BAB IPENDAHULUANAnt ip s iko t i k ada l ah an t agon i s dopamin dan menyeka t r e sep to r dopamin da l am  berbagai jaras di otak. Obat antipsikotik baik tipikal maupun atipikal tentunya memiliki efek samping yang perlu diketahui agar pengobatan klinis bisa efisien dan sesuai dengan proporsidan tentunya agar mencapai target terapi. Untuk itu kita harus mengenali obat antipsikotik init e r l eb ih dahu lu , ka r ena s e l a in manfaa tnya , an t i p s iko t i k j uga mempunya i ke rug i an yang menyertainya.Antipsikotik merupakan pengobatan yang terbaik untuk penyakit skizofrenia dan penyakit psikotik lainnya. Antipsikotik digunakan secara klinis pada tahun 1950an, ketikaChlorpromazine(CPZ), turunan dari phenotiazine, telah disintetis di Perancis. Walaupundikembangkan sebagai potensial antihistamin, chlorpromazine memiliki antipsikotik pada  pemakaian klinis. CPZ digunakan sebagai model dalam pengembangan antipsikotik , tapi s emua gene ra s i pe r t ama (kecua l i c l ozap ine ) mempunya i e f ek yang menyebabkan ge j a l a ekstrapiramidal berdasarkan atas property utama, antagonis kuat dari reseptor dopamine D2.Sebagai tambahan property antipsikotik, obat-obat ini memiliki fungsi lain, berdasarkankemampuan memblok reseptor Dopamin D2 (seperti antiemetic dan mengurangi beberapakelainan gerak yang ditandai dengan adanya gerakan yang berlebih). Antipsikotik antagonisD2 disebut dengan tipikal, (untuk memisahkan dengan clozapine dan obat-obat atipikal baru)yang mengurangi gejala ekstrapiramidal. BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A.Pengertian Sekelompok bermacam-macam obat yang menghambat reseptor dopamine tipe 2 (D2)se r i ng d i s ebu t s ebaga i an t i p s iko t i k . I nd ika s i u t ama un tuk pemaka i an oba t ada l ah t e r ap i s k i z o f r e n i a d a n g a n g g u a n p s i k o t i k l a i n n y a . K e l a s o b a t a n t i p s i k o t i k a d a l a h t e r m a s u k   chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine dan haloperidol. Antipsikotik digunakan secaraklinis ketika Chlorpromazine telah disintetis di Perancis. Satu obat antipsikotik baru yaiturisperidone, telah dikenalkan di Amerika serikat. Walaupun risperidone adalah antagonis r e s e p t o r D 2 y a n g p o t e n , i a m e m i l i k i c i r i f a r m a k o l o g i s t a m b a h a n y a n g m e m b e r i k a n keuntungan terapeutik dan memperbaiki profil efek samping, dibandingkan dengan antagonisreseptor dopamine yang tersedia sebelumnya.1Antipsikotik dan antagonis reseptor dopamine tidak sepenuhnya sama. Clozapineadalah suatu antipsikotik yang efektif tetapi berbeda dengan semua obat karena memilikiaktivitas pada reseptor D2 yang kecil. Obat-obat ini dinamakan sebagai neuroleptik dant r ansku i l i s e r mayor . I s t i l ah neu ro l ep t i k menekankan e f ek neu ro log i s dan mo to r ik da r i sebagian besar obat. Perkembangan senyawa baru, seperti risperidone dan remoxipine, yangdisertai dengan efek neurologis yang sedikit menyebabkan pemakaian istilah neuroleptik  menjadi tidak akurat sebagai label keseluruhan senyawa. Istilah transkuiliser mayor secaratidak akurat menekankan bahwa efek primer dari obat adalah untuk mensedasi pasien dandikacaukan oleh obat yang disebut transkuiliser minor, seperti benzodiasepin.1

B . S e j a r a hRese rp ine ( s e rpa s i l ) bukan merupakan an t agon i s r e sep to r dopamine , ma l ahan , i a menurunkan cadangan nerurotransmitter amin biogenic prasinaptik, termasuk dopamine. Namun demikian, reserpinic secara historic merupakan obat antipsikotik efektif pertama.Reserpine adalah unsur dari semak belukar rauwolfa, yang tumbuh di daerah India, Afrika,dan Amer ika Se l a t an dan t e l ah d i campurkan keda l am campuran oba t -oba t an t r ad i s i ona l s e l ama be rabad -abad . D i t ahun 1931 Sen dan Bose mene rb i t kan t u l i s an pe r t ama yang melaoprkan efektivitas rauwolfa dalam hipertensi dan mania. Di tahun 1953 unsur aktif,reserpine, diidentifikasi dan dengan cepat masuk ke dalam pendekatan farmakologis yangterbatas untuk psikosis.1C h l o r p r o m a z i n e , s u a t u d e r i v a t e p h e n o t i a z i n e s e l a n j u t n y a t e r b u k t i m e r u p a k a n antagonis reseptor dopamine, adalah yang pertama dinamakan antipsikotik klasik atau tipikalyang d i s i n t e s i s pada awa l t ahun 1950 -an dan memasuk i pemaka i an k l i n i s yang l ua s . Chlorpromazine awalnya digunakan sebagai tambahan anestesi, tetapi dua ahli anestsiologi diPerancis, Henry Laborit dan Huguenard, mengamati adanya psikis yang tidak biasa darisenyawa. Dua dokter psikiatrik Perancis, Jean Delay dan Pierre Deniker, mencoba obat pada pasien skizofrenik dan melaporkan keberhasilanya di tahun 1952. Dibandingkan denganreserpine, chlorpromazine lebih efektif dan memiliki onset yang cepat.1,2Pengenalan klinis chlorpromazine dengan cepat diikuti oleh pengenalan senyawa phenotiazine lain, seperti perpherazine (Trifalon) dan fluphenazine. Selanjutnya, berbagais e n y a w a a n t i p s i k o t i k y a n g s e c a r a s t r u c t u r a l b e r b e d a t e t a p i t i d a k b e r b e d a s e c a r a farmakodinamik dari phenotiazine diperkenalkan dalam praktek klinis. Laboratorium dari s a l a h s a t u r i s e t B e l g i a k h u s u s n y a , P a u l J e n s s e n , a d a l a h p e n y e b a b d i p e r k e n a l k a n n y a haloperidol, suatu butyrophenon, pimozide, suatu diphenylbutylpiperidine dan risperidone,suatu benzioxasole. Risperidone dan remoxipride mencerminkan adanya usaha yang terusm e n e r u s d a r i k l i n i s i , p e n e l i t i , d a n p e r u s a h a a n f a r m a s i u n t u k m e n g e m b a n g k a n o b a t antipsikotik yang lebih efektif yang memiliki efek samping yang lebih kecil, khususnya efek merugikan neurologis, seperti tardive dysinesia, parkinsonisme, distonia dan akathisia.1,2B e r b e d a d e n g a n y a n g d i n a m a k a n a n t i p s i k o t i k t i p i k a l ( c o n t o h n y u a C P Z d a n ha lope r ido l ) , t i ga oba t an t i p s iko t i k yang pa l i ng l ua s d i t e l i t i ( c l ozap ine , r i spe r i done ,dan remoxipride) sering dinamakan obat atipikal, walaupun tidak ada definisi yang disetujuisecara umum tentang perbedaan antara antipsikotik tipikal dan atipikal.1Diperkenalkannya obat antipsikotik merupakan revolusi terapi pasien skizofrenia dan pasien psikotik serius. Pemakaian antipsikotik tipikal menghasilkan perbaikan klinis yang bermakna pada kira-kira 50 sampai 75 persen pasien psikotik, dan hamper 90 persen pasien psikotik mendapatkan suatu manfaat klinis dari obat.1

Sua tu ak iba t t ambahan da r i d ipe rkena lkannya oba t an t i p s iko t i k akh i rnya ada l ah  pemahaman kenyataan bahwa semua obat antipsikotik tipikal bekerja dengan menghambatefek pada reseptor dopamine D2. Secara spesifik, terdapat kesan korelasi negative antaraafinitas obat tersebut terhadap reseptor D3 dan potensi klinisnya. Jadi, haloperidol, yangmemiliki afinitas tinggi terhadap reseptor D2, digunakan secara klinis dalam dosis rendah,tetapi chlorpromazine, yang memilki afinitas rendah terhadap reseptor D2, digunakan dengandos i s t i ngg i d ida l am k l i n i s . Pengama tan t e r s ebu t menyebabkan pe rkembangan h ipo t e sa d o p a m i n e d a r i s k i z o f r e n i a . D i p e r k e n a l k a n n y a o b a t a t i p i k a l b a r u t e l a h t e r u s m e n e r u s memberikan data dasar dan klinis yang telah memungkinkan evolusi stabil dari hipotesisyang hanya melibatkan satu reseptor menjadi hipotesis yang melibatkan interaksi dengan banyak subtype reseptor dopamine (D3 dan D4) dan reseptor neurotransmitter lainnya.1Antispikotik atipikal terbaru, seperti klozapin, risperidon, olanzapin, dan ziprasidon,mempunyai efek klinis yang lebih besar daripada antipsikotik kelas lain dengan efek sampingekstrapiramidal akut yang minimal.1,2,3Penggunaan u t ama an t i p s iko t i k un tuk sk i zo f r en i a , s i nd rom o t ak o rgan ik dengan   p s i k o s i s . O b a t i n i j u g a b e r g u n a u n t u k p a s i e n y a n g m e n g a l a m i a n s i e t a s b e r a t d a n menyalahgunakan obat atau alkohol karena benzodiazepin dikontraindikasikan bagi mereka.1C . I n d i k a s i P e n g g u n a a nGejala sasaran (target syndrome) :SINDROM PSIKOSISButir-butir diagnostik  Sindrom Psikosis 4•Hendaya be ra t da l am kemampuan daya men i l a i r e a l i t a s (reality testing ability), bermanifestasi dalam gejala: kesadaran diri (awareness) yang terganggu, daya nilainorma sosial ( judgment ) terganggu, dn daya tilikan diri (insight ) terganggu.•Hendaya berat dalam fungsi-fungsi mental, bermanifestasi dalam gejala POSITIF:gangguan a sos i a s i p ik i r an ( i nkohe rens i ) , i s i p i ka r an yang t i dak wa j a r (waham) , gangguan persepsi (halusinasi), gangguan perasaan (tidak sesuai dengan situasi), perilaku yang aneh atau tidak dapat terkendali (disorganized), dan gejala NEGATIF:gangguan perasaan (afek tumpul, respon emosi minimal), gangguan hubungan

sosial(menarik diri, pasif, apatis), gangguan prosses berfikir (lambat, terhambat), isi pikiranyang stereotip dan tidak ada inisiatif, perilaku yang sangat terbatas dan cenderungmenyendiri (abulia).Hendaya berat dalam fungsi kehidupan sehari-hari, bermanisfestasi dalam gejala:tidak mampu bekerja, menjalin hubugan sosial, dan melakukan kegiatan rutin.D.Jenis-Jenis Antipsikotik ANTIPSIKOTIK GENERASI PERTAMA (APG I)Oba t an t i p s iko t i k yang ada d i pa sa r an s aa t i n i , dapa t d i ke lompokkan da l am dua kelompok besar yaitu antipsikotik generasi pertama (APG I) dan antipsikotik generasi kedua(APG II). Antipsikotik generasi pertama mempunyai cara kerja dengan memblok reseptor D2khususnya di mesolimbik dopamine pathways, oleh karena itu sering disebut juga denganAntagonist Reseptor Dopamin (ARD) atau antipsikotik konvensional atau tipikal.4Kerja dari APG I menurunkan hiperaktivitas dopamin di jalur mesolimbik sehinggamenyebabkan gejala positif menurun tetapi ternyata APG I tidak hanya memblok reseptor D2di mesolimbik tetapi juga memblok reseptor D2di tempat lain seperti di jalur mesokortikal,n i g r o s t r i a t a l , d a n t u b e r o i n f u n d i b u l a r . A p a b i l a A P G I m e m b l o k r e s e p t o r D2d i j a l u r   mesokortikal dapat memperberat gejala negatif dan kognitif disebabkan penurunan dopamindi jalur tersebut. blokade reseptor D2di nigrostriatal secara kronik dengan menggunakanAPG I menyebabkan gangguan pe rge rakan h ipe rk ine t i k (tardive dyskinesia) . B lokade reseptor D2di tuberoinfundibular menyebabkan peningkatan kadar prolaktin sehingga dapatmenyebabkan disfungsi seksual dan peningkatan berat badan.4APG I mempunya i pe r anan yang cepa t da l am menurunkan ge j a l a pos i t i f s epe r t i halusinasi dan waham, tetapi juga menyebabkan kekambuhan setelah penghentian pemberianAPG I.4Kerugian pemberian APG I:41.Mudah terjadi EPS dantardive dyskinesia2 .Memperbu ruk ge j a l a nega t i f dan kogn i t i f  3.

Peningkatan kadar prolaktin4 .Se r ing menyebabkan t e r j ad inya kekambuhanKeun tungan pembe r i an APG I ada l ah j a r ang menyebabkan t e r j ad inya S ind rom  Neuroleptik Malignant (SNM) dan cepat menurunkan gejala negatif.4APG I dapat dibagi berdasarkan potensi dan rumus kimia. Pembagian berdasarkan potensi adalah potensi tinggi, sedang, dan rendah. Sedangkan pembagian berdasarkan rumuskimia adalah phenotiazine dan non-phenotiazine.4Potensi tinggi bila dosis yang digunakan kurang atau sama dengan 10 mg. APG I potensi tinggi diantaranya adalah haloperidol, fluphenazine, trifluoperazine dan thiothixine.Potensi anti dopaminergik tinggi, kemungkinan efek samping tinggi seperti distonia, akatisia,dan parkinsonisme. Pengaruhnya terhadap tekanan darah rendah.4Potensi sedang bila dosis APG I yang digunakan antara 10- 50 mg. APG I potensisedang diantaranya perphenazine, loxapine dan molindone. Digunakan untuk penderita yangsulit terhadap toleransi efek samping APG I potensi tinggi dan potensi rendah.4Potensi rendah bila dosis APG I yang digunakan lebih dari 50 mg. APG I potensirendah diantaranya adalah clorpromazine, thiridazine, dan mesoridazine. Mempunyai efek samping sedasi, hipotensi ortostatik, lethargi dan gejala antikolinergik meningkat berupamulut kering retensi urine, pandangan kabur dan konstipasi.4Pembagian APG I bedasarkan rumus kimia:51 . P h e n o t i a z i n e•Rantai Aliphatic: Clorpromazine•Rantai Piperazine: Perphenazine, Trifluoperazine, Fluphenazine.•Rantai Piperidine: Thioridazine2 .Bu ty rophenoone : Ha lope r ido l3 .D ipheny l -bu ty l -p ipe r i d ine : P imoz ideCLORPROMAZINE (Largactil, Promactil, Cepezet)C lo rp romaz ine (CPZ) ada l ah 2 -k lo r -N- (d ime t i l - aminop rop i l ) - f eno t i a z in . De r iva t fenotiazin lain di dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin.6Farmakodinamik:CPZ berefek farmakodinamik sangat luas. Largactil diambil dari katalarge action.6Fatmakokinetik:pada umumnya semua fenotiazin di absorpsi baik bila diberikan per oralmaupun parenteral. Penyebaran luas ke semua jaringan dengan kadar tertinggi di paru-paru,ha t i ,

ke l en j a r sup ra r ena l dan l impa . Sebga i an f eno t i a z in menga l ami h id roks i l a s i dan konjugasi, sebagian lagi diubah menjadi sulfoksid yang kemduian dieksresi bersama fesesdan u r i n . Se t e l ah pembe r i an CPZ dos i s be sa r , maka mas ih d i t emukan eks r e s i CPZ a t au metabolitnya selama 6-12 bulan.5Indikasi (obat ini dapat di pakai) pada: 6,7,8- S k i z o f r e n i a d e n g a n g e j a l a a g i t a s i , a n s i e t a s , t e g a n g , b i n g u n g , i n s o m n i a , w a h a m , halusinasi;- P s i k o s i s m a n i k - d e p r e s i f ; -G a n g g u a n k e p r i b a d i a n - P s i k o s i s i n v o l u s i o n a l - P s i k o s i s p a d a a n a k  -Da l am dos i s r endah dapa t d igunakan un tuk mua l , mun tah maupun cegukan a t au gangguan non psikosis dengan gejala agitasi tegang, gelisah, cemas dan insomnia.Dosis:6,7,- D o s i s p e r m u l a a n 2 5 - 1 0 0 m g / h a r i - D o s i s d i t i n g k a t k a n s a m p a i 3 0 0 m g / h a r i - B i l a g e j a l a b e l u m h i l a n g d o s i s d a p a t d i t i n g k a t k a n p e r l a h a n - l a h a n h i n g g a 6 0 0 - 9 0 0 mg/hari.Cara pemberian :6,7- diberikan per-oral dengan dosis terbagi.- untuk efek cepat dapat diberikan per injeksi (im) dengan penderita dalam posisi berbaring(untuk mencegah timbulnyaorthostatic hipotensionyang sering terjadi).Efek samping :6,7,8- L e s u d a n n g a n t u k . - H i p o t e n s i o r t o s t a t i k .Mulut kering, hidung tersumbat, konstipasi dan amenore pada wanitaKontra indikasi :6,7,8-Klorpromazine tidak boleh diberikan pada keadaan-keadaan :-Koma.- K e r a c u n a n a l k o h o l , b a r b i t u r a t d a n n a r k o t i k a . - H i p e r s e n s i t i f ( a l l e r g i k ) .TRIFLUOPERAZINE (Stelazine, Stelosi)Indikasi :7- Skizofrenia.- Psikosis paranoid (gangguan waham menetap).- Psikosis manik-depresif.- gangguan tingkah laku pada Retardasi Mental. Dosis :7- dosis awal 2 – 3 x 2,5 mg.- dosis pemeliharaan 3 x 5 – 10 mg.

Efek samping :7- Ngantuk, pusing lemas.- G a n g g u a n e k s t r a p i r a m i d a l i s . - O c c u l o g y r i c c r i s i s . - H i p e r e f l e k s i . - K e j a n g - k e j a n g g r a n d m a l .Kontra indikasi :7- D e p r e s i S S P . - K o m a . - G a n g g u a n l i v e r . - D y s c r a s i a d a r a h . - H i p e r s e n s i t i f .FLUPHENAZINEUntuk kasus-kasus akut diberikan Flupenazine HCl (anatensol) dalam bentuk tabletdan injeksi.4Dosis :- 2,5 – 10 mg / hari dengan dosis terbagi.- Bila diperlukan dosis dapat dinaikkan sp 20 mg / hari.Untuk kasus-kasus kronis diberikan Flupenazine decanoat (flupenazine dilarutkandalam minyak), sebagailong acting anti psychotic(berefek panjang) --- Modecate injeksi(25mg / amp).4Dosis :4,7- awal : 12,5 mg / 2 minggu.- bila efek samping ringan/tidak ada, ditingkatkan 25 mg / 3 – 6 minggu.Efek samping :4,7,8- T e r s e r i n g g a n g g u a n e s t r a p i r a m i d a l i s . - T a r d i v e d i s k i n e s i a p e r s i s t e n t . - N g a n t u k . - M i m p i 2 a n e h .Kontra indikasi :4,7,8- h i p e r s e n s i t i f . - D e p r e s i S S P b e r a t .PERPHENAZINE (Trifalon)Indikasi :7- G e j a l a p o s i t i f S k i z o f r e n i a . -Da l am dos i s r endah d igunakan un tuk nausea , vomi tu s dan cegukan .Dosis :7- 3 x 4 - 8 mg / hari.Efek samping :7- S e r i n g t i m b u l g a n g g u a n e k s t r a p i r a m i d a l i sGangguan endokr in , s epe r t i : l ak t a s i men ingka t , gnekomas t i , mens t rua s i t e rganggu , sukar eyakulasi.Kontra indikasi :7- h i p e r s e n s i t i f . - K o m a . - D e p r e s i b e r a t . -G a n g g u a n l i v e r . - G a n g g u a n d a r a h .

THIORIDAZINEIndikasi :7- G e j a l a p o s i t i f S k i z o f r e n i a . -Dep re s i dengan ag i t a s i , an s i e t a s dan a f ek h ipo t im .Dosis :7- A w a l ( i n i t i a l ) : 3 x 5 0 – 1 0 0 m g / h a r i . - P e m e l i h a r a a n ( m a i n t e n a n c e ) : 2 0 0 – 8 0 0 m g / h a r i .Efek samping :7-sedasi, mulut kering, gangguan akomodasi, vertigo, hipotensi ortostatik. - J a r a n g t i m b u l g a n g u a n e k s t r a p i r a m i d a l i s .Kontra indikasi :7-Koma.- D e p r e s i S S P b e r a t . - D i s k r a s i a d a r h . -H i p e r s e n s i t i f .HALOPERIDOLHaloperidol mempunyai afinitas yang kuat pada reseptor D2, lebih lemah antagonisreseptor kolinergik dan histamin. Kadar puncak plasma Haloperidol dalam waktu 2-6 jamsetelah pemberian oral dan dalam waktu 20 menit setelah pemberian intramuskular. Waktuparuhnya antara 10-12 jam. Diekskresi dengan cepat melalui urine dan tinja dan berakhir dalam 1 minggu setelah pemberian.4S e c a r a f a r m a k o l o g i , s t r u k t u r h a l o p e r i d o l b e r b e d a d e n g a n f e n o t i a z i n , t e t a p i  butirofenon memperlihatkan banyak sifat farmakologi fenotiazin. Pada orang normal, efek haloperidol mirip fenotiazin piperazin. Haloperidol memperlihatkan antipsikotik yang kuatdan e f ek t i f un tuk f a se man i a penyak i t man ik dep r s i f dan sk i zo f r en i a . E fek f eno t i a z in  piperazin dan butirofenon berbeda secara kuantitatif keran butirofenon selain menghambat efek dopamin, juga meningkatkanturn over ratenya.6Secara farmakokinetik, haloperidol cepat diserap dari saluran cerna. Kadar puncaknyadalam plasma tercapai dalam waktu 2-6 jam sejak menelan obat, menetap sampai 72 jam danmasih dapat ditemukan dalam plasma sampai berminggu-minggu. Obat ini ditimbun dalamh a t i d a n k i r a - k i r a 1 % d a r i d o s i s y a n g d i b e r i k a n d i e k s k r e s i m e l a l u i e m p e d u . E k s r e s i haloperidol lambat melalui ginjal, kira-kira 40% obat dikeluarkan selama 5 hari sesudah pemberian dosis tunggal.6Dosis Haloperidol dapat dimulai dari 1 atau 2 mg dengan pemberian 2 atau 3 kali per hari, kemudian peningkatan dosis disesuaikan dengan gejala yang belum terkontrol, beberapakepustakaan mengatakan dosis per hari yang efektif antara 5-20 mg. Pada pasien

dengan efek samping mininal dan belum tercapai respon terapi, dosis obat dapat ditingkatkan sampai dosis30-40 mg per hari. Setelah pemberian awal perlu dilakukan monitoring efikasi klinis, sedasiatau efek samping lainnya yang mungkin timbul sehingga dapat dilakukan penyesuaian dosisatau penggantian dengan antipsikotik lain.4Pada anak-anak atau usia lanjut dosis dapat diturunkan dan dapat dimulai dengan 0,5-1,5 mg per hari dengan pemberian 2 atau 3 kali perhari.4Haloperidol decanoate (injeksilong acting ) setelah disuntikan dilepas secara lambatke dalam pembuluh darah, sehingga pemberiannya tiap 3-4 minggu perkali, karena waktu  paruhnya panjang.4Kontraindikasi pemberian Haloperidol adalah pasien dalam keadaan koma, depresiS S P y a n g d i s e b a b k a n a l k o h o l a t a u o b a t l a i n , s i n d r o m p a r k i n s o n , u s i a l a n j u t d e n g a n Parkinson Like Symptomps, wanita menyusui dan sesitif terhadap Haloperidol.2,4,6,7,8Interaksi Haloperidol akan menghambat metabolisme antidepresan trisiklik, dapatmengganggu efek antiparkinson dan levodopa, tekanan intra okuler bola mata dapat terjadiapabila diberikan bersama dengan antikolinergik. Metabolisme Haloperidol meningkat biladiberikan bersama dengan carbamazepine.4Efek samping yang paling sering adalah efek ekstrapirmidalis (EPS) seperti parkinsonlike symptomps, aka t i s i a , d i sk ine s i a , d i s t on i a ,hyperreflexia, r i g id i t a s , op i s t o tonus , dan kadang-kadanga krisi okulogirik. Efek samping yang lain adalahtardive dyskinesiapada pemakaian haloperidol yang lama atau penghentian haloperidol tiba-tiba. Efek samping lainyang ringan seperti sedasi dan autonomik. Pemberian haloperidol dalam waktu lama dapatterjadi peningkatan berat badan dan penurunan fungsi kognitif.4,6PIMOZIDE (Orap)Indikasi :5-Gangguan sk i zo f r en i a k ron ik un tuk memperba ik i so s i a l i s a s i .Dosis :2 – 8 mg / hari.Efek samping :7- J a r ang t imbu l gangguan eks t r a p i r amida l i s pada dos i s t e r apeu t i k .Kontra indikasi :7-

Koma.- H i p e r s e n s i t i f . - D e p r e s i e n d o g e n . - P e n y a k i t p a r k i n s o n . Obat antipsikotik tipikal biasanya menyebabkan gejala ekstrapiramidalis (SindromParkinsonisme):2,5,9- tremor (pada ektremitas dan lidah).- kaku kuduk.- hiper salivasi.- rigiditas.- jalan seperti robot, karena kaku otot tungkai.- ekspresi muka monoton (muka topeng), karena kaku otot wajah.- bicara pelo.Bila terjadi Gangguan ekstra piramidalis (sindroma parkinsonisme), maka pemberianobat distop dan diganti dengan obat lain atau dosis obat diturunkan. Bila obat obat pengganti tidak tersedia atau obat tersebut sangat diperlukan, maka untuk menghilangkan sindroma parkinsonisme diberikan obat-obat anti sindroma parkinsonisme. Obat-obat anti SindromParkinsonisme:

91 . T r i h e k s i f e n i d i l Diberikan per-oral dengan dosis 3 x 2 – 4 mg / hari.2. Dipenhidramin (benadryl)Dapat diberikan per-oral atau per-enteral dengan dosis 50 – 100 mg / hari.3. Sulfas atropindapat diberikan per-oral atau per-enteraltablet 0,5 mg ; 3 x 1injeksi 0,25 mg/amp. ; 3 x 1 amp.4 . B e n z o d i a z e p i n . Obat-obat APG I yang masih sering digunakan adalah Haloperidol, Fluphenazine,Trifluoperazine dan Clorpromazine. Cara pemberian APG I dapat secara per oral, injeksi short acting maupun injeksilong acting (depot). Injeksi shot acting pemberiannya secaraintramuscular (IM), biasanya digunakan untuk pasien yang agitasi atau menolak minumobat.efek klinis cepat diperoleh setelah pemberian.4ANTIPSIKOTIK GENERASI KEDUA (APG II)APG I I s e r i ng d i s ebu t j uga s ebaga i Se ro ton in Dopamin An tagos i s (SDA) a t au antipsikotik atipikal. APG II mempunyai mekanisme kerja melalui interaksi anatar serotonindan dopamin pada ke 4 jalur dopamin di otak. Hal ini yang menyebabkan efek samping EPSlebih rendah dan sanagat efektif untuk mengatasi gejala negatif. Perbedaan antara APG I danAPG II adalah APG I hanya dapat memblok reseptor D2sedangkan APG II memblok secara bersamaan reseptor serotonin (5HT2A) dan reseptor dopamin (D2). APG yang dikenal saat iniadalah clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine, zotepine, ziprasidone, aripiprazole.Saat ini antipsikotik ziprasidone belum tersedia di Indonesia.2,4Kerja obat antipsikotik generasi kedua pada dopamin pathways:4

1.Mesokortikal PathwaysAntagonis 5HT2Atidak hanya akan menyababkan berkurangnya blokade terhadapan t agon i s D2te t ap i j uga menyababkan t e r j ad inya ak t i v i t a s dopamin pathwayssehingga terjadi keseimbangan antara keseimbangan antara serotonin dan dopamin.APG II lebih berpengaruh banyak dalam memblok reseptor 5HT2Adengan demikianmeningkatkan pelepasan dopamin dan dopamin yand dilepas menang daripada yangdihambat di jalur mesokortikal. Hal ini menyebabkan berkurangnya gejala negatif maka tidak terjadi lagi penurunan dopamin di jalur mesokortikal dan gejala negatif yang ada dapat diperbaiki.APG II dapat memperbaiki gejala negatif jauh lebih baik dibandingkan APG I karenadi jalur mesokortikal reseptor 5HT2Ajumlahnya lebih banyak dari reseptor D2, dan APG II lebih banyak berkaitan dan memblok reseptor 5HT2Adan sedikti memblok reseptor D2ak iba tnya dopamin yang d i l epa s j umlahnya l eb ih banyak , ka r ena i t u defisit dopamin di jalur mesokrtikal berkurang sehingga menyebabkan perbaikangejala negatif skizofrenia.2.Mesolimbik  PathwaysAPG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2Agagal untuk mengalahkan antagonis D2di jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT2Atidak dapat mempengaruhi blokade reseptor D2di mesolimbik, sehingga blokade reseptor D2menang. Hal ini yang menyababkanAPG II dapat memperbaiki gejala positif skizofrenia. Pada keadaan normal serotoninakan menghambat pelepasan dari dopamin.3.Tuberoinfundibular  PathwaysAPG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT

2Adapat mengalahkanan t agon i s r e sep to r D2. Hubungan an t a r a neu ro t r ansmi t e r s e ro ton in dan dopamins i f a tnya an t agon i s dan r e s ip roka l da l am kon t ro l s ek re s i p ro l ak t i n da r i h ipo f i s e . D o p a m i n a k a n m e n g h a m b a t p e n g e l e p a s a n p r o l a k t i n , s e d a n g k a n s e r o t o n i n m e n i g k a t k a n p e l e p a s a n p r o l a k t i n . P e m b e r i a n A P G I I d a l a m d o s i s t e r a p i a k a n menghambat reseptor 5HT2Asehingga menyebabkan pelepasan dopamin menigkat. Inim e n g a k i b a t k a n p e l e p a s a n p r o l a k t i n m e n u r u n s e h i n g g a t i d a k t e r j a d i hiperprolaktinemia.4. Nigrostriatal PathwaysAPG II dalam klinis praktis, memiliki empat keuntungan, yaitu:41.APG II menyebabkan EPS jauh lebih kecil dibandingkan APG I, umunya pada dosisterapi sangat jarang terjadi EPS.2 .APG I I dapa t mengurang i ge j a l a nega t i f da r i skzo f r en i a dan t i dak memperbu ruk  gejala negatif seperti yang terjadi pada pemberian APG II.3 . A P G I I m e n u r u n k a n g e j a l a n a f e k t i f d a r i s k i z o f r e n i a d a n s e r i n g d i g u n a k a n u n t u k    pengobatan depresi dan gangguan bipolar yang resisten.4.APG II menurunkan gejala kognitif pada pasien skizofrenia dan penyakit Alzheimer.Antipsikotik generasi kedua yang digunakan sebagai:4 First line: Risperidone, Olanzapine, Quetiapine, Ziprasidone, AripiprazoleSecond line: Clozapine.Obat antipsikotik yang sering digunakan ada 21 jenis yaitu 15 jenis berasal dari APG Idan 6 jenis berasal dari APG II. Keuntungan yang didapatkan dari pemakaian APG II selaine f ek s amp ing yang min ima l j uga dapa t memperba ik i ge j a l a nega t i f , kogn i t i f dan mood sehingga mengurangi ketidaknyamanan dan ketidakpatuhan pasien akibat pemakian obatantipsikotik.4Pemakaian APG II dapat meningkatkan angka remisi dan menigkatkan kualitas hidup penderita skizofrenia karena dapat mengembalikan fungsinya dalam masyarakat. Kualitashidup seseorang yang menurun dapat dinilai dari aspek  occupational dysfunction, social dysfunction, instrumental skills deficits, self-care, danindependent living .4CLOZAPINEMerupakan APG II yang pertama dikenal, kurang menyebabkan timbulnya EPS, tidak menyebabkan terjadinyatardice dyskinesia

dan t i dak t e r j ad i pen ingka t an da r i p ro l ak t i n . Clozapine merupakan gold standard pada pasien yang telah resisten dengan obat antipsikotik l a i nnya . P ro f i l f a rmako l i g iknya a t i p ika l b i l a d iband ingkan dengan an t i p s iko t i k l a i n . Dibandingkan terhadap psikotropik yang lain, clozapine menunjukkan efek dopaminergik r e n d a h , t e t a p i d a p a t m e m p e n g a r u h i f u n g s i s a r a f d o p a m i n p a d a s i s t e m m e s o l i m b i k - mesokortikal otak, yang berhubungan dengan fungsi emosional dan mental yang lebih tinggiy a n g b e r b e d a d a r i d o p a m i n n e u r o n d i d a e r a h n i g r o s t r i a t a l ( d a r a h g e r a k ) d a n tuberoinfundibular (daerah neruendokrin).4Clozapine efektif untuk menggontrol gejala-gejala psikosis dan skizofrenia baik yang positif (iritabilitias) maupun yang negatif ( social disinterest danincompetence, personal neatness). Efek yang bermanfaat terlihat dalam waktu 2 minggu, diikuti perbaikan secara bertahap pada minggu-minggu berikutnya. Obat ini berguna untuk pasien yang refrakter danterganggu berat selam pengobatan. Selain itu, karena resiko efek samping EPS yang sangatrendah, obat ini cocok untuk pasien yang menunjukkan gejala EPS yang berat bila diberikanantipsikosis yang lain. Namun, karena clozapin memiliki efek resiko agranulositosis yanglebih tinggi dibandingkan antipsikosis yag lain, maka pengunaannya di batasi hanya pada pa s i en yang r e s i s t en a t au t i dak dapa t men to l e r ans i an t i p s ikos i s l a i n . Pa s i en yang d ibe r i clozapine perlu di pantau sel darah putihnya setiap minggu.4,6,10Seca ra f a rmakok ine t i k , c l ozap ine d i ab so rps i s eca r a c epa t dan s empurna pada  pemberian per oral. Kadar puncak plasma tercapai pada kira-kira 1,6 jam setelah pemberianoba t . C lozap ine s eca r a eks t ens i f d i i ka t p ro t e in p l a sma (>95%) , oba t i n i d i me t abo l i sme hampir sempurna sebelum dieksresi lewat urin dan tinja (30% melaui kantong empedu dan5 0 % m e l a u i u r i n e ) , d e n g a n w a k t u p a r u h r a t a - r a t a 1 1 , 8 j a m s e h i n g g a p e m b e r i a n n y a dianjurkan 2 kali dalam sehari.6Distribusi dari clozapine dibandingkan obat antipsikotik  lainnya lebih rendah. Umunya afinitas dari clozapine rendah pada reseptor D2dan tinggi padareseptor 5HT2Asehingga cenderung rendah untuk menyebabkan terjadinya efek sampingEPS. Pada reseptor D4afinitasnya lebig tinggi 10 kali lipat dibandingkan antipsikotik lainnya,dimana reseptor D4terdapat pada daerah korteks dan sedikit pada daerah srtiatal. Hal ini lahyang membedakan clozapine dengan APG I.

4Dosis :4,7- H a r i 1 : 1 – 2 x 1 2 , 5 m g . -Be r iku tnya d i t i ngka tkan 25 – 50 mg / ha r i sp 300 – 450 mg / ha r i dengan pembe r i an terbagi.- D o s i s m a k s i m a l 6 0 0 m g / h a r i . -Sed i aan yang ada d i pa sa r an t ab l e t 25 mg dan 100 mgEfek samping :4,7-granulositopeni, agranulositosis, trombositopeni, eosinofilia, leukositosis, leukemia.-Ngantuk, lesu, lemah, tidur, sakit kepala, bingung, gelisah, agitasi, deliriumM u l u t k e r i n g a t a u h i p e r s a l i v a s i , p e n g l i h a t a k a b u r , t a k i k a r d i , p o s t u r a l h i p o t e n s i , hipertensi.- D s b .Kontra indikasi :4,7- A d a r i w a y a t t o k s i k / h i p e r s e n s i t i f . - G a n g g u a n f u n g s i S u m s u m t u l a n g . - E p i l e p s i y a n g t i d a k t e r k o n t r o l . -P s ikos i s a l koho l i k dan p s ikos i s t oks ik l a i nnya . - I n t o k s i k a s i o b a t . - K o m a . -K o l l a p s s i r k u l a s i . - D e p r e s i S S P . - G a n g u a n j a n t u n g d a n g i n j a l b e r a t . - G a n g g u a n l i v e r .RISPERIDONERisperidone merupakan obat APG II yang kedua diterima oleh FDA ( Food and Drug  Administration) s e b a g a i a n t i p s i k o t i k s e t e l a h c l o z a p i n e . R u m u s k i m i a n y a a d a l a h  benzisoxazole derivative. Absorpsi risperidone di usus tidak di pengaruhi oleh makanan dane f e k t e r a p e u t i k n y a t e r j a d i d a l a m d o s i s r e n d a h , p a d a d o s i s t i n g g i d a p a t t e r j a d i E P S . Pemakaian risperidone yang teratur dapat mencegah terjadinya kekambuhan dan menurunkan jumlah dan lama perawatan sehingga baik digunakan dalam dosis pemeliharaan. Pemakaianriperidone masih diizinkan dalam dosis sedang, setelah pemberian APG I dengan dosis yangkec i l d ihen t i kan , m i sa lnya pada pa s i en u s i a l an ju t dengan p s ikos i s , ag i t a s i , gangguan  perilaku yang di hubungkan dengan demensia.4Risperidone dapat memperbaiki skizofrenia yang gagal di terapi dengan APG I tetapihasil pengobatannya tidak sebaik clozapine. Obat ini juga dapat memperbaiki fungsi kognitif t i dak hanya pada sk i zo f r en i a t e t ap i j uga pada pende r i t a demens i a m i sa lnya demens i a Alzheimer.4  Metabolisme risperidone sebagian besar terjadi di hati oleh enzim CYP 2D6 menjadi9-hydroxyrisperidoned a n s e b a g i a n k e c i l o l e h e n z i m C Y P 3 A 4 . Hydroxyrisperiodnemempunya i po t ens i a f i n i t a s t e rhadap r e sep to r dopamin yang s e t a r a dengan r i spe r i done . E k s r e s i t e r u t a m a m e l a l u i u r i n . M e t a b o l i s m e r i s p e r i o d n e d i h a m b a t o l e h a n t i d e p r e s a n fluoxetine dan paroxetine, karena antidepresan ini

menghambat kerja dari enzim CYP 2D6dan CYP 3A4 sehingga pada pemberian bersama antidepresan ini, maka dosis risperidoneharus dikurangi untuk meminimalkan timbulnya efek samping dan toksik. Metabolisme obati n i d ipe r cepa t b i l a d ibe r i kan be r samaan ca rbamazep in , ka r ena meng induks i CYP 3A4seh ingga pe r l u pen ingka t an dos i s r i spe r i done pada pembe r i aan be r sama ca rbamazep in disebabkan konsentrasi risperidone di dalam plasma rendah.4Indikasi :4,7-Sk i zo f r en i a aku t dan k ron ik dengan ge j a l a pos i t i f dan nega t i f . - G e j a l a a f e k t i f p a d a s k i z o f r e n i a ( s k i z o a f e k t i f ) .Dosis :4,7- H a r i 1 : 1 m g , h a r i 2 : 2 m g , h a r i 3 : 3 m g . - D o s i s o p t i m a l - 4 m g / h a r i d e n g a n 2 x p e m b e r i a n . -Pada orang tua, gangguan liver atau ginjal dimulai dengan 0,5 mg, ditingkatkan sp 1 – 2 mg dengan 2 x pemberian.-Umunya perbaikan mulai terlihat dalam 8 minggu dari pengobatan awal, jika belumterlihat respon perlu penilaian ulang.-Kada r puncak p l a sma d i capa i da l am wak tu 1 -2 j am se t e l ah pembe r i an o r a l .Efek samping:4,7- E P S -Pen ingka t an p ro l ak t i n (d i t anda i dengan gangguan mens t rua s i , ga l ak to r ea , d i s fungs i seksual)- S i n d r o m a n e u r o l e p t i k m a l i g n a n - P e n i n g k a t a n b e r a t b a d a n - S e d a s i -P u s i n g - K o n s t i p a s i - T a k i k a r d iOLANZAPINEM e r u p a k a n d e r i v a t d a r i c l o z a p i n e d a n d i k e l o m p o k k a n d a l a m g o l o n g a n Thienobenzodiazepine. Absorpsi tidak dipengaruhi oleh makanan. Plasma puncak olanzapined i c a p a i d a l a m w a k t u 5 - 6 j a m s e t a l a h p e m b e r i a n o r a l , s e d a n g k a n p a d a p e m b e r i a n intramuskular dapat dicapai setelah 15-45 menit dengn waktu paruh 30 jam (antara 21-54  jam) sehingga pemberian cukup 1 kali sehari.4Olanzapine merupaka antagonis monoaminergik selektif yang mempunyai afinitasyang kuat terhadap reseptor dopamin (D1-D4), serotonin (5HT2A/2c) , H i s t amin (H1) d a n α1adrenergik. Afinitas sedang dengan reseptor kolinergik muskarinik (M

1-5) dan s e ro ton in (5HT3) . B e r i k a t a n l e m a h d e n g a n r e s e p t o r G A B AA, benzod i azep in dan β - ad rene rg ik . Metabolisme olanzapine di sitokrom P450 CYP 1A2 dan 2D6. Metabolisme akan meningkat pada penderita yang merokok dan menurun bila diberikan bersama dengan antidepresanfluvoxamine atau antibiotik ciprofloxacin. Afinitas lemah pada sitokrom P450 hati sehingga pengaruhnya terhadap metabolisme obat lain rendah dan pengaruh obat lain minimal terhadapkonsentrasi olanzapine.4E l iminas i wak tu pa ruh da r i o l anzap ine meman jang pada pende r i t a u s i a l an ju t .Cleareance30% lebih rendah pada wanita dibanding pria, hal ini menyebabkan terjadinya perbedaan efektivitas dan efek samping anatar wanita dan pria. Sehingga perlu modifikasidosis yang lebih rendah pada wanita.Cleareanceolanzapine meningkat sekitar 40% pada perokok dibandingkan yang tidak merokok, sehingga perlu penyesuaian dosis yang lebihtinggi pada penderita yang merokok.4Indikasi :4,7-S i zo f r en i a a t au p s ikos i s l a i n dengan ge j a l a pos i t i ve dan nega t i f . -E p i s o d e m a n i k m o d e r a t d a n s e v e r e . - P e n c e g a h a n k e k a m b u h a n g a n g g u a n b i p o l e r .Dosis :4,7-Un tuk sk i zo f r en i a mu la i dengan dos i s 10 mg 1 x s eha r i .-Untuk episode manik mulai dengan dosis 15 mg 1 x sehari.-Untuk pecegahan kekambuhan gangguan bipolar 10 mg / hari.Efek samping:4,7- P e n i g k a t a n b e r a t b a d a nS o m n o l e n-Hipotensi ortostatik berkaitan dengan blokade reseptor α1- E P S d a n k e j a n g r e n d a h-Insidentardive dyskinesiarendahQUETIAPINE

S t r u k t u r k i m i a y a n g m i r i p d e n g a n c l o z a p i n e , m a s u k d a l a m k e l o m p o k   d ibenzo th i azep ine de r i va t e s . Abso rps inya be r l angsung cepa t s e t e l ah pembe r i an o r a l , konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1,5 jam setelah pemberian. Metabolismeterjadi di hati, pada jalur sulfoxidation dan oksidasi menjadi metabolit tidak aktif dan waktu paruhnya 6 jam.4Que t i ap ine merupaka an t agon i s r e sep to r s e ro ton in (5HT1Ad a n 5 H T2A) , r e sep to r   dopamin (D1dan D2), reseptor histamin (H1), reseptor adrenergik α1dan α2.Afinitasnya lemah pada reseptor muskarinik (M1) dan reseptor benzodiazepin.Cleareancequetiapine menurun40% pada pende r i t a u s i a l an ju t , s eh inga pe r l u penyesua i an dos i s yang l eb ih r endah dan menurun 30% pada penderita yang mengalami gangguan fungsi hati.Cleareancequetiapinemen ingka t apab i l a pembe r i annya d i l akukan be r samaan dengan an t i ep i l ep t i k f en i t o in ,  barbiturat, carbamazepin dan antijamur ketokonazole.4Quetiapine dapat memperbaiki gejala positif, negatif, kognitif dan mood. Dapat jugamemperbaiki pasien yang resisten dengan antipsikotik generasi pertama tetapi hasilnya tidak sebaik apabila di terapi dengan clozapine. Pemberian pada pasien pertama kali mendapatquetiapine perlu dilakukan titrasi dosis untuk mencegah terjadinya sinkope dan hipotensi postural. Dimulai dengan dosis 50 mg per hari selama 4 hari, kemudian dinaikkan menjadi100 mg selama 4 ahri, kemudian dinaikkan lagi menjadi 300 mg. Sete;ah itu dicari dosisefektif antara 300-450 mg/hari. Efek samping obat ini yang sering adalah somnolen, hipotensi postural, pusing, peningkatan berat badan, takikardi, dan hipertensi.4ZIPRASIDONEAPG I I dengan s t ruk tu r k imia yang ba ru , oba i i n i be lum t e r s ed i a d i I ndones i a . Ziprasidone merupakan antipsikotik dengan efek antagonsis antara reseptor 5HT2A

dan D2Berinteraksi juga denga reseptor 5HT2C, 5HT1Ddan 5HT1A, afinitasnya pada reseptor ini samaatau lebih besar dari afinitas pada reseptor D2. Afinitas sedang pada reseptor histamin dan α1.Ziprasidone tidak bekerja pada muskarinik (M1).4Ziprasidone juga antipsikotik yang mempunyai mekanisme kerja yang unik karenamenghambat pengambilan kembali (reuptake) neurotransmiter serotonin dan norepineprine disinaps. Obat ini efektif digunakan untuk gejala negatif dan penderita yang refrakter denganantipsikotik. Obat ini aman diberikan pada penderita usia lanjut.4Absorpsi ziprasidone akan meningkat dengan adanya makan, tetapi tidak dipangruhioleh usia, jenis kelamin, gangguan fungsi hati atau ginjal. Konsentrasi plasma puncak dicapaidalam waktu 2-6 jam setelah pemberian oral denga waktu paruh obat rata-rata 5-10 jam,sehingga pemberiannya 2 kali sehari. Metabolsime ziprasidone melalui hati, sebagian besar  pada isoenzim CYP 3A4 dan sebagian kecil di CYP 1A2. Mekanisme kerja farmakologik d ipe rk i r akan p ro - se ro tone rg ik dan p ro -no rad regen ik s eh ingga d i p r ed ik s i dapa t beke r j a sebaga i an t i dep re san dan ans io l i t i k . E f ika s i da r i z i p r a s idone t e r j ad i pada dos i s 80 -160mg/ha r i , un tuk pengoba t an t e rhadap ge j a l a pos i t i f , n ega t i f , dan dep re s i f pada pa s i en skizofrenia.4Dosis intial yang aman diberikan tanpa dosis titrasi adalah sebesar 40 mg perhari.Pemberiannya akan semakin efektif bila bersamaan dengan makanan. Dosis pemeliharaan berkisar antara 40-60 mg per hari.4Terjadinya efek samping EPS rendah dan tidak terjadi peningkatan kadar prolaktin.Efek samping yang dijumpai selama uji klinis adalah somnolen (14%), peningkatan berat badan (10%), gangguan pernafasan (8%), EPS (5%), dan bercak-bercak merah di kulit (4%).Peningkatan berat badan sangat kecil atau dapat dikatan tidak ada, karena bekerja sangatl emah pada r e sep to r AH1walaupun bekerja juga sebagai antagonis pada reseptor 5HT2c

.Ziprasidone tidak menyebabkan gangguan jantung.4ARIPIPRAZOLEMerupakan antipsikotik generasi baru, yang bersifat partial agonis pada reseptor D2dan reseptor serptonin 5HT1Aserta antagonis pada reseptor serotonin 5HT2A. Aripiprazole bekerja sebagai dopamin sistem stabilizer artinya menghasilkan signal transmisi dopaminy a n g s a m a p a d a k e a d a a n h i p e r a t a u h i p o - d o p a m i n e r g i k k a r e n a p a d a k e a d a a nhiperdopaminergik aripiprazole afinitasnya lebih kuat dari dopamin akan mengeser secarakompetitif neurotransmiter dopamin dan berikatan dengan reseptor dopamin. Pada keadaanhipodopaminergik maka aripiprazole dapat menggantikan peran neurotransmiter dopamin danakan berikatan dengan reseptro dopamin.4Aripiprazole di metabolisme di hati melaui isoenzim P450 pada CYP 2D6 dan CYP3A4 , men j ad i dehyd ro -a r i p ip r azo l e . Af in i t a s da r i ha s i l me t abo l i sme i n i m i r i p dengan a r i p i p r a z o l e p a d a r e s e p t o r D2d a n b e r a d a d i p l a s m a s e b e s a r 4 0 % d a r i k e s e l u r u h a n aripiprazole. Waktu paruh berkisar antara 75-94 jam sehingga pemberian cukup 1 kali sehari.Absorpsi aripiprazole mencapai konsentrasi plasma ouncak dalam waktu 3-5 jam setelah pemberian oral. Aripiprazole sebaiknya diberikan sesudah makan, terutama pada pasien yangmempunyai keluhan dispepsia, mual dan muntah.4Indikasi :- S k i z o f r e n i a .Dosis :- 1 0 a t a u 1 5 m g 1 x s e h a r i .Efek samping :- S a k i t k e p a l a . - M u a l , m u n t a h . -K o n s t i p a s i . - A n s i e t a s , i n s o m n i a , s o m n o l e n s . -A k h a t i s i a .E . P R O F I L E F E K S A M P I N GEfek samping pada obat anti-psikosis dapat berupa:5•Sedasi dan inhibisi psikomotor (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor menurun, kemampuan kognitif menurun.•Gangguan o tonomik (h ipo t ens i , an t i ko l i ne rg ik /pa ra s impa to l i t i k : mu lu t ke r i ng ,ke su l i t an miks i dan de fekas i , h i dung t e r sumba t , pandangan ma ta kabu r , t ekanan intraokuler meninggi, gangguan irama jantung)Gangguan ekstrapiramidal (distonia akut, akathisia,

 sindrom parkinson: t r emor ,  bradikinesia, rigiditas).•Gangguan endokrin (amenorrhoe, gynaecomastia), metabolik (jaundice), hematologik (agranulocytosis), biasanya pada pemakaian jangka panjang.Efek samping ini ada yang dapat di tolerir oleh pasien, ada yang lambat, dan ada yangsampai membutuhkan obat simptomatisuntuk meringankan penderitaan pasien.Dalam penggunaan obat anti-psikosis yang ingin dicapai adalah“optimal responsewith minimal side effect”.E fek s amp ing dapa t j uga “ i r r eve r s i b l e” :tardive dyskinesia(gerakan berulanginvolunter pada : lidah, wajah, mulut/rahang, dan anggota gerak, dimana pada waktu tidur ge j a l a t e r s ebu t mengh i l ang ) . B i a sanya t e r j ad i pada pemaka i an jangka panjang (terapi pemeliharaan) dan pada pasienusia lanjut . Efek samping ini tidak berkaitan dengan dosisobat anti-psikosis (non dose related ).Bila terjadi gejala tersebut : obat anti-psikosis perlahan-lahan dihentikan, bisa dicoba pemberian obat Reserpine 2,5 mg/h, (dopamine depleting agent),  pembe r i an oba t an t i  parkinson atau I-dopa dapat memperburuk keadaan. Obat pengganti anti-psikosis yang paling baik adalahClozapine 50-100 mg/h.Pada penggunaan obat anti-psikosis jangka panjang, secara periodik harus dilakukan pemeriksaan laboratorium: da r ah ru t i n , u r i ne l engkap , f ungs i ha t i , f ungs i g in j a l , un tuk  deteksi dini perubahan akibat efek samping obat.Oba t an t i - p s ikos i s hampi r t i dak pe rnah men imbu lkan kema t i an s ebaga i ak ina toverdosisatau untuk bunuh diri. Namun demikian untuk menghindari akibat yang kurangmenguntungkan sebaiknya dilakukan “lavage lambung” bila obat belum lama dimakan.2F.INTERAKSI OBAT5•Antipsikosis + Antipsikosis lain = potensi efek samping obat dan tidak ada bukti lebihefektif (tidak ada sinergis antara 2 obat anti-psikosis). Misalnya, Chlorpromazine +Reserpine = potensiasi efek hipotensif.•Antipsikosis + Antidepresan trisiklik = efek samping antikolinergik meningkat (hati-hati pada pasien dengna hipertrofi prostat, glaukoma, ileus, penyakit jantung).•

Antipsikosis + anti-anxietas = efek sedasi meningkat, bermanfaat untuk kasus dengangejala dan gaduh gelisah yang sangat hebat (acute adjunctive therapy).Antispikosis + ECT = dianjurkan tidak memberikan obat anti-psikosis pada pagi harisebelum ECT (Electro Convulsive Therapy) oleh karena angka mortalitas yang tinggi.•Antipsikosis + antikonvulsan = ambang konvulsi menurun, kemungkinan seranganke j ang men ingka t , o l eh ka r ena i t u dos i s an t i konvu l san ha rus l eb ih be sa r (dose-related ). Yang paling minimal menurunkan ambang kejang adalah obat anti-psikosisHaloperidol.•An t ip s ikos i s + An ta s ida = e f ek t i v i t a s oba t an tu -ps ikos i s menurun d i s ebabkan gangguan absorpsi.G . C A R A P E N G G U N A A N Pemilihan Obat •Pada dasarnya semua obat anti-psikosis mempunyaiefek primer (efek klinis) yang samapadadosis ekivalen, perbedaan terutama padaefek sekunder (efek samping ;sedasi, otonomik, ekstrapiramidal).5A n t i - p s i k o s i s M g . E q D o s i s ( M g / h ) S e d a s i O t o n o m i k E k s . P ir . C h l o p r o m a zi n e 1 0 0 1 5 0 -1 6 0 0 + + + + + + ++T h i o r i d a zi n e 1 0 0 1 0 0- 9 0 0 + + + + +++P e r p h en a z i n e8 8 - 4 8 ++ + ++T r i f l u op e r a z i n

e 5 5 - 6 0 ++ + ++F l u p h e na z i n e 5 5- 6 0 + + + +++H a l o p e ri d o l 2 2 -1 0 0 + + ++ ++P i m oz i d e2 2 -6 + + ++C l o z a p in e 2 5 2 5 -2 0 0 + + ++ + -Z o t e pi n e 5 07 5 -1 0 0 + ++S u l p i r id e 2 0 0 20 0 -1 6 0 0 + ++R i s p er i d o ne 2 2 -9 + ++Q u e t i ap i n e 1 00 5 0 -4 0 0 + ++O l a n za p i n e1 0 1 0 -2 0 + +

+A r i p i pr a z o l e1 0 1 0 -2 0 + + +•Pemilihan jenis obat anti-psikosis mempertimbangkan gejala psikosis yang dominandanefek samping  obat. Pergantian obat disesuaikan dengandosis ekivalen.•Apabila obat anti-psikosis tidak memberikan respons klinis dalam dosis yang sudahoptimal setelah jangka waktu yang memadai, dapat diganti dengan obat anti-psikosislain (sebaiknya dari golongan yang tidak sama), dengandosis ekivalen-nya, dimana profil efek samping belum tentu sama.Apabila dalam riwayat penggunaan obat anti-psikosis sebelumnya, jenis obat anti- psikosis tertentu yang sudah terbukti efektif dan ditolerir dengan baik efek samping-nya, dapat dipilih kembali untuk pemakaian sekarang.•Apabila gejala negatif (afek tumpul, penarikan diri, hipobulia, isi pikiran miskin)lebih menonjol dari gejala positif (waham, halusinasi, bicara kacau, perilaku tak  t e rkenda l i ) pada pa s i en Sk i zo f r en i a , p i l i hanoba t an t i p s ikos i s – a t i p ika l  perludipertimbangkan. Khususnya pada penderita Skizofrenia yang tidak dapat mentolerir efek samping ekstrapiramidal atau mempunyai risiko medik dengan adanya gejalaekstrapiramidal(neuroleptic induced medical complication). Pengaturan DosisDalam pengaturan dosis perlu dipertimbangkan :5•O n s e t e f e k p r i m e r ( e f e k k l i n i s ) : s e k i t a r 2 – 4 m i n g g u Onset efek sekunder (efek samping): sekitar 2 – 6 jam.•Waktu paruh : 12 – 14 jam (pemberian obat 1-2 x perhari).•Dosis pagi dan malam dapat berbeda untuk mengurangi dampak dari efek samping(dosis pagi kecil, dosis malam lebih besar) sehingga tidak begitu mengganggu kualitashidup pasien.Mulai dengan

“dosis awal” sesuai dengan“dosis anjuran”,dinaikkan setiap 2-3 harisampai mencapai“dosis efektif” (mulai timbul peredaran Sindrom Psikosis)d i e v a l u a s i s e t i a p 2 m i n g g u d a n b i l a p e r l u d i n a i k k a n “dosis optimal” dipertahankan sekitar 8-12 minggu (stabilisasi)diturunkan setiap 2 minggu“dosis maintenance”  d ipe r t ahankan 6 bu l an s ampa i 2 t ahun (d i s e l i ng i “d rug holiday” 1-2 hari/minggu)tapering off (dosis diturunkan tiap 2-4 minggu)stop. Lama PemberianUn tuk pa s i en dengan s e r angan S ind rom Ps ikos i s yang “mu l t i ep i sode” , t e r ap i  pemeliharaan(maintenance)diberikan paling sedikit selama 5 tahun. Pemberian yang cukuplama ini dapat menurunkan derajat kekambuhan 2,5 – 5 kali.Efek obat anti-psikosis secara relatif berlangsung lama, sampai beberapa hari setelahdos i s t e r akh i r mas ih mempunya i e f ek k l i n i s . Seh ingga t i dak l angsung men imbu lkan kekambuhan setelah obat dihentikan, biasanya satu bulankemudian baru gejala SindromPsikosis kambuh kembaliHa l t e r s ebu t d i s ebabkan me tabo l i sme dan eksk re s i oba t s anga t l amba t , me t abo l i t - metabolit masih mempunyai keaktifan anti-psikosis.Pada umumnya pemberian obat anti-psikosis sebaiknya dipertahankan selama 3 bulansampai1 tahunsetelah semua gejala psikosis mereda sama sekali. Untuk “Psikosis Reaktif Singkat” penurunan obat secara bertahap setelah hilangnya gejala dalam kurun waktu2minggu – 2 bulan.Obat anti psikosis tidak menimbulkan gejala lepas obat 

yang hebat walaupun diberikandalam jangka waktu lama, sehingga potensi ketergantungan obat kecil sekali.Pada penghen t i an yang mendadak dapa t t imbu l ge j a l a“Cholinergic Rebound” :gangguan lambung, mual, muntah, diare, pusing, gemetar dan lain-lain. Keadaan ini akanmereda dengan pemberian “anticholinergic agent” (injeksi Sulfas Atropin 0,25 mg (im),tablet Trihexyphenidyl 3x 2 mg/h).O leh ka rena i t u pada penggunaan be r sama oba t an t i - p s ikos i s + an t i pa rk in son , b i l a sudah tiba waktu penghentian obat, obat antipsikosis dihentikan lebih dahulu, kemudian barumenyusul obat antiparkinson.5 Penggunaan Parenteral Obat anti-psikosis“long acting” (Fluphenazine Decanoate 25 mg/cc atau HaloperidolDecanoas 50 mg/cc, im, setiap 2 – 4 minggu sangat berguna untuk pasien yang tidak mauatau sulit teratur makan obat atau apapun yang tidak efektif terhadap medikasi oral.S e b a i k n y a s e b e l u m p e n g g u n a a n p a r e n t e r a l d i b e r i k a n s e c a r a o r a l l e b i h d a h u l u  beberapa minggu untuk melihat apakah terdapat efek hipersensitivitas.D o s i s m u l a i d e n g a n ½ c c s e t i a p 2 m i n g g u p a d b u l a n p e r t a m a k e m u d i a n b a u ditingkatkan menjadi 1 cc setiap bulan.P e m b e r i a n o b a t a n t i p s i k o s i s “ l o n g a c t i n g ” h a n y a u n t u k t e r a p i s t a b i l i s a s i d a n  pemeliharaan(maintenance therapy)t e r h a d a p k a s u s S k i z o f r e n i a . 1 5 – 2 5 % k a s u s menunjukkan toleransi yang baik terhadap efek samping ektrapiramidal.5H . P E R H A T I A N K H U S U S• Efek samping yang sering timbul dan tindakan mengatasinya :5Penggunaan Ch lo rp romaz ine i n j eks i ( im) : s e r i ng men imbu lkan Hipotensi Ortostatik pada wak tu pe rubahan pos i s i t ubuh ( e f ek a l f a ad rene rg i c b lockade ) . Tindakan mengatasinya dengan injeksi Nor-adrenaline(Nor-epinephrine) sebagai“alfa adrenergic stimulator”Dalam keadaan initidak diberikan Adrenalineoleh karena bersifat “alfa dan betaad rene rg i c s t imu la to r ” s eh ingga e f ek be t a -ad rene rg i c t e t ap ada dan dapa t t e r j ad i Shock.Hipotensi ortostatik seringkali dapat dicegah dengan tidak langsung bangunsetelah mendapat suntikan dan dibiarkan tiduran selama sekitar 5-10 menit.Bila dibutuhkan dapat diberikan Norepinephrine bitartrate (LEVOPHED – Abbotatau RAIVAS – Dexa Medica atau VASCON – Fahrenheit) ampul 4 mg/4cc dalaminfus 1000 ml dextrose 5% dengan kecepatan infus 2-3cc/menit.O b a t a n t i - p s i k o s i s y a n g k u a t ( H a l o p e r i d o l ) s e r i n g m e n i m b u l k a n g e j a l a n Ekstrapiramidal/ S ind rom Pa rk in son

. T i n d a k a n m e n g a t a s i n y a d e n g a n t a b l e t Trihexyphenidyl (Artane) 3-4x 2 mg/hari, Sulfas Atropin 0,50-0,75 mg (im).Apabila Sindrom Parkinson sudah terkendali diusahakan penurunan dosis secara  b e r t a h a p , u n t u k m e n e n t u k a n a p a k a h m a s i h d i b u t u h k a n p e n g g u n a a n o b a t antiparkinson.Secara umum dianjurkan penggunaan obat antiparkinsontidak lebih lama dari3bulan( r i s i ko t imbu l “ a t rop ine t ox i c synd rome” ) . T idak d i an ju rkan pembe r i an“antiparkinson profilaksis” , oleh karena dapat mempengaruhi penyerapan/absorpsiobat anti-psikosis sehingga kadarnya dalam plasma rendah, dan dapt menghalangimanifestasi gejala psikopatologis yang dibutuhkan untuk penyesuaian dosis obat anti- psikosis agar tercapai dosis efektif.•“Rapid Neuroleptizattion” :Haloperidol 5 – 10 mg (im) dapt diulangi setiap 2 jam,dosis maksimum adalah 100 mg dalam 24 jam. Biasanya dalam 6 jam sudah dapatm e n g a t a s i g e j a l a - g e j a l a a k u t d a r i S i n d r o m P s i k o s i s ( a g i t a s i , h i p e r a k t i v i t a s  psikomotorm impulsif, menyerang, gaduh-gelisah, perilaku destruktif dll).• Kontraindikasi :- P e n y a k i t h a t i ( h e p a t o - t o k s i k ) , - P e n y a k i t d a r a h ( h e m a t o - t o k s i k ) , -Ep i l eps i (menurunkan ambang ke j ang ) , -Ke l a inan j an tung (menghamba t i r ama j an tung ) , -Feb r i s yang t i ngga i ( t he rmoregu l a to r d i SSP) , -Ke t e rgan tungan a lkoho l ( penekanan SSP men ingka t ) , -Penyak i t SSP (pa rk in son , t umor o t ak d l l ) ,G a n g g u a n k e s a d a r a n d i s e b a b k a n “ C N S - d e p r e s s a n t ” ( k e s a d a r a n m a k i n memburuk).BAB IIIKESIMPULANAntipsikotik adalah sekelompok bermacam-macam obat yang menghambat reseptor dopamine tipe 2 (D2). Obat antipsikotik baik tipikal maupun atipikal selain berfungsi untuk mengobati penyakit psikotik khsusnya skizofrenia, tentunya juga memiliki efek sampingEfek samping yang sering ditimbulkan pada pemakaian antipsikotik tipikal: gangguan pergerakan seperti distonia, bradikinesia, tremor, akatisia, koreoatetosis, anhedonia, sedasi,  p e n i n g k a t a n b e r a t b a d a n y a n g s e d a n g , d i s r e g u l a s i t e m p e r t u r , p o i k i l o t e r m i a , hiperprolaktinemia, dengan galaktorea dan amenorea pada wanita dan ginekomastia pada  pria, serta disfungsi seksual pada pria dan wanita, hipotensi postural(ortostatik), kuli terbakar,interval QT memanjang, risiko terjadi fatal aritmiaEfek samping yang ditimbulkan oleh pemakaian antipsikotik atipikal: peningkatan berat badan sedang sampai berat, diabetes mellitus, hiperkolesterolemia, sedasi, gangguan pergerakan yang sedang, hipotensi postural, hiperprolaktinemia, kejang, salivasi nocturnal,agrabulositosis, miokarditis, lensa mata bertambah