o

masura a riscului de imbolnavire al celor expusi.

)()(

)()(

)(

)(

)(

)(

E P NE P

NE P E P

NE P

E P

NE P

E P

OR ND D

ND D

ND

ND

D

D

==

In exemplul nostru:

ln proportia fumatorilor in populatia de bo aviOR

proportia fumatorilor in populatia de sanatosi=

In cazul bolilor rare ar trebui determinat numarul de imbolnaviri

intr-un lot expus comparativ cu un lot neexpus pe perioade foarte lungi ceea

ce este foarte scump si, in general, nu este fezabil datorita iesirii din studiu afoarte multi dintre subiecti.

In aceasta situatie insa, daca aproximam ca probabilitatea

imbolnavirii este aproximativ zero ( ) 0≅ DP ) si probabilitatea de

neimbolnavire este aproape 1 ( ( ) 1≅ NDP ), riscul obtinum retrospectiv OR

este o estimare a riscului din cauza expunerii : OR R ≅

Consideram rezultate dintr-un studiu privind incidenta cancerelor de

gura efectuat in Olanda 1

1 KP Schepman, PD Bezemer, EH van der Meij, LE Smeele, I van der Waal: Tobacco

usage in relation to the anatomical site of oral leukoplakia, Oral Diseases 7, 25-27, 2001




180

Femei Fumătoare Nefumătoare Total

Paciente cu Leucoplakie localizare mucoasă

obraji

6 5 11

Control (femei populaţie Olanda) 30.3 69.7 100

Total 36.3 74.7 111

Bărbaţi Fumători Nefumători Total

Pacienţi cu Leucoplakie localizare mucoasă

obraji

11 1 12

Control (bărbaţi populaţie Olanda) 36.7 63.3 100

Aplicatie 1. Calculati riscul relativ retrospectiv ( OR ) si un interval de

incredere pentru acest risc pentru cele doua populatii. Consideram notatia

uzuala a bc d

⎛ ⎞⎜ ⎟⎝ ⎠

a. Femei

Deci,

aad c

b bcd

= = ⇒OR6*69,7 418, 2

2,765*30, 3 151,5

OR = = =

Intervalul de incredere de 95% pentru ln este egal cu:OR

( )1 1 1 1

ln 1,96OR a b c d ± + + +

Limitele inferioare si superioare ale lui ( )ORln sunt:

( ) ( ) 1 1 1 1ln ln 1,96 LOR OR

a b c d = − + + + , limita inferioara (lower)

( ) ( ) 1 1 1 1ln ln 1,96U OR OR

a b c d = + + + + , limita superioara (upper)

Avem:

( ) ( )1 1 1 1

ln ln 2,76 1,96 1,01 1, 26 0, 256 5 30,3 69,7

LOR = − + + + = − = −

( ) ( )1 1 1 1

ln ln 2,76 1,96 1,01 1, 26 2,076 5 30,3 69,7

U OR = + + + + = + =

Intervalul de incredere in scala originala de risc relativ estimat este

prin urmare dat de( ) ( )U L OROR

eelnln

;

Vom obtine un interval de incredere pentru riscul retrospectiv:

( ) ( )lnln 0,25 2,07; ;U L OROROR e e OR e e−⎡ ⎤ ⎡ ⎤∈ ⇒ ∈ ⎣ ⎦⎣ ⎦ ⇒ [ ]0,78 ; 7,93OR ∈




181

b. Barbati

Aplicand acelasi rationament pentru barbati obtinem:

11* 63, 3 696, 318,97

1*36,7 36,7

ad OR

bc

= = = =

( ) ( )1 1 1 1

ln ln 18,97 1,96 2,94 2,09 0,8511 1 36,7 63,3

LOR = − + + + = − =

( ) ( )1 1 1 1

ln ln 18,97 1,96 2,94 2,09 5,0311 1 36,7 63,3

U OR = + + + + = + =


[ ]0,85 5,03; 2,34 ;152,93OR e e OR⎡ ⎤∈ ⇒ ∈⎣ ⎦

Cand avem mai multe studii clinice epidemiologice, de exemplu

unul pe femei si unul pe barbati, in ipoteza ca nu exista diferente

semnificative intre cele doua sexe in ceea ce priveste riscul unei anumite

boli indus de un factor de risc dat, este natural sa reunim loturile si sa facem

calculele pentru populatia reunita.

c. Populatia reunita

In acest caz 17a =

, 6b =

, 67c =

si 133d =

17 *133 2261

5,626*67 402

ad OR

bc= = = =

( ) ( )1 1 1 1

ln ln 5,62 1,96 1,73 0,98 0,7517 6 67 133

LOR = − + + + = − =

( ) ( )1 1 1 1

ln ln 5,62 1,96 1,73 0,98 2,7117 6 67 133

U OR = + + + + = + =


[ ]0,75 2,71; 2,12 ;15,03OR e e OR⎡ ⎤∈ ⇒ ∈⎣ ⎦

Daca insa nu putem presupune acest lucru, o metoda alternativa de

calcul este metoda Mantel-Haenszel .Metoda Mantel-Haenszel este folosită

pentru a estima „pooled odds ratio” din mai multe straturi sau mai multe

studii similare:




182

2

1

2

1

k

i i

i i

MH k

i i

i i

a d

nOR

b cn

=

=

⎛ ⎞⎜ ⎟⎝ ⎠=

⎛ ⎞⎜ ⎟⎝ ⎠

∑

∑

,

unde i i i in a b c d = + + + i

Strat / Studii Cazuri Control Total

Expusi1a 1b 11n

Neexpusi1c 1d 01n

1

Total11m 01m 1n

......... ........................ ............ ............ .............

Expusi ja jb 1 jn

Neexpusi j

c jd 0 j

n

j

Total1 jm 0 jm jn

......... ........................ ............ ............ .............

ExpusiK

a K b 1K

n

NeexpusiK c K d 0K n

K

Total1K m 0K m K n

Dispersia lui OR MH se calculează conform ecuaţiei

( )( ) 11

2

1 11

1

2

1

* **

ln

22

*

2

K K j j j j j j j j j j j j

j j j j j j j j MH

K K

K j j j j j j

j j j j j j

K j j j j

j j j

K j j

j j

b c a d b c a d a d a d

n n n nn n D OR

a d b ca d n nn

b c b c

n n

b c

n

==

= ==

=

=

⎛ ⎞+ +++⎜ ⎟⎜ ⎟

⎝ ⎠= + +

⎛ ⎞ ⎛ ⎞⎛ ⎞ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎜ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎜ ⎟ ⎝ ⎠ ⎝ ⎠⎝ ⎠

+

+⎛ ⎞⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠

∑∑

∑ ∑∑

∑

∑




183

Intervalul de încredere se poate obţine folosind ecuaţia:

( )( )2

exp log MH MH OR z D ORα

⎛ ⎞±

⎜ ⎟⎝ ⎠

Aplicatie 2. Calculati riscul combinat al celor doua subpopulatii.

Vom aplica relatia 1

1

k

i i

i i MH

k i i

i i

a d

nOR

b c

n

=

=

⎛ ⎞⎜ ⎟⎝ =⎛ ⎞⎜ ⎟⎝ ⎠

∑

∑

⎠ in care avem:

1 6a = 2 11a =

1 5b = 2 1b =

1 30,3c = 2 36,7c =

1 69,7d = 2 63,3d =

1 111n = 2 112n =

In cazul nostru obtinem:

1 1 2 2

1 2

1 1 2 2

1 2

6*69.7 11*63.3

111 112 5.95*30.3 1*36.7

111 112

MH

a d a d

n nOR

b c b c

n n

+ += =

++=

deci riscul la nivelul intregii populatii este de circa 6 ori mai mare in cazul

fumatorilor decat in cazul nefumatorilor.

In cazul nostru dispersia pentru OR va fi:

( )( )1 1 1 1 2 2 2 2

1 1 2 2

2

1 1 2 2

1 2

* *

ln

2

MH

a d a d a d a d

n n n n D OR

a d a d

n n

+ ++

= +⎛ ⎞

+⎜ ⎟⎝ ⎠

1 1 1 1 2 2 2 2

1 1 2 2

1 1 2 2 1 1 2 2

1 2 1 2

* *

2

b c a d b c a d

n n n n

a d a d b c b c

n n n n

+ ++

+ +⎛ ⎞ ⎛ ⎞

⎟ ⎠+ +⎜ ⎟ ⎜⎝ ⎠ ⎝

1 1 1 1 2 2 2 2

1 1 2 2

2

1 1 2 2

1 2

* *

2

b c b c b c b c

n n n n

b c b c

n n

+ ++

⇒⎛ ⎞

+⎜ ⎟⎝ ⎠




184

( )( )2

6*69,7 6 69,7 11*63,3 11 63,3* *

111 111 112 112ln

6*69,7 11*63,32111 112

MH D OR

+ ++

= +

⎛ ⎞+⎜ ⎟⎝ ⎠

5*30,3 6 69,7 1*36,7 11 63,3* *

111 111 112 1126*69,7 11*63,3 5*30,3 1*36,7

2111 112 111 112

+ ++

+ +⎛ ⎞⎛

+ +⎜ ⎟⎜⎝ ⎠⎝

⎞⎟ ⎠

2

5*30,3 5 30,3 1*36,7 1 36,7* *

111 111 112 112

5*30,3 1*36,72

111 112

+ ++

+ ⇒⎛ ⎞+⎜ ⎟

⎝ ⎠

( )( )( ) ( )( )2

2,57 4,12 0,93 0,22ln

2 3,77 6,22 1,36 0,332 3,77 6,22 MH D OR

+ += + +

+ ++

( )2

0, 43 0,11

2 1,36 0,33

++ ⇒

+

Deci,( )( ) 7 1,15 0,54

ln 0,035 0,034 0,094 0,1632 *100 2 *10 *1, 69 2* 2,85

MH D OR ≅ + + = + + =

deci, ( )( )ln 0,40 MH D OR = ( )( )2

log 1,96*0,04 0,08 MH z D ORα

⇒ = =

Intervalul de încredere se poate obţine folosind ecuaţia:

( )( ) [ ]0,08 0,08

2

exp log 5,9* ;5,9* 5,46 ;6,39 MH MH OR z D OR e eα

−⎛ ⎞⎡ ⎤± = =⎜ ⎟ ⎣ ⎦

⎝ ⎠



Anexa I

185

Tabele pentru z

z 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0,0 0,0000 0,0040 0,0080 0,0120 0,0160 0,0199 0,0239 0,0279 0,0319 0,03590,1 0,0398 0,0438 0,0478 0,0517 0,0557 0,0596 0,0636 0,0675 0,0714 0,0754

0,2 0,0793 0,0832 0,0871 0,0910 0,0948 0,0987 0,1026 0,1064 0,1103 0,1141

0,3 0,1179 0,1217 0,1255 0,1293 0,1331 0,1368 0,1406 0,1443 0,1480 0,1517

0,4 0,1554 0,1591 0,1628 0,1664 0,1700 0,1736 0,1772 0,1808 0,1844 0,1879

0,5 0,1915 0,1950 0,1985 0,2019 0,2054 0,2088 0,2123 0,2157 0,2190 0,2224

0,6 0,2258 0,2291 0,2324 0,2357 0,2389 0,2422 0,2454 0,2486 0,2518 0,2549

0,7 0,2580 0,2612 0,2642 0,2673 0,2704 0,2734 0,2764 0,2794 0,2823 0,2852

0,8 0,2881 0,2910 0,2939 0,2967 0,2996 0,3023 0,3051 0,3078 0,3106 0,3133

0,9 0,3159 0,3186 0,3212 0,3238 0,3264 0,3289 0,3315 0,3340 0,3365 0,3389

1,0 0,3413 0,3438 0,3461 0,3485 0,3508 0,3531 0,3554 0,3577 0,3599 0,36211,1 0,3643 0,3665 0,3686 0,3708 0,3729 0,3749 0,3770 0,3790 0,3810 0,3830

1,2 0,3849 0,3869 0,3888 0,3907 0,3925 0,3944 0,3962 0,3980 0,3997 0,4015

1,3 0,4032 0,4049 0,4066 0,4082 0,4099 0,4115 0,4131 0,4147 0,4162 0,4177

1,4 0,4192 0,4207 0,4222 0,4236 0,4251 0,4265 0,4279 0,4292 0,4306 0,4319

1,5 0,4332 0,4345 0,4357 0,4370 0,4382 0,4394 0,4406 0,4418 0,4429 0,4441

1,6 0,4452 0,4463 0,4474 0,4484 0,4495 0,4505 0,4515 0,4525 0,4535 0,4545

1,7 0,4554 0,4564 0,4573 0,4582 0,4591 0,4599 0,4608 0,4616 0,4625 0,4639

1,8 0,4641 0,4649 0,4656 0,4664 0,4671 0,4678 0,4686 0,4693 0,4699 0,4706

1,9 0,4713 0,4719 0,4726 0,4732 0,4738 0,4744 0,4750 0,4756 0,4761 0,4767

2,0 0,4772 0,4778 0,4783 0,4788 0,4793 0,4798 0,4803 0,4808 0,4812 0,48172,1 0,4821 0,4826 0,4830 0,4834 0,4838 0,4842 0,4846 0,4850 0,4854 0,4857

2,2 0,4861 0,4864 0,4868 0,4871 0,4875 0,4878 0,4881 0,4884 0,4887 0,4890

2,3 0,4893 0,4896 0,4898 0,4901 0,4904 0,4906 0,4909 0,4911 0,4913 0,4916

2,4 0,4918 0,4920 0,4922 0,4925 0,4927 0,4929 0,4931 0,4932 0,4934 0,4936

2,5 0,4938 0,4940 0,4941 0,4943 0,4945 0,4946 0,4948 0,4949 0,4951 0,4952

2,6 0,4953 0,4955 0,4956 0,4957 0,4959 0,4960 0,4961 0,4962 0,4963 0,4964

2,7 0,4965 0,4966 0,4967 0,4968 0,4969 0,4970 0,4971 0,4972 0,4973 0,4974

2,8 0,4974 0,4975 0,4976 0,4977 0,4977 0,4978 0,4979 0,4979 0,4980 0,4981

2,9 0,4981 0,4982 0,4982 0,4983 0,4984 0,4984 0,4985 0,4985 0,4986 0,4986

3,0 0,4987 0,4987 0,4987 0,4988 0,4988 0,4989 0,4989 0,4989 0,4990 0,49903,1 0,4990 0,4991 0,4991 0,4991 0,4992 0,4992 0,4992 0,4992 0,4993 0,4993



Anexa I

186

3,2 0,4993 0,4993 0,4994 0,4994 0,4994 0,4994 0,4994 0,4995 0,4995 0,4995

3,3 0,4995 0,4995 0,4995 0,4996 0,4996 0,4996 0,4996 0,4996 0,4996 0,4997

3,4 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4997 0,4998

3,5 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 0,4998 3,6 0,4998 0,4998 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999

3,7 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999

3,8 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999 0,4999

3,9 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000



Anexa II

187

Tabele pentru t

ν 55,0

t 60,0

t 70,0

t 75,0

t 80,0

t 90,0

t 95,0

t 975,0

t 99,0

t 995,0

t

1 0,158 0,325 0,727 1,000 1,376 3,08 6,31 12,71 31,82 63,66

2 0,142 0,289 0,617 0,816 1,061 1,89 2,92 4,30 6,96 9,92

3 0,137 0,277 0,584 0,765 0,978 1,64 2,35 3,18 4,54 5,84

4 0,134 0,271 0,569 0,741 0,941 1,53 2,13 2,78 3,75 4,60

5 0,132 0,267 0,559 0,727 0,920 1,48 2,02 2,57 3,36 4,03

6 0,131 0,265 0,553 0,718 0,906 1,44 1,94 2,45 3,14 3,71

7 0,130 0,263 0,549 0,711 0,896 1,42 1,90 2,36 3,00 3,50

8 0,130 0,262 0,546 0,706 0,889 1,40 1,86 2,31 2,90 3,36 9 0,129 0,261 0,543 0,703 0,883 1,38 1,83 2,26 2,82 3,25 10 0,129 0,260 0,542 0,700 0,879 1,37 1,81 2,23 2,76 3,17 11 0,129 0,260 0,540 0,697 0,876 1,36 1,80 2,20 2,72 3,11 12 0,128 0,259 0,539 0,695 0,873 1,36 1,78 2,18 2,68 3,06 13 0,128 0,259 0,538 0,694 0,870 1,35 1,77 2,16 2,65 3,01 14 0,128 0,258 0,537 0,692 0,868 1,34 1,76 2,14 2,62 2,98

15 0,128 0,258 0,536 0,691 0,866 1,34 1,75 2,13 2,60 2,95

16 0,128 0,258 0,535 0,690 0,865 1,34 1,75 2,12 2,58 2,92

17 0,128 0,257 0,534 0,689 0,863 1,33 1,74 2,11 2,57 2,90

18 0,127 0,257 0,534 0,688 0,862 1,33 1,73 2,10 2,55 2,88

19 0,127 0,257 0,533 0,688 0,861 1,33 1,73 2,09 2,54 2,86

20 0,127 0,257 0,533 0,687 0,860 1,32 1,72 2,09 2,53 2,84

21 0,127 0,257 0,532 0,686 0,859 1,32 1,72 2,08 2,52 2,83

22 0,127 0,256 0,532 0,686 0,858 1,32 1,72 2,07 2,51 2,82

23 0,127 0,256 0,532 0,685 0,858 1,32 1,71 2,07 2,50 2,81

24 0,127 0,256 0,531 0,685 0,857 1,32 1,71 2,06 2,49 2,80

25 0,127 0,256 0,531 0,684 0,856 1,32 1,71 2,06 2,48 2,79

26 0,127 0,256 0,531 0,684 0,856 1,32 1,71 2,06 2,48 2,78

27 0,127 0,256 0,531 0,684 0,855 1,31 1,70 2,05 2,47 2,77

28 0,127 0,256 0,530 0,683 0,855 1,31 1,70 2,05 2,47 2,76

29 0,127 0,256 0,530 0,683 0,854 1,31 1,70 2,04 2,46 2,76

30 0,127 0,256 0,530 0,683 0,854 1,31 1,70 2,04 2,46 2,75

40 0,126 0,255 0,529 0,681 0,851 1,30 1,68 2,02 2,42 2,70

60 0,126 0,254 0,527 0,679 0,848 1,30 1,67 2,00 2,39 2,66

120 0,126 0,254 0,526 0,677 0,845 1,29 1,66 1,98 2,36 2,62

∞ 0,126 0,253 0,524 0,674 0,842 1,28 1,645 1,96 2,33 2,58



Anexa II

188



Anexa III

189

Tabele pentru95,0

F

2

1

ν

ν

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1 161 200 216 225 230 234 237 239 241 242

2 18,5 19,0 19,2 19,3 19,3 19,4 19,4 19,4 19,4 19,4

3 10,1 9,55 9,28 9,12 9,01 8,94 8,89 8,85 8,81 8,79

4 7,71 6,94 6,59 6,39 6,26 6,16 6,09 6,04 6,00 5,96

5 6,61 5,79 5,41 5,19 5,05 4,95 4,88 4,82 4,77 4,74

6 5,99 5,14 4,76 4,53 4,39 4,28 4,21 4,15 4,10 4,06

7 5,59 4,74 4,35 4,12 3,97 3,87 3,79 3,73 3,68 3,64

8 5,32 4,46 4,07 3,84 3,69 3,58 3,50 3,44 3,39 3,35

9 5,12 4,26 3,86 3,63 3,48 3,37 3,29 3,23 3,18 3,14

10 4,96 4,10 3,71 3,48 3,33 3,22 3,14 3,07 3,02 2,98

11 4,84 3,98 3,59 3,36 3,20 3,09 3,01 2,95 2,90 2,85

12 4,75 3,89 3,49 3,26 3,11 3,00 2,91 2,85 2,80 2,7513 4,67 3,81 3,41 3,18 3,03 2,92 2,83 2,77 2,71 2,67

14 4,60 3,74 3,34 3,11 2,96 2,85 2,76 2,70 2,65 2,60

15 4,54 3,68 3,29 3,06 2,90 2,79 2,71 2,64 2,59 2,54

16 4,49 3,63 3,24 3,01 2,85 2,74 2,66 2,59 2,54 2,49

17 4,45 3,59 3,20 2,96 2,81 2,70 2,61 2,55 2,49 2,45

18 4,41 3,55 3,16 2,93 2,77 2,66 2,58 2,51 2,46 2,41

19 4,38 3,52 3,13 2,90 2,74 2,63 2,54 2,48 2,42 2,38

20 4,35 3,49 3,10 2,87 2,71 2,60 2,51 2,45 2,39 2,35

21 4,32 3,47 3,07 2,84 2,68 2,57 2,49 2,42 2,37 2,32

22 4,30 3,44 3,05 2,82 2,66 2,55 2,46 2,40 2,34 2,30

23 4,28 3,42 3,03 2,80 2,64 2,53 2,44 2,37 2,32 2,27

24 4,26 3,40 3,01 2,78 2,62 2,51 2,42 2,36 2,30 2,25

25 4,24 3,39 2,99 2,76 2,60 2,49 2,40 2,34 2,28 2,24

26 4,23 3,37 2,98 2,74 2,59 2,47 2,39 2,32 2,27 2,22

27 4,21 3,35 2,96 2,73 2,57 2,46 2,37 2,31 2,25 2,20

28 4,20 3,43 2,95 2,71 2,56 2,45 2,36 2,29 2,24 2,19

29 4,18 3,33 2,93 2,70 2,55 2,43 2,35 2,28 2,22 2,18

30 4,17 3,32 2,92 2,69 2,53 2,42 2,33 2,27 2,21 2,16

40 4,08 3,23 2,84 2,61 2,45 2,34 2,25 2,18 2,12 2,08

60 4,00 3,15 2,76 2,53 2,37 2,25 2,17 2,10 2,04 1,99

120 3,92 3,07 2,68 2,45 2,29 2,18 2,09 2,02 1,96 1,91

∞ 3,84 3,00 2,60 2,37 2,21 2,10 2,01 1,94 1,88 1,83



Anexa III

190

2

1

ν

ν

12 15 20 24 30 40 60 120 ∞

1 244 246 248 249 250 251 252 253 254

2 19,4 19,4 19,5 19,5 19,5 19,5 19,5 19,5 19,5

3 8,74 8,70 8,66 8,64 8,62 8,59 8,57 8,55 8,53

4 5,91 5,86 5,80 5,77 5,75 5,72 5,69 5,66 5,63

5 4,68 4,62 4,56 4,53 4,50 4,46 4,43 4,40 4,37

6 4,00 3,94 3,87 3,84 3,81 3,77 3,74 3,70 3,67

7 3,57 3,51 3,44 3,41 3,38 3,34 3,30 3,27 3,23

8 3,28 3,22 3,15 3,12 3,08 3,04 3,01 2,97 2,93

9 3,07 3,01 2,94 2,90 2,86 2,83 2,79 2,75 2,71

10 2,91 2,85 2,77 2,74 2,70 2,66 2,62 2,58 2,54

11 2,79 2,72 2,65 2,61 2,57 2,53 2,49 2,45 2,40

12 2,69 2,62 2,54 2,51 2,47 2,43 2,38 2,34 2,30

13 2,60 2,53 2,46 2,42 2,38 2,34 2,30 2,25 2,21

14 2,53 2,46 2,39 2,35 2,31 2,27 2,22 2,18 2,13

15 2,48 2,40 2,33 2,29 2,25 2,20 2,16 2,11 2,07

16 2,42 2,35 2,28 2,24 2,19 2,15 2,11 2,06 2,01

17 2,38 2,31 2,23 2,19 2,15 2,10 2,06 2,01 1,96

18 2,34 2,27 2,19 2,15 2,11 2,06 2,02 1,97 1,92

19 2,31 2,23 2,16 2,11 2,07 2,03 1,98 1,93 1,88

20 2,28 2,20 2,12 2,08 2,04 1,99 1,95 1,90 1,84

21 2,25 2,18 2,10 2,05 2,01 1,96 1,92 1,87 1,81

22 2,23 2,15 2,07 2,03 1,98 1,94 1,89 1,84 1,78

23 2,20 2,13 2,05 2,01 1,96 1,91 1,86 1,81 1,76

24 2,18 2,11 2,03 1,98 1,94 1,89 1,84 1,79 1,7325 2,16 2,09 2,01 1,96 1,92 1,87 1,82 1,77 1,71

26 2,15 2,07 1,99 1,95 1,90 1,85 1,80 1,75 1,69

27 2,13 2,06 1,97 1,93 1,88 1,84 1,79 1,73 1,67

28 2,12 2,04 1,96 1,91 1,87 1,82 1,77 1,71 1,65

29 2,10 2,03 1,94 1,90 1,85 1,81 1,75 1,70 1,64

30 2,09 2,01 1,93 1,89 1,84 1,79 1,74 1,68 1,62

40 2,00 1,92 1,84 1,79 1,74 1,69 1,64 1,58 1,51

60 1,92 1,84 1,75 1,70 1,65 1,59 1,53 1,47 1,39

120 1,83 1,75 1,66 1,61 1,55 1,50 1,43 1,35 1,25

∞ 1,75 1,67 1,57 1,52 1,46 1,39 1,32 1,22 1,00



Anexa IV

191

Tabele2

χ

AriaNumar grade

de libertate 0,025 0,950 0,975 0,990

1 0 3,842 5,024 6,635

2 0,0501 5,992 7,378 9,210

3 0,216 7,815 9,348 11,345

4 0,484 9,488 11,143 13,277

5 0,831 11,071 12,833 15,086

6 1,237 12,592 14,449 16,812

7 1,690 14,067 16,013 18,475

8 2,180 15,507 17,535 20,090

9 2,700 16,919 19,023 21,666

10 3.247 18,307 20,483 23,209

11 3,816 19,675 21,920 24,725

12 4,404 21,026 23,337 26,217

13 5,009 22,362 24,736 27,688

14 5,629 23,685 26,119 29,141

15 6,262 24,996 27,488 30,578

16 6,908 26,296 28,845 32,000

17 7,564 27,587 30,191 33,409

18 8,231 28,869 31,526 34,805

19 8,907 30,144 32,852 36,191

20 9,591 31,410 34,170 37,56621 10,283 32,671 35,479 38,932

22 10,982 33,924 36,781 40,289

23 11,689 35,173 38,076 41,638

24 12,401 36,415 39,364 42,980

25 13,120 37,653 40,647 44,314

26 13,844 38,885 41,923 45,642

27 14,573 40,113 43,195 46,963

28 15,308 41,337 44,461 48,278

29 16,047 42,557 45,722 49,588

30 16,791 43,773 46,979 50,892



Anexa IV

192



Anexa V

193

Tabel 1. Valorile “critice” ale celor doua sume de ranguri necesare

pentru nivelul de semnificatie 5%, respectiv 1%, pentru N valori

Numarul de subiectiN

05,0=α 01,0=α

6 0 -

7 2 -

8 3 0

9 5 1

10 8 3

11 10 5

12 13 7

13 17 10

14 21 1315 25 16

16 30 19

17 35 23

18 40 28

19 46 32

20 52 37

Tabel 2. Intervalele de incredere folosind testul de rang Wilcoxon

Rangul limitei inferioare Rangul limitei superioareNumarul de subiecti

(N) 95% 90% 95% 90%

6 1 3 21 19

7 3 4 26 25

8 4 6 33 31

9 6 9 40 37

10 9 11 47 45

11 11 14 56 53

12 14 18 65 61

13 18 22 74 7014 22 26 84 80

15 26 31 95 90

16 30 36 107 101

17 35 42 119 112

18 41 48 131 124

19 47 54 144 137

20 53 61 158 150

21 59 68 173 164

22 66 76 188 178

23 74 84 203 19324 82 93 219 208



Anexa V

194

Tabel 3: Coeficientul de corelatie de rang Spearman

n 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0,10 0,99 0,87 0,77 0,69 0,64 0,59 0,56 0,53 0,51 0,49

0,05 - 0,95 0,85 0,78 0,73 0,68 0,64 0,61 0,59 0,56

0,02 - 0,99 0,87 0,87 0,82 0,77 0,73 0,70 0,67 0,64

α

0,01 - - 0,91 0,91 0,86 0,82 0,79 0,75 0,72 0,70



Anexa VI

195

Criteriul Dixon pentru respingerea outliers

Nivel de semnificatiek

5% 1%

3 ( )( )1

1210 X X

X X r

k −

−

=

daca cea mai mica valoare este suspecta

0.941 0.988

4 0.765 0.889

5 ( )( )1

110 X X

X X r

k

k k

−

−

=−

daca cea mai mare valoare este suspecta

0.642 0.780

6 0.560 0.6987 0.507 0.637

8 ( )( )11

1211 X X

X X r k

−

−

=

−


0.554 0.683

9 0.512 0.635

10 ( )( )2

111 X X

X X r

k

k k

−

−

=−


0.477 0.597

11 ( )( )11

1321 X X

X X r

k

k

−

−

=

−

−


0.576 0.679

12 0.546 0.642

13 ( )( )2

221 X X

X X r

k

k k

−

−

=−


0.521 0.615

14 ( )( )12

1322 X X

X X r

k −

−

=

−


0.546 0.641

15 0.525 0.616

16

( )( )3

222 X X

X X r

k

k k

−

−

=−


0.507 0.595

17 0.490 0.577

18 0.475 0.561

19 0.462 0.54720 0.450 0.535

21 0.440 0.52422 0.430 0.514

23 0.421 0.505

24 0.413 0.497

25 0.406 0.489



Anexa VI

196

Valorile critice pentru t ca test bilateral la nivelul de semnificatie

5 % pentru eliminarea valorilor discordante:

Valoare T Valoare T

3 1.155 15 2.549

4 1.481 16 2.585

5 1.715 17 2.620

6 1.887 18 2.651

7 2.020 19 2.681

8 2.126 20 2.709

9 2.215 25 2.822

10 2.290 30 2.908

11 2.355 35 2.979

12 2.412 40 3.03613 2.462 50 3.128

14 2.507 100 3.383



IV. BIBLIOGRAFIE

197

1. W.J.Westlake: Use of confidence intervals in analysis of

comparative biovalability trials, J. Pharm. Sci. , 61 (8), 1340 – 1, 1972.

2. F.Wilcoxon: Individual comparisons by ranking methods, Biometrics Bul.,180-83,1947

3. W.H.Kruskal, W.Allen Wallis: Use of ranks in one-criterion analysis

of variance, J. Am. Stat. Assoc.,47,583-621,1952

4. Hollander, Wolfe DA; Non parametric statistical methods, J.Wiley,

New York, 1973

5. Hollander, Wolfe DA; Non parametric statistical methods, J.Wiley,

New York, 1973

6. Chow, S.C. & Liu, J.P. (1992) Design and analysis of bioavailability

and bioequivalence studies. New York, Marcel Dekker (cap. 3) [1].7. Saporta, C. (1990) Probabilité, Analyse des données et statistique.

Paris, Ed. Technip (cap. 15) [2].

8. Vaduva, I. (1970) Analiz ă dispersional ă . Bucureşti, Ed. Tehnică

(cap. 4) [3].

9. K.A.Brownlee, Statistical Theory and metodology in Science and

Engineering, J. Wiley, New – York, 1960

10. D. Ceausescu, Tratarea statstica a datelor chimico – analitice, Ed.

Tehnica, Bucuresti, 197311. M. Tiron, teoria erorilor de masurare si metoda celor mai mici

patrate, Ed. Tehnica, Bucuresti, 1972

12. F. Gremy, D. Salmon, Bases statistiques pur la recherchemedicale et

biologique, Dunod, Paris, 1969

13. M. R. Spiegel, Probability and statistique, McGraw – Hill, New –

York, 1980

14. D. Ceausescu, Utilizarea statisticii matematice in chimia analitica,

Ed. Tehnica, Bucuresti, 1980

15. M. Iosifescu, T. Postelnicu, Curs de biomatematica, Univ.Ecologica, Bucuresti, 1990

16. M. Iosifescu, Gh. Mihoc, R. Teodorescu, Teoria probabilitatilor si

statistica matematica, Ed. Tehnica, Bucuresti, 1966

17. S. Bolton, Statistics, in Remington: The Science and Practice of

Pharmacy, 9 – th ed., Mark publ., Easton, Pennsylvania, 1995

18. United States Pharmacopoeia, ed. XXIII, cap. Statistical Procedures

for Bioequivalence Studies Using a Standard Two – treatment Crossover

design, 1995

19. P. G. Welling, F.L.S. tse, S. Dighe, Pharmaceutical Bioequivalence,cap. 3, C.M. Metzler: Statistical criteria, M. Dekker, New – York, 1991



IV. BIBLIOGRAFIE

198

20. V.W.Steinijans, D. Hauschke, Update on the statistical analysis of

bioequivalence studies, Int. J.Clin.Pharmacol. Ther. Toxicol,. 28(3), 105 –

110, 1990

21. M. Rowland (ed), Variability and Drug Therapy: Description,Estimation and Control, Raven Press, New York, 1985

22. S.C. Chow, J.P.Liu, Design and Analysis of Biovailability and

Bioequivalence Studies, M. Dekker, London, New York, 1992

23. A. Rescigno. A. Marzo, U. Thyroff – Friesinger, A new measure of

bioequivalence, 1 –st European Congress of Pharmacology, Milano, june

1995, poster nr. 19

24. A Marzo, Open questions in bioequivalence, 1 –st European

Congress of Pharmacology, Milano, june 1995, poster nr. 18

25. E. Beyssac, C. Lauro. Marty, H-l Chabard, J-M Aiache, Study of bioequivalence metrics, 6-th European Biopharmaceutics and

Pharmacokinetics, Atena, aprilie 1997

26. C. Mircioiu, V. Voicu: Degenerated, solutions of pharmacokinetics

models for some lipophilic drugs, Canad. J. Physiol, Pharmacol. 72

(suppl.1), 305, 1994

27. C. Mircioiu, V. Voicu, M. Jiquidi: Mathematical algoritms and

computer programs as source of variability in population drugs, 1-st

Congress of the European Association for Clinical Pharmacology andTherapeutics, September, 27-30, 1995, Paris

28. C. Mircioiu: „Mathematical variability” in pharmacokinetics, 6-th

Europ. Congress of Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, Atena, 22-24

April 1996, Europ. J. Drug Metab. Pharmacokin. (special issue), abstract

371



CUPRINS

1. Elemente de teoria probabilitatilor 1

2. Variabile aleatoare 11

3. Distributii de probabilitate 23

4. Estimarea intervalelor de incredere 35

5. Verificarea ipotezelor statistice 49

6. Teste neparametrice 81

7. Regresia liniara 105

8. Metode statistice de analiza factorilor de variabilitate in

experimentul biologic (ANOVA)

123

9. Estimarea bioechivalentei adoua medicamente 147

10. Teste statistice de discordanta 157

11. Distributia binomiala 163

12. Puterea testului. Calculul numarului de voluntari 17513. Studii epidemiologice 179

14. Tabele pentru z 185

15. Tabele pentru t 187

16. Tabele pentru95,0F 189

17. Tabele 2 χ 191

18. Intervale de incredere folosind testul Wilcoxon 193

19. Criteriul Dixon pentru respingerea outiers 195

20. Bibliografie 197

21. Cuprins 199

199

aplicatii-numerice-de-statistica-in-farmacie-si-in-studiile-clinice-ed-ii

Documents

p b p b

b ca deci

cb b ca

unde obtinem p b

n n p ai

p c ai

probabilitate p

pb ca p