Antitrombotisk behandling ved ustabil koronarsykdom

Bjørn Bendz

Kardiologisk avdeling

OUS, Rikshospitalet

https://www.google.no/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&ved=2ahUKEwjavPf-xYzlAhUBdJoKHZqXCP4QjRx6BAgBEAQ&url=https%3A%2F%2Fmovies.mxdwn.com%2Ffeature%2Franking-all-mission-impossible-films%2F&psig=AOvVaw2hrKichRCRH5Msp85lGc6l&ust=1570620087083581

Konklusjon

https://www.google.no/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwi-oObP3OfdAhUGliwKHdzOCcQQjRx6BAgBEAU&url=https%3A%2F%2Fwww.amazon.com%2FTreefrogg-Apparel-America-First-Hat%2Fdp%2FB01N5FKK6N&psig=AOvVaw07JBQeYuWKZhpDRgQdjmX_&ust=1538568536491554

0%

20%

80%

100%

PCI ved stabil AP vs STEMI/NSTEMI/UAP

1996 2008

Kollagen

Tissue Factor

Trombin

Plate aktivering

Protrombin

ADP/P2Y12

TXA2

Ytre koag.

system

TROMBE

Fibrinogen Fibrin

Plate aggregering

GPIIbIIIa

FXa

Plavix®

Efient®

Brilique® Kengrexal®

ReoPro®

Aggrastat®

Integrilin®

Albyl-E®

Arixtra®

Heparin

Klexane®

Fragmin®

Metalyse®

Actilyse®

Angiox®

Pradaxa®

AT

AT

AT

Marevan®

Vit-K

FII,VII,IX,X Xarelto®

Eliquis®

Lixiana®

Persantin®

ACS og acetylsalisylsyre (ASA)

Anti-thrombotic Trialists Colllaboration, BMJ 2002;324:71-86

0

2

4

6

8

10

12

14

ASA Kontroll

%

Pooled data: 287 studier, > 135 000 pasienter

Død, reinfarkt og slag

Valgimigli et al, Eur Heart J 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

ASA

Klopidogrel + ASA

ACS og ADP-reseptor hemmere

CURE trial, N Engl J Med 2001;345:494–502

(1% mer blødning)

Prasugrel vs klopidogrel ved ACS

TRITON-TIMI 38, N Engl J Med 2007;357:2001-15 & Lancet 2009;373:723-31

Prasugrel 60mg, deretter 10mg, N=6813

Clopidogrel 300mg, deretter 75mg, N=6795

5

10

15

0 0 30 60 90 180 270 360 450

Dager

En

de

pu

nk

ter

(%)

120

1.8%

2.4% Store blødninger

Død, infarkt, slag

P=0.03

P<0.001

12.1%

9.9 %

Prasugrel

Clopidogrel

Prasugrel: PCI-pasienter <75år / >60 kg, diabetes, stenttrombose, STEMI

Prasugrel vs klopidogrel (STEMI)

TRITON-TIMI 38 STEMI-substudie, Lancet 2009;373:723-31

Likt mtp blødninger

N=3534

30d 450 d

10.0%

12.4%

PLATO study, N Engl J Med 2009;361:1045-57

Dø

d,

infa

rkt,

sla

g P<0.001

9.8%

11.7%

Mortalitet: Ticagrelor 4.5% og clopidogrel 5.9% (p<0.001) Blødning: Ticagrelor 11.6% (Flere intrakranielle!) og clopidogrel 11.2% (ns)

180mg, deretter 90mg x 2, N=9333

300-600mg, deretter 75mg, N=9186

*38, 43, 17% 2% (andre)

Tikagrelor vs klopidogrel ved ACS

PLATO study, Circulation 2010;122:2131-41

HR 0.87

p=0.07

Tikagrelor vs klopidogrel (STEMI)

Likt mtp blødninger

Tikagrelor vs prasugrel ACS

ISAR REACT 5, N Engl J Med 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1908973

Alder: ~64år, kvinner 24% UAP 13%, NSTEMI 46%, STEMI 41% PCI 84%, ACB 2%, *>75år/<60kg

180mg før PCI, deretter 90mg x 2

60mg etter angio, deretter (5*)10mg x 1

Død 4.5% vs 3.7% Infarkt 4.8% vs 3.0% Slag 1.1% vs 1.0% Stentrombose 1.1% vs 0.6% Alvorlig blødning 5.4% vs 4.8%

Genotype*-styrt strategi for

P2Y12 -hemmere ved STEMI (primær PCI)

N Engl J Med 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1907096

Tikagrelor/Prasugrel

Klopidogrel

Tikagrelor/Prasugrel

Klopidogrel

* CYP2C19*2 & CYP2C19*3

ESC NSTE-ACS Guidelines 2015

P2Y12 -hemmere

ACS og GPIIb/IIIa hemmere

0

2,5

5

7,5

10

12,5

15

GPIIb/IIIa Kontroll

Død og infarkt etter 30d

Metaanalyse av GPIIb/IIIa studier ved ACS. Boersma et al, Lancet 2002;359:189-98

Mest effekt hos høy-risiko pasienter (Troponin pos + PCI). Ikke effekt ved Troponin neg. Brukes nå mest som bail-out i angio-lab

Clopidogrel *

Placebo

MI, Stroke,

Death

MONTHS FROM RANDOMIZATION 0 3 6 9 12

8.5%

11.5%

ACS + ladningsdose klopidogrel ± GPIIb/IIIa

CREDO trial, JAMA 2002;288:2411–20

* Lik risk ratio med (n=826) eller uten (n=1289) GPIIb/IIIa

PCI og ladningsdose klopidogrel vs kangrelor

CHAMPION-PHOENIX trial, NEJM 2013;368:1303-13

Død,

infa

rkt,

revask, ste

ntt

rom

bose

NSTEMI/UAP + Heparin*

Semin Thromb Hemost 1999;25:113-21

* Ingen RCTs ved STEMI

Anbefales ved: Blødningsfare, HIT og konservativ behandling

NSTEMI/UAP + Fondaparinuks

OASIS 5 trial, NEJM 2006;354:1464-76

Blødninger årsaken til forskjell i kliniske endepunkter

1 mg/kg x 2 2.5 mg x 1

NSTEMI/UAP + Rivaroksaban

ATLAS ACS 2-TIMI 51, Mega et al, NEJM 2012;366:9-19

ns

p<0,05

Stabil AP + Rivaroksaban / ASA

COMPASS trial, NEJM 2017; 377:1319-30

100 mg x 1

5 mg x 2

2.5 mg x 2 + 100mg x 1

Major & minor blødning: ASA<Rivaroxaban<Rivaroxaban/ASA

Bivalirudin vs Heparin ved ACS

Erlinge et al, NEJM 2017; 377:1132-1142

ns ns

ns ns

?

• NOAK / DOAK / TSOAK • DAPT • DOAK ± DAPT • PCI • ACS • Behov for antikoagulasjon • Anti-koagulasjon eller -plate • DES / BMS / BRS / DCB • LAAO • Varighet av behandling • Hva gjør man etter 12mnd

Europace 2010;12:1360-1420

Behandling av atrieflimmer

DOAK ≥VKA

Valgimigli et al, Eur Heart J 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

?

Valgimigli et al, Eur Heart J 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

Antitrombotisk behandling etter PCI

Death

, re

vascula

rization o

f th

e t

arg

et

lesio

n,

angio

gra

phic

ally e

vid

ent

thro

mbosis

,

or

myocard

ial in

farc

tion w

ithin

30 d

ay

Stent Anticoagulation Restenosis Study, Leon et al, NEJM 1998; 339:1665-1671

WARIS II Hurlen et al, NEJM 2002;347:969-74

160 mg

INR 2.0-2.5 ASA 75 mg

INR 2.8-4.2

Non-fatale blødninger: ASA<Warfarin<Warfarin/ASA

Death

, re

infa

rction,

str

oke

Warfarin mindre effekt >75år, DM, tidligere infarkt og etter PCI

Antitrombotisk behandling etter STEMI

Meta-analyse av ISAR, STARS, FANTASTIC, MATTIS, Rubboli, Cardiology 2005; 104:101-6

Antitrombotisk behandling etter PCI

? • Dobbel platehemming > 12 mnd?

N Engl J Med 2014;371:2155-2166

Pasienter med DES og deretter DAPT i 12mnd ble randomisert til 18mnd til med DAPT eller ASA.

N Engl J Med 2015;372:1791-1800

Pasienter med infarkt (~80% fikk PCI) ca ett år i forveien ble randomisert til tikagrelor 90mg x 2, eller 60mg x 2, eller placebo i tillegg til ASA

Meta-analyser av DAPT >12mnd

Udell JA et al, Eur Heart J 2016;37:390-99 & Bittl JA et al, JACC 2016;68:1116-39

? • Dobbel platehemming < 12 mnd?

Kortere bruk av DAPT etter PCI

• Reduce trial - DAPT ved ACS

• 3 12 mnd, men for lav power (Am Heart J 2016)

• DAPT STEMI trial – DAPT ved STEMI

• 6 12 mnd, men for lav power (BMJ 2018)

• SMARTE-DATE trial - DAPT ved ACS

• 12 mnd er bedre enn 6 mnd (Lancet 2018)

• Senior trial - 1 mnd ved AP / 6 mnd ved ACS

• «Ganske trygt» med Synergy stent (Lancet 2018)

• STOPDAPT 2 trial - 1 mnd vs 12 mnd (>60% AP)

• «Ganske trygt» med Xience stent og klopidogrel (JAMA 2019)

• ONYX ONE trial - 1 mnd vs 12 mnd (kompleks PCI)

• «Ganske trygt» med Onyx stent (TCT 2019)

Valgimigli et al, Eur Heart J 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

Cuisset T et al. Lancet 2017;390:810-820

Oppsummering – DAPT varighet

• >30 DAPT studier og >20 DAPT meta-analyser

• Alle studier har forskjellige endepunkter, tidspunkt for randomisering, dosering og blødningskriterier

• De fleste studiene har for liten power for å undersøke effekt og er utført av industrien

• DAPT > 1 år reduserer risiko for stenttrombose, infarkt, (slag + død?), men gir økt blødningsrisiko

• Reduser DAPT-varighet ved blødningsproblematikk

• Blødninger oppstår de første ukene

• Nye og bedre stenter…

• Utfordring: Finne balansen – individuell behandling inntil vi har større og bedre studier (som ikke vil komme…..)

ASA + klopidogrel + warfarin

• ASA har vært basis i alle PCI-studier

• Seponering av både ASA og/eller klopidogrel gir økt risiko for stent-trombose • Seponering av warfarin ved AF øker risikoen for slag (x3)* • 6-10% alvorlig blødning per år ved trippelbehandling

• Radialis tilgang er tryggest mtp blødning

• Tredoblet blødningsfare ved INR>3.0 vs <3.0 etter PCI** • INR 2.3 (2.0-2.5) og ASA gir liten risiko***, spesielt ved korttidsbehandling (4

uker)

• Liten erfaring med ASA + tikagrelor/prasugrel + warfarin • Inntil nylig liten erfaring med dabigatran/rivaroksaban/apiksaban/edoksaban

(ved annet enn non-valvulær AF)

Karjalainen, Eur Heart J. 2007;28:726-32*, Popmal, Chest 2004; 126:576S-99S**, ASPECT-2, Lancet 2002; 360:109-13***, Holmes, JACC 2009; 54:95-109

The Stigs cross-over studie: The Stig kjører en Volvo XC90 og en Troll rett i fjellveggen. Hvilken bil gir The Stig mest blødninger? Er det mulig å skrive manuskriptet uten å gjøre studien? (Volvo er ansvarlig for studien. The Stig er førsteforfatter og får honorar av Volvo. The Stig sitter i guidelineskomiteer)

Trippelbehandling vs warfarin/klopidogrel

Safety outcomes with Warfarin + klopidogrel/ASA vs Warfarin + klopidogrel

* *

WOEST trial, Dewilde WJ et al, Lancet 2013;381:1107–1115

Use of dual therapy was associated with significantly lower rates of bleeding

and overall mortality vs triple therapy, with similar rates of thrombotic events

*

Safety outcomes Efficacy outcomes

VKA plus clopidogrel (dual

therapy) (n=279)

VKA plus clopidogrel plus ASA

(triple therapy) (n=284)

23% 14% 31%

Power

*p<0.05

WOEST

• Liten studie med lav power • 25% radialis og 75% femoralis • TIMI blødninger drevet av “minimal/minor events” • Selvrapportering av blødninger • Ikke placebo • VKA + DAPT i 12 mnd har aldri vært anbefalt i Guidelines • DOAK eller tikagrelor/prasugrel ikke brukt

WOEST Trial, Dewilde et al, Lancet 2013; 381:1107-15

1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 [accessed 10 Oct 2016];

2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

Rivaroxaban 15 mg OD*# plus single antiplatelet‡

End of treatment

(12 months)

Rivaroxaban 2.5 mg BID#

plus DAPT§

VKA (INR 2.0–3.0)¶

plus DAPT§

Rivaroxaban 15 mg OD*

plus low-dose ASA

VKA plus low-dose ASA

N=2,124

1:1:1

Population:

patients with

paroxysmal,

persistent or

permanent

NVAF

undergoing

PCI (with stent

placement)

R 1 mo: 15%

6 mos: 35%

12 mos: 50%

1 mo: 16%

6 mos: 35%

12 mos: 49%

Decision

for DAPT

duration:

1, 6 or 12

months

DAPT duration

(1 or 6 months)

12 mos:

100%

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

TIM

I m

ajo

r, T

IMI m

ino

r o

r b

lee

din

g

req

uir

ing

med

ical att

en

tio

n (

%)

Time (days)

Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001

Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001

30

25

20

15

10

5

0

0 30 60 90 180 270 360

26.7%

18.0% 16.8%

Group 2 (Rivaroxaban

2.5 mg BID plus DAPT)

Group 1 (Rivaroxaban

15 mg OD plus single

antiplatelet)

Group 3 (VKA plus DAPT)

PIONEER AF-PCI

• 2236 screenet – 2134 inkludert

– 431 sykehus

– 2 pasienter per sykehus per år

– 1-2% inkludert?

• Lav power: Viser sikkerhet – ikke effekt – Sample size behov ved superiority ~40 000

• Prasugrel/tikagrelor (~4-6%)

• Rivaroksaban 2,5mg x 2 eller 10-15mg x 1 ved AF?

• 75% menn

RE-DUAL PCI Trial, NEJM 2017; 377: 1513-24

RE-DUAL PCI Trial, NEJM 2017; 377: 1513-24

Men, flere trombotiske hendelser med dabigatran. For lav power til å vise bedre effekt…

AUGUSTUS trial

4614 pasienter med AF + ACS/PCI

Apiksaban (2.5)5mg x 2 + P2Y12* + ASA/Placebo

vs

Warfarin (INR 2-3) + P2Y12 + ASA/Placebo

492 sykehus (i perioden 2015-2018)

Primært endepunkt: Blødning (non-major), se figur

Sekundært endepunkt: Død, innleggelse, ischemi

(Konkl: Flere trombotiske hendelser uten ASA)

AUGUSTUS trial, NEJM 2019; 380: 1509-24

*klopidogrel (~93%)

Jolly & Natarajan, NEJM 2016, 375:2490-2492

v

v

Studie forslag på studier vi neppe får se…

• Arm 1 «Standard trippel behandling»: Warfarin, INR 2.3 (2.0-2.5) + ASA 75 mg + klopidogrel 75 mg i 4 uker

• Arm 2: Redusert dose DOAK (Dabigatran 110 mg x 2, rivaroksaban 15 mg x 1, apiksaban 3.75 mg x 2?) + ASA 75 mg + klopidogrel 75 mg i 4 uker

• Arm 3: Redusert dose DOAK + en platehemmer (aspirin/klopidogrel/tikagrelor/prasugrel)

• Arm 4: LAAO + DAPT i 4 uker

• Arm 5: LAAO + en platehemmer

• Follow up: > 12 mnd ± platehemmer

? • Droppe platehemming > 12 mnd etter PCI?

AF register uten PCI opplysninger. Ikke >12mnd oppfølging eller bare antikoagulasjon

Register av AF pasienter som brukte VKA. Få PCI pasienter (39%)/opplysninger. Deres konkl: RCTs are needed

OAC-ALONE trial, Circulation 2019; 139:604-616

OAK vs platehemming etter PCI

• OAK vs OAK/platehemmer (RCT) ved stabil AP fra 12 mnd etter PCI • Plan: 2000 pasienter ila 12 mnd • Resultat: 696 ila 38 mnd • Primært endepunkt: Død, hjerteinfarkt, hjerneinfarkt • Sekundært endepunkt: Primært EP + blødning

• Alder 75 år, 85% menn • VKA 75%, DOAK 25%

• Prim EP: OAC 15.7% & OAC/platehemmer 13.6% (ns) • Sek EP: OAC 19.5% & OAC/platehemmer 19.4% (ns)

• Konkl; Pilotstudie med lite DOAK og damer…

AFIRE trial, N Engl J Med 2019; 381:1103-1113

2236 pasienter med AF og PCI (70%)/ACB(11%)/angiografisk koronarsykdom (20%) for >1 år siden

Rivaroksaban 10-15mg x 1 vs

Rivaroksaban 10-15mg x 1 + P2Y12 (klopidogrel)/ASA(70%)

294 sykehus (i perioden 2015-2017)

PCI og behov for antikoagulasjon

PCI + indikasjon for antikoagulasjon + liten blødningsfare Dabigatran 110-150 mg x 2, unntatt mekaniske hjerteventiler Rivaroksaban 15-20 mg x 1, unntatt mekaniske hjerteventiler Apiksaban 2.5-5.0 mg x 2, unntatt mekaniske hjerteventiler Warfarin, INR 2.3 (2.0-2.5, mek.mitralventil INR 2.7±0.2)

ASA 75 mg Clopidogrel 75 mg i 4-12 uker

PCI + indikasjon for antikoagulasjon + blødningsfare Se over – evt bare gi DOAK/warfarin + klopidogrel Syrepumpehemmer eller H2-blokker

Rikshospitalet 2019

Individuell vurdering av indikasjonen for både antikoagulasjon, platehemming og varighet (>12 mnd) er nødvendig

Venstre aurikkel okkludere

Individuell vurdering av

nytte vs risiko

Konklusjon