1ANTIPSIHOTICI

Radica Stepanovi Petrovi

Klinike manifestacije shizofrenijepostoje tri glavne dimenzije psihopatologije

pozitivni sindrom - psihotina dimenzija, psihoza u uem smislu: halucinacije i sumanute ideje (dobar odgovor na terapiju)

dezorganizacija (formalno oteenje miljenja tzv. nepovezan govor i kontrole ponaanja - stereotipije)

negativni sindrom (gaenje pojedinih psihikih funkcija: emocionalna indiferentnost; deficit kognitivnih funkcija -panja, memorija, shvatanje; socijalno povlaenje; lo terapijski odgovor)

Otprilike 10% shizofrenih pacijenata izvri samoubistvo!

2Ispoljavanje shizofrenije mnogo varira, u smislu ravnotee izmedju pozitivnih i negativnih simptoma, to ima uticaja na efikasnost antipsihotika u individualnim sluajevima.

Negativni simptomi su predominantni kod 1/3 bolesnika, povezani su sa loijom prognozom i slabijim odgovorom na terapiju. Ali izraena varijabilnost toka i karaktera simptoma je vie pravilo nego izuzetak.

Shizofrenija obino poinje u kasnoj adolescenciji i u mnogih pacijenata se razvija u hroninu bolest sa ponavljanim relapsima.

Ovo psihijatrijsko oboljenje se vie javlja u zemljama u razvoju i medju imigrantima.

Prevalenca bolesti: oko 1 %, u CELOM SVETU!!!

3Etiologija i patofiziologija

Uzrok shizofrenije nije u potpunosti jasan.

Pretpostavlja se da su faktori rizika: Genetski faktori (poligenske teorije) Faktori spoljanje sredine (virusne infekcije

majke, upotreba kanabisa!) Rano nastale razvojne traume (u prva 3 meseca

prenatalnog razvoja poremeaj CNS, pre svega cerebralnog korteksa)

Postoje 3 glavna dopaminergika puta u CNS-u:

Nigrostrijatni put, vaan za motornu kontrolu

Mezolimbiko/mezokortikalni putevi koji se pruaju od srednjeg mozga do limbikog sistema, a posebno do nc. acumbensa i korteksa, vani za nastanak emocija

Tuberohipofizni put, od hipotalamusa do hipofize, reguliu sekreciju hipofize

4Dopaminergiki putevi u mozgu

Neurohemijske teorije nastanka shizofrenije

Smatra se da u shizofreniji postoji poviena aktivnost nigrostrijatnog i mezolimbikog dopaminskog sistema i smanjena aktivnost mezokortikalnog puta koji inervie prefrontalni korteks.

Pretpostavlja se da i drugi neurotransmiteri imaju patofizioloku ulogu kao to su:5-HT, Ach,glutamat i GABA.

5Dakle, krajnje pojednostavljeno shizofreniju karakterie hiperdopaminergika aktivnost subkortikalno (pozitivni simptomi koji se antagonizuju D2 blokadom) i hipodopaminergika aktivnost kortikalno inhibitorni efekat 5-HT na projekcije dopaminergikih neurona ka prefrontalnom korteksu (negativni simptomi koji se antagonizuju 5-HT blokadom).

6Antipsihotici (AP) (neuroleptici)

Tipini (klasini) AP (prva generacija, FGA; fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni):

Hlorpromazin (Largactil) Flufenazin (Metoten) fenotiazini Tioridazin (Triksifen) Haloperidol (Haldol) butirofenon Zuklopentiksol (Clopixol) tioksanten

7uglavnom heterociklina jedinjenja:

Klozapin (Leponex) Risperidon (Rispolept) Olanzapin (Zyprexa) Kvetiapin (Seroquel) Sulpirid (Eglonyl) Sertindol (Serdolect)

Atipini AP (druga generacija)

Osnovni koncept dejstva AP Svi neuroleptici su efikasni u leenju psihoza,

ukljuujui shizofreniju (atipini su efikasniji u otklanjanju negativnih simptoma u poredjenju sa tipinim), ali se razlikuju u ispoljavanju neeljenih dejstava

Svi neuroleptici blokiraju jedan ili vie tipova DOPAMINSKIH receptora, ali se razlikuju u drugim neurohemijskim efektima

Svi neuroleptici ispoljavaju odloeno terapijsko dejstvo

Svi neuroleptici ispoljavaju znaajne neeljene efekte

8Mehanizam dejstva tipinih AP

Blokada D2 receptora u mezolimbiko/mezokortikalnom putu -odgovoran za antipsihotini efekat.

Blokada D2 receptora u nigrostrijatnom putu ekstrapiramidalni sindrom (EPS)

Blokada D2 receptora u tuberohipofiznom putu poveanje prolaktina u plazmi; poikilotermni efekat - hipo- ili hipertermija u zavisnosti od spoljanje temperature.

Terapijski efekti se postiu kad se izblokira oko 80% D2 receptora.

Osim dejstva na nivou dopaminskih receptora, tipini AP vre blokadu:

Adrenergikih 1 receptora Muskarinskih receptora Histaminskih H1 receptora Serotoninskih 5-HT2 receptora

9Receptori za koje se vezuju

tipini AP

Muskarinskiantag

Alfa-1antag

DopaminD2 antag

HistaminH1 antag

5-HT2 antag

Antipsihotiki efekatExtrapiramidalni i endokrinineeljeni efekti

Sedativni efekat

Simpatolitiki efekti

Antipsihotiki efekati poveanje telesne teine

Smanjenje ekstrapiramidalnihefekata

Antiholinergiki neeljeni efekti

Dejstva tipinih APBrzi terapijski efekti:- sedacija, psihomotorno umirenje, emocionalno

umirenjeOdloeni antipsihotiki efekti: redukcija psihotine simptomatologije (sumanute

ideje, halucinacije) znatno slabije se koriguju kognitivni poremeaji

(memorija, rasudjivanje i orijentacija)Antipsihotiki efekti se javljaju za 4-6 nedelja, to

ukazuje da sekundarni efekti (poveanje broja D2 receptora u limbikim strukturama) mogu biti znaajniji od direktne blokade receptora.Potrebno je 4-6 meseci za stabilizaciju stanja.

10

Neeljena dejstva tipinih APA. Neuroloki poremeajiMotorni poremeajiEkstrapiramidalni simptomi (najee:

flufenazin, haloperidol i depo preparati): akutne reverzibilne distonije (nevoljni

pokreti, miini spazmi, protruzija jezika, tortikolis) i jatrogeni parkinsonizam(tremor, rigiditet) - posledica blokade NS D receptora.

ParkinsonizamOpistotonos, ekstremna forma

distonine reakcije

11

tardivna diskinezija (20-40% kod klasinih) koja se polako razvija i esto je ireverzibilna (ritmini, nevoljni crvoliki pokreti jezika, lica, vilice i udova), koji se pojavljuje vie meseci ili godina po zapoinjanju terapije, a moe se pogorati i po prestanku primene leka. Moe biti povezana sa proliferacijom dopaminskih receptora (verovatno presinaptikih) u strijatumu.

akatizija (nemir), podsea na egzacerbaciju psihoze bitna u dif. dijagnostici!

Leenje akutnih motornih poremeaja obustavljanje leka ili primena antimuskarinika: triheksifenidil ili benztropin.

Leenje akutnih distonija antimuskarinici.

Leenje tardivne diskinezije uglavnom neuspeno.

Leenje akatizije smanjenje doze, promena antipsihotika, anksiolitici ili lipofilni blokatori

12

Neuroleptiki maligni sindrom (NMS) podsea na ozbiljnu formu parkinsonizma sa tremorom i katatonijom, uz autonomnu nestabilnost (hipertermijom, bledilom, tahikardijom, labilnim krvnim pritiskom, preznojavanjem i urinarnom inkontinencijom). Retko, ali potencijano fatalno neeljeno dejstvo.

Leenje (NMS) obustava neuroleptika i suportivne mere.

- Dopamin je prolaktin inhibiui faktor. Zato AP conc prolaktina u plazmiginekomastija, galaktoreja, poremeaj menstrualnog ciklusa, impotencija

- Gojaznost (pretpostavka 5-HT blokada)

B. Endokrini poremeaji

13

C. Ostali neeljeni efekti- Pospanost (H1 blokada)- Antimuskarinski efekti (suva usta,

konstipacija, oteano mokrenje, poremeaj akomodacije)

- kardiovaskularni hipotenzija, tahikardija, aritmije

- razliite idiosinkratske i reakcije preosetljivosti: utica, krvne diskrazije (agranulocitoza, leokopenija), urtikarija, fotosenzitivnost

Mehanizam dejstva atipinih AP (druga generacija AP, SGA)

Blokada 5-HT2, D2 i D4 receptora sa predominantnim dejstvom u limbikom, a ne u strijatnom sistemu.

Druga generacija AP deluje uglavnom blokadom inhibitornog efekta 5-HT na projekcije DA neurona ka prefrontalnom korteksu, ime koriguju hipodopaminergiju.

Antipsihotiki efekat SGA je odloen za 3-6 nedelja, to ukazuje da sekundarni efekti mogu biti znaajniji od direktne blokade receptora.

14

Osim dejstva na nivou dopaminskih receptora, atipini AP vre blokadu:

Serotoninskih 5-HT2 receptora Adrenergikih 1 receptora Muskarinskih receptora Histaminskih H1 receptora

Receptori za koje se vezuju

atipini AP

DA-D2antag

DA- D4antag

muskarinskiantag

5-HT2Aantag

H1 antag

antipsihotikaaktivnost Klozapin je efikasniji u otklanjanju

negativnih simptoma shizofrenije

Klozapin je efikisniji u pacijenatakoji su rezistentni na tipine AP

Klozapin prouzrokuje agranulocitozuu 1-2% sluajeva

Smanjenje ekstrapiramidalnihefekata

Antiholinergiki neeljeni efekti

Sedativni efekat

Alfa-1antag

Simpatolitiki efekti

Poveanjetelesne teine

15

Neeljeni efekti SGA AP na primeru klozapina EPS mnogo slabije izraen nego kod FGA Sedacija najei neeljeni efekat, javlja se

inicijalno, ali se vremenom smanjuje Hipersalivacija redukcija antiholinergicima Posturalna hipotenzija, tahikardija Poveanje telesne teine i POREMEAJ

GLIKOREGULACIJE!! (hiperglikemija i dijabetes tip 2) posebno olanzapin i klozapin.

Agranulocitoza idiosinkratski, ne zavisi od doze leka

Epi napadi (oko 3% sluajeva) dozno zavisan efekat

Olanzapin ima sline NE kao i klozapin, ali bez agranalucitoze!, ima najizrazitije antiAch efekte od svih SGA.

Olanzapin i risperidon poveavaju rizik od nastanka modanog udara u starih pacijenata sa demencijom.

Risperidon: EPS dozno-zavisan, porast prolaktina, slabiji antiAch i antiH1 efekti, poveanje telesne mase.

16

Indikacije za primenu antipsihotika:

Shizofrenija Tikovi i drugi hiperkinetski neuroloki

sindromi (Tourett-ov sindrom i Huntington-ova bolest)

Psihomotorna agitiranost (manina stanja) Nauzeja i povraanje (usled blokade D, M, H,

i 5HT receptora) Shizoafektivna oboljenja Uporno i refraktarno tucanje

Smernice leenja shizofrenije:

Prvo se daju SGA (izuzev klozapina!) (risperidon, ili sertindol ili olanzapin ili kvetiapin). Ako nema terapijskog efekta ni posle tree promene SGA ide se na FGA (flufenazin ili haloperidol ili hlorpromazin), a ako ne da efekat onda je trea linija izbora klozapin (tzv.5. stadijum).Klozapin se ostavlja kao poslednja alternativa zbog mogunosti nastanka ozbiljnih hematolokih NE.

Generalno govorei, kombinovanje antipsihotika se ne preporuuje, ali u izuzetnim klinikim situacijama, kada psihijatar proceni da je opravdano (kada je vea korist od primene, nego rizik od ispoljavanja neeljenih dejstava), pribegava se kombinaciji antipsihotika.

17

STADIJUM 1 risperidon ili

sertindol ili

olanzapin ili

kvetiapin

STADIJUM 2 risperidon ili

sertindol ili

olanzapin ili

kvetiapin

STADIJUM 3

risperidon ili

sertindol ili

olanzapin ili

kvetiapin

STADIJUM 4 tipini antipsihotik

STADIJUM 5

STADIJUM 5a

STADIJUM 6

klozapin

augmentacija klozapina

(tipini ili atipini antipsihotik, stabilizator raspoloenja, ECT

ili AD

tipini + atipini antipsihotik

kombinacija atipinih antipsih.

tipini ili atipini + ECT

izostanak odgovora na 1. antipsihotik

izostanak odgovora

parcijalan odgovor

izostanak odgovora

izostanak odgovora na 2. antipsihotik

izostanak odgovora na 3. antipsihotik

olanzapin 10 - 20mg p.d.

kvetiapin 300 - 750mg p.d.

risperidon 2 - 6mg p.d.

flufenazin 5 - 15mg p.d.

haloperidol 5 - 15mg p.d.

hlorpromazin 400 1200mg p.d.

klozapin 300 900mg p.d.

(minimum tri nedelje)

(minimum tri nedelje)

(minimum tri nedelje)

(minimum tri nedelje)

(minimum tri meseca)

(na osnovu klinike procene)

(na osnovu klinike procene)