antitrombotisk behandling ved ustabil koronarsykdom
TRANSCRIPT
Antitrombotisk behandling ved ustabil koronarsykdom
Bjørn Bendz
Kardiologisk avdeling
OUS, Rikshospitalet
Konklusjon
0%
20%
80%
100%
PCI ved stabil AP vs STEMI/NSTEMI/UAP
1996 2008
Kollagen
Tissue Factor
Trombin
Plate aktivering
Protrombin
ADP
TXA2
Ytre koag.
system
TROMBE
Fibrinogen Fibrin
Plate aggregering
GPIIbIIIa
FXa
Plavix®
Efient®
Brilique® Kengrexal®
ReoPro®
Aggrastat®
Integrilin®
Albyl-E®
Arixtra®
Heparin
Klexane®
Fragmin®
Metalyse®
Actilyse®
Angiox®
Pradaxa®
AT
AT
AT
Marevan®
Vit-K
FII,VII,IX,X Xarelto®
Eliquis®
Lixiana®
Persantin®
ACS og acetylsalisylsyre
Anti-thrombotic Trialists Colllaboration, BMJ 2002;324:71-86
0
2
4
6
8
10
12
14
ASA Kontroll
%
Pooled data: 287 studier, > 135 000 pasienter
Død, reinfarkt og slag
Valgimigli et al, Eur Heart J 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.
ASA
Klopidogrel + ASA
ACS og ADP-reseptor hemmere
CURE trial, N Engl J Med 2001;345:494–502
(1% mer blødning)
Prasugrel vs klopidogrel ved ACS
TRITON-TIMI 38, N Engl J Med 2007;357:2001-15 & Lancet 2009;373:723-31
Prasugrel 60mg, deretter 10mg, N=6813
Clopidogrel 300mg, deretter 75mg, N=6795
5
10
15
0 0 30 60 90 180 270 360 450
Dager
En
de
pu
nk
ter
(%)
120
1.8%
2.4% Store blødninger
Død, infarkt, slag
P=0.03
P<0.001
12.1%
9.9 %
Prasugrel
Clopidogrel
Prasugrel: PCI-pasienter <75år / >60 kg*, diabetes, stenttrombose, STEMI
*>75 år / < 60 kg 5 mg x 1
Prasugrel vs klopidogrel (STEMI)
TRITON-TIMI 38 STEMI-substudie, Lancet 2009;373:723-31
Likt mtp blødninger
N=3534
30d 450 d
10.0%
12.4%
PLATO study, N Engl J Med 2009;361:1045-57
Dø
d,
infa
rkt,
sla
g P<0.001
9.8%
11.7%
Mortalitet: Ticagrelor 4.5% og clopidogrel 5.9% (p<0.001) Blødning: Ticagrelor 11.6% (Flere intrakranielle!) og clopidogrel 11.2% (ns)
180mg, deretter 90mg x 2, N=9333
300-600mg, deretter 75mg, N=9186
*38, 43, 17% 2% (andre)
Tikagrelor vs klopidogrel ved ACS
PLATO study, Circulation 2010;122:2131-41
HR 0.87
p=0.07
Tikagrelor vs klopidogrel (STEMI)
Likt mtp blødninger
Tikagrelor vs prasugrel ACS
ISAR REACT 5, N Engl J Med 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1908973
Alder: ~64år, kvinner 24% UAP 13%, NSTEMI 46%, STEMI 41% PCI 84%, ACB 2%, *>75år/<60kg
180mg før PCI, deretter 90mg x 2
60mg etter angio, deretter (5*)10mg x 1
Død 4.5% vs 3.7% Infarkt 4.8% vs 3.0% Slag 1.1% vs 1.0% Stentrombose 1.1% vs 0.6% Alvorlig blødning 5.4% vs 4.8%
Genotype*-styrt strategi for
P2Y12 -hemmere ved STEMI (primær PCI)
N Engl J Med 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1907096
Tikagrelor/Prasugrel
Klopidogrel
Tikagrelor/Prasugrel
Klopidogrel
* CYP2C19*2 & CYP2C19*3
ESC NSTE-ACS Guidelines 2020
P2Y12 -hemmere
ACS og GPIIb/IIIa hemmere
0
2,5
5
7,5
10
12,5
15
GPIIb/IIIa Kontroll
Død og infarkt etter 30d
Metaanalyse av GPIIb/IIIa studier ved ACS. Boersma et al, Lancet 2002;359:189-98
Mest effekt hos høy-risiko pasienter (Troponin pos + PCI). Ikke effekt ved Troponin neg.
Clopidogrel *
Placebo
MI, Stroke,
Death
MONTHS FROM RANDOMIZATION 0 3 6 9 12
8.5%
11.5%
ACS + ladningsdose klopidogrel ± GPIIb/IIIa
CREDO trial, JAMA 2002;288:2411–20
* Lik risk ratio med (n=826) eller uten (n=1289) GPIIb/IIIa
GPIIb/IIIa-hemmere anbefales nå kun til «bail-out»
PCI og ladningsdose klopidogrel vs kangrelor
CHAMPION-PHOENIX trial, NEJM 2013;368:1303-13
Død,
infa
rkt,
revask, ste
ntt
rom
bose
NSTEMI/UAP + Heparin*
Semin Thromb Hemost 1999;25:113-21
* Ingen RCTs ved STEMI
Anbefales ved: blødningsfare, HIT og konservativ behandling
NSTEMI/UAP + Fondaparinuks
OASIS 5 trial, NEJM 2006;354:1464-76
Blødningskomplikasjoner årsak til forskjell i kliniske endepunkter
1 mg/kg x 2 2.5 mg x 1
NSTEMI/UAP + Rivaroksaban
ATLAS ACS 2-TIMI 51, Mega et al, NEJM 2012;366:9-19
ns
p<0,05
Stabil AP + Rivaroksaban / ASA
COMPASS trial, NEJM 2017; 377:1319-30
100 mg x 1
5 mg x 2
2.5 mg x 2 + 100mg x 1
Major & minor blødning: ASA<Rivaroxaban<Rivaroxaban/ASA
Bivalirudin vs Heparin ved ACS
Erlinge et al, NEJM 2017; 377:1132-1142
ns ns
ns ns
?
• NOAK / DOAK / TSOAK • DAPT • DOAK ± DAPT • PCI • ACS • Behov for antikoagulasjon • Anti -koagulasjon / -plate • LAAO • Varighet av behandling
Europace 2010;12:1360-1420
Behandling av atrieflimmer
DOAK ≥VKA
* + Valgimigli et al, Eur Heart J 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.
*
Antitrombotisk behandling etter PCI
Death
, re
vascula
rization o
f th
e t
arg
et
lesio
n,
angio
gra
phic
ally e
vid
ent
thro
mbosis
,
or
myocard
ial in
farc
tion w
ithin
30 d
ay
Stent Anticoagulation Restenosis Study, Leon et al, NEJM 1998; 339:1665-1671
WARIS II Hurlen et al, NEJM 2002;347:969-74
160 mg
INR 2.0-2.5 ASA 75 mg
INR 2.8-4.2
Non-fatale blødninger: ASA<Warfarin<Warfarin/ASA
Death
, re
infa
rction,
str
oke
Warfarin mindre effekt >75år, DM, tidligere infarkt og etter PCI
Antitrombotisk behandling etter STEMI
Meta-analyse av ISAR, STARS, FANTASTIC, MATTIS, Rubboli, Cardiology 2005; 104:101-6
Antitrombotisk behandling etter PCI
? • Dobbel platehemming > 12 mnd?
N Engl J Med 2014;371:2155-2166
Pasienter med DES og deretter DAPT i 12mnd ble randomisert til 18mnd til med DAPT eller ASA.
N Engl J Med 2015;372:1791-1800
Pasienter med infarkt (~80% fikk PCI) ca ett år i forveien ble randomisert til tikagrelor 90mg x 2, eller 60mg x 2, eller placebo i tillegg til ASA
Nylige meta-analyser…
Udell JA et al, Eur Heart J 2016;37:390-99 & Bittl JA et al, JACC 2016;68:1116-39
? • Når starte DAPT?
Tikagrelor vs prasugrel ACS
ISAR REACT 5, N Engl J Med 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1908973
Alder: ~64år, kvinner 24% UAP 13%, NSTEMI 46%, STEMI 41% PCI 84%, ACB 2%, *>75år/<60kg
180mg før PCI, deretter 90mg x 2
60mg etter angio, deretter (5*)10mg x 1
Død 4.5% vs 3.7% Infarkt 4.8% vs 3.0% Slag 1.1% vs 1.0% Stentrombose 1.1% vs 0.6% Alvorlig blødning 5.4% vs 4.8%
Men, etter justeringer var risikoen høyere ved pretreatment …
? • Når starte DAPT? • 24 vs 72 timer…
? • Dobbel platehemming < 12 mnd?
Kortere bruk av DAPT etter PCI
• Reduce trial - DAPT ved ACS
• 3 12 mnd, men for lav power (Am Heart J 2016)
• DAPT STEMI trial – DAPT ved STEMI
• 6 12 mnd, men for lav power (BMJ 2018)
• SMARTE-DATE trial - DAPT ved ACS
• 12 mnd er bedre enn 6 mnd (Lancet 2018)
• Senior trial - 1 mnd ved AP / 6 mnd ved ACS
• «Ganske trygt» med Synergy stent (Lancet 2018)
• STOPDAPT 2 trial - 1 mnd vs 12 mnd (>60% AP)
• «Ganske trygt» med Xience stent og klopidogrel (JAMA 2019)
• ONYX ONE trial - 1 mnd vs 12 mnd (kompleks PCI)
• «Ganske trygt» med Onyx stent (NEJM 2020)
• TWILIGHT trial – ASA/Tikagrelor vs Placebo/Tikagrelor 3 mnd etter PCI
• Tikagreolor alene etter 3 mnd er best mtp på blødning (NEJM 2019)
Oppsummering – DAPT varighet
• >30 DAPT studier og >20 DAPT meta-analyser
• Alle studier har forskjellige endepunkter, tidspunkt for randomisering, dosering og blødningskriterier
• De fleste studiene har for liten power for å undersøke effekt og er utført av industrien
• DAPT > 1 år reduserer risiko for stenttrombose, infarkt, (slag + død?), men gir økt blødningsrisiko
• Reduser DAPT-varighet ved blødningsproblematikk
• Blødninger oppstår de første ukene
• Nye og bedre stenter / teknikker…
• Utfordring: Finne balansen – individuell behandling inntil vi har større og bedre studier (som ikke vil komme…..)
Behov for antikoagulasjon og PCI – hva gjør vi?
ASA + klopidogrel + warfarin
• ASA har vært ”basis” i alle PCI-studier
• Seponering av både ASA og/eller klopidogrel gir økt risiko for stent-trombose • Seponering av warfarin ved AF øker risikoen for slag (x3)* • 6-10% alvorlig blødning per år ved trippelbehandling
• Radialis tilgang er tryggest mtp blødning
• Tredoblet blødningsfare ved INR>3.0 vs <3.0 etter PCI** • INR 2.3 (2.0-2.5) og ASA gir liten risiko***, spesielt ved korttidsbehandling (4
uker)
• Liten erfaring med ASA + tikagrelor/prasugrel + warfarin • Liten erfaring med dabigatran/rivaroksaban/apiksaban/edoksaban (ved annet
enn non-valvulær AF)
Karjalainen, Eur Heart J. 2007;28:726-32*, Popmal, Chest 2004; 126:576S-99S**, ASPECT-2, Lancet 2002; 360:109-13***, Holmes, JACC 2009; 54:95-109
The Stigs cross-over studie: The Stig kjører en Volvo XC90 og en Troll rett i veggen. Hvilken bil gir The Stig mest blødninger? Er det mulig å skrive manuskriptet uten å gjøre studien? (Volvo er ansvarlig for studien – The Stig er førsteforfatter og får honorar av Volvo. The Stig sitter i guidelineskomiteer)
Trippelbehandling vs warfarin/klopidogrel
Safety outcomes with Warfarin + clopidogrel/ASA vs Warfarin + clopidogrel
* *
WOEST trial, Dewilde WJ et al, Lancet 2013;381:1107–1115
Use of dual therapy was associated with significantly lower rates of bleeding
and overall mortality vs triple therapy, with similar rates of thrombotic events
*
Safety outcomes Efficacy outcomes
VKA plus clopidogrel (dual
therapy) (n=279)
VKA plus clopidogrel plus ASA
(triple therapy) (n=284)
23% 14% 31%
Power
*p<0.05
WOEST
• Liten studie med lav power • 25% radialis og 75% femoralis • TIMI blødninger drevet av “minimal/minor events” • Selvrapportering av blødninger • Ikke placebo • VKA + DAPT i 12 mnd har aldri vært anbefalt i Guidelines • DOAK eller tikagrelor/prasugrel ikke brukt
WOEST Trial, Dewilde et al, Lancet 2013; 381:1107-15
ASA/klopidogrel/warfarin i 6 uker eller 6 mnd
ISAR-TRIPLE trial, Fiedler et al, JACC 2015; 65:1619-29
Konklusjon: «Uavgjort». Blødnings- og ischemisk risiko bør avgjøre behandlingstiden
1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 [accessed 10 Oct 2016];
2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594
Rivaroxaban 15 mg OD*# plus single antiplatelet‡
End of treatment
(12 months)
Rivaroxaban 2.5 mg BID#
plus DAPT§
VKA (INR 2.0–3.0)¶
plus DAPT§
Rivaroxaban 15 mg OD*
plus low-dose ASA
VKA plus low-dose ASA
N=2,124
1:1:1
Population:
patients with
paroxysmal,
persistent or
permanent
NVAF
undergoing
PCI (with stent
placement)
R 1 mo: 15%
6 mos: 35%
12 mos: 50%
1 mo: 16%
6 mos: 35%
12 mos: 49%
Decision
for DAPT
duration:
1, 6 or 12
months
DAPT duration
(1 or 6 months)
12 mos:
100%
Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594
TIM
I m
ajo
r, T
IMI m
ino
r o
r b
lee
din
g
req
uir
ing
med
ical att
en
tio
n (
%)
Time (days)
Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001
Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001
30
25
20
15
10
5
0
0 30 60 90 180 270 360
26.7%
18.0% 16.8%
Group 2 (Rivaroxaban
2.5 mg BID plus DAPT)
Group 1 (Rivaroxaban
15 mg OD plus single
antiplatelet)
Group 3 (VKA plus DAPT)
PIONEER AF-PCI
• 2236 screenet – 2134 inkludert
– 431 sykehus
– 2 pasienter per sykehus per år
– 1-2% inkludert?
• Lav power: Viser sikkerhet – ikke effekt – Sample size behov ved superiority ~40 000
• Prasugrel/tikagrelor (~4-6%)
• Rivaroksaban 2,5mg x 2 eller 10-15mg x 1 ved AF?
• 75% menn
RE-DUAL PCI Trial, NEJM 2017; 377: 1513-24
RE-DUAL PCI Trial, NEJM 2017; 377: 1513-24
Men, flere trombotiske hendelser med dabigatran. For lav power til å vise bedre effekt…
AUGUSTUS trial
4614 pasienter med AF + ACS/PCI
Apiksaban (2.5)5mg x 2 + P2Y12* + ASA/Placebo
vs
Warfarin (INR 2-3) + P2Y12 + ASA/Placebo
492 sykehus (i perioden 2015-2018)
Primært endepunkt: Blødning (non-major), se figur
Sekundært endepunkt: Død, innleggelse, ischemi
(Konkl: Flere trombotiske hendelser uten ASA)
AUGUSTUS trial, NEJM 2019;380:1509-24
*klopidogrel (~93%)
ENTRUST-AF-PCI
1506 pasienter med AF + ACS/PCI
Edoksaban 30-60mg x 1 + P2Y12* vs Warfarin (INR 2-3) + P2Y12 + ASA
Primært endepunkt: Blødning (major + non-major)
Sekundært endepunkt (Død, innleggelse, ischemi): Flere trombotiske hendelser uten ASA
ENTRUST-AF-PCI, Lancet 2019;394:1335-43 *klopidogrel (~93%)
Meta-Analysis of NOACs vs VKA in PCI
ENTRUST-AF-PCI, Lancet 2019;394:1335-43
Meta-Analysis of NOACs vs VKA in PCI
ENTRUST-AF-PCI, Lancet 2019;394:1335-43
? • Droppe platehemming > 12 mnd etter PCI?
OAC-ALONE trial, Circulation 2019; 139:604-616
OAK vs platehemming etter PCI
• OAK vs OAK/platehemmer (RCT) ved stabil AP fra 12 mnd etter PCI • Plan: 2000 pasienter ila 12 mnd • Resultat: 696 ila 38 mnd • Primært endepunkt: Død, hjerteinfarkt, hjerneinfarkt • Sekundært endepunkt: Primært EP + blødning
• Alder 75 år, 85% menn • VKA 75%, DOAK 25%
• Prim EP: OAC 15.7% & OAC/platehemmer 13.6% (ns) • Sek EP: OAC 19.5% & OAC/platehemmer 19.4% (ns)
• Konkl; Pilotstudie med lite DOAK og damer…
AFIRE trial, N Engl J Med 2019; 381:1103-1113
2236 pasienter med AF og PCI (70%)/ACB(11%)/angiografisk koronarsykdom (20%) for >1 år siden
Rivaroksaban 10-15mg x 1 vs
Rivaroksaban 10-15mg x 1 + P2Y12 (klopidogrel)/ASA(70%)
294 sykehus (i perioden 2015-2017)
Cuisset T et al. Lancet 2017;390:810-820
Venstre aurikkel okkludere
Individuell vurdering av
nytte vs risiko
Konklusjon