antipsihotici i litij -...
TRANSCRIPT
ANTIPSIHOTICI I LITIJ
SHIZOFRENIJA
Shizofrenija – poremećaj mišljenja, afekta, deluzije, halucinacije
Pogađa 1% populacije
Pogađa mlađe ljude, (adolescencija ili mlađa dob) uzrokuje nesposobnost
Česte remisije i relapsi bolesti, može biti progresivna ili kronična
Naslijeđe bitan faktor
Čimbenici okoline – virusne infekcije i visoki RR majke u trudnoći
Klinička obilježja
POZITIVNI SIMPTOMI
Iluzije – paranoje
Halucinacije (slušne)
Poremećaj mišljenja
Poremećaji ponašanja – stereotipno, agresivno ponašanje
NEGATIVNI SIMPTOMI
Povlačenje iz socijalnog kontakta
Odsutnost emocija
Poremćaj selektivne pažnje, deficit kognitivnih funkcija, anksioznost, depresija
DOPAMINSKA TEORIJA
Carlssen - lijekovi (Ldopa, amfetamin, apomorfin, bromokriptin) pojačavaju DA aktivnost provociraju ili pogoršavaju shizofreniju
Većina antipsihotika blokira D2 receptore DA receptori postmortem u neliječenih bolesnika
povećani Positronska tomografija povećana gustoća DA
receptora u liječenih i neliječenih u odnosu nazdravu kontrolu
Povećano otpuštanje dopamina uzrokovanoamfetaminom
Uspješno liječeni shizofreničari - smanjenje VMA ulikvoru, urinu i plazmi
NEUROKEMIJSKE TEORIJE
Dokazi protiv dopaminske teorije:
većina bolesnika samo djelomično reagira
važnost drugih (5HT2) receptora i DA podtipova receptora
neke studije pokazuju bolju korelaciju alfa adrenergičke blokade nego DA blokade s uspjehom u liječenju
SEROTONINSKA TEORIJA
Disfunkcija serotoninskog sustava –LSD
Antipsihotici blokiraju i 5HT receptore
Serotonin - modulator
Noradrenalin
GLUTAMATNA TEORIJA
Antagonisti glutamatnih NMDA receptora (KETAMIN, FENCIKLIDIN, DIZOCILPIN) uzrokuju halucinacije, poremećAje mišljenja
Smanjena koncentracija glutamata i glutamatnih receptora kod shizofrenije
POVIJEST LIJEČENJA
1845. Moreau - intoksikacija hašišom kao model za izazivanje ludila
1874. Freud - uporaba kokaina kao potencijalnog psihofarmaka
1933. Uvodi se elektrokonvulzivna terapija
1934. Amfetamin - model za izazivanje psihoza
1949. Prvu uporaba Li u terapiji psihoze
Moderna farmakoterapija započinje 1953. sintezom klorpromazina u Francuskoj
ANTIPSIHOTICI
Klasični ili tipični antipsihotici
• Fenotiazijni – alifatski (klorpromazin), piperidinski (tioridazin) i piperazinski spojevi (perfenazin)
• Tioksantini - tioksanten
• Butirfenoni - haloperidol
Novi ili atipični antipsihotici –klozapin, olanzapin, risperidon, sulpirid
Osnovna razlika – noviji imaju manje nuspojava
STARI vs ATIPIČNI ANSTIPSIHOTICI
Farmakokinetika
Peroralna, parenteralna primjena, 1-2 x dnevno
Nepravilna i nepotpuna apsorpcija
Značajan prvi prolazak kroz jetru
Liposolubilni
Veliki volumen raspodjele
Poluvijek eliminacije od 15-30 sati
Nepridržavanje terapije
Depo preparati – esterifikacija sa heptanoičnomili dekanoičnom kiselinom
ANTIPSIHOTICI
D1-tip receptora – D1 i D5
D2-tip receptora – D2,D3,D4
Terapijski učinak se postiže blokadom D2 receptora
Blokada 30-60% receptora – za učinak
Stariji antipsihotici djeluju na D2 jače nego na D1
SULPIRID– djeluju samo na D2
KLOZAPIN– D1,D2, 5HT2a
ANTIPSIHOTICI
Blokada D2, alfa, muskarinskih, histaminskih i 5-HT2 receptora
Mezolimbički-mezokrtikalni put – ponašanje i psihoza
Nigrostrijatalnim neuronima - koordinacija i pokreti
Tuberoinfundibularni – endokrine nuspojave
Medulo-periventrikularni – poremećaji uzimanja hrane
Incertohipotalamički
ANTIPSIHOTICI
ANTIPSIHOTICI
Nigrostrijatalna blokada – nuspojave –80% receptora
Za učinak je potrebno nekoliko tjedana
• Proliferacija dopaminskih receptora
• Preosjetljivost na dopamin
FARMAKOLOŠKI UČINCI
Redukcija spontane motoričke aktivnosti –katalepsija
Inhibicija lokomotorne hiperaktivnosti
Redukcija socijalne interakcije
Izazivaju apatiju i reduciraju inicijativu
Sedativni učinak, gubitak emocija, slabi odgovor na vanjske podražaje
Antiemetski učinak
ANTIPSIHOTICI
NUSPOJAVE
Ekstrapiramidni poremećaji• Parkinsonizam (rigor, tremor, bradikinezija),
diskinezija, akatizija, akutne distone reakcije –spazmi mišića, plaženje jezika, tortikolis –javljaju se rano, posljedica su blokade DNS puta – reduciraju ih antimuskarinski lijekovi
• Tardivna diskinezija – nevoljni pokreti lica, jezika, trupa, udova – javljaju se nakon mjeseci ili godina uzimanja antipsihotika, ireverzibilne su, uzroci su porast broja D2 receptora ili ekscitotoksičnosti, novi antipsihotici uzrokuju manje nuspojava
ANTIPSIHOTICI
NUSPOJAVE
Endokrine nuspojave
• Hiperprolaktinemija –muškarci pad libida i ginekomastija, žene porast libida, amenoreja, galaktoreja (inhibicija prolaktina, pojačana perif. konverzija androgena u estrogene)
ANTIPSIHOTICI
OSTALE NUSPOJAVE
• Sedacija – fenotiazini – blokada H1
• Zamućenje vida, povećanje očnog tlaka, suhoća usta, konstipacija, retencija urina – blokada muskarinskih receptora
• Ortostatska hipotenzija – blokada alfa receptora
• Promjene QT intervala, kardiotoksičnost (klozapin, tiorizadin, ziprasidon)
• Porast tjelesne mase – antagonizam sa 5HT (ziprasidon najmanje), hiperglikemije
• Idiosinkratske reakcije – agranulocitoza (klozapin), leukopenija, žutica (klorpromazin), urtikarija, maligna hipertermija
• Intoksikacija
Klinička primjena antipsihotika
• Shizofrenija
• Maničko - depresivne psihoze i shizoafektivni poremećaji
• Alzheimerova demencija, Huntingtonova bolest
• Antiemetski učinak (CNS i želudac blokada DA)
• Fenotijazini kraćih lanaca za pruritus (blokada H1 receptora)
• Butirofenon droperidol u kombinaciji s opioidima, fentanilom za neuroleptanesteziju (analgeziju)
SAŽETAK
STABILIZATORI RASPOLOŽENJA
MANIJA, MANIČNO DEPRESIVNI POREMEĆAJI – 1-3% populacije
Višak neurotransmitora
Litij
Antiepileptici - karbamazepin, valproat, gabapentin, lamotrigin
Antipsihotici
LITIJ Učinkovita koncentracija 0,5 do 1,0 mmol/l
Toksična koncentracija 1,5 mmol/l
Oponaša ulogu natrija – prolazi kroz voltažne kanale
Ne izbacuje se iz stanice sa Na/K crpkom
Nakuplja se u stanicama – smanjuje depolarizaciju
Interferencija sa stvaranjem sekundarnih glasnika
• Inhibicija stvaranja inozitol fosfata
• Smanjena produkcija cAMP-a
• Inhibira glikogen sintaza kinazu 3
LITIJ
Peroralna primjena – soli - litij karbonat
Eliminacija putem bubrega
Pola doze se izluči za 12 sati – ostatak za dva tjedna
Smanjena razina natrija u bubrezima –veća toksičnost litija
Diuretici distalnih tubula, bubrežna insuficijencija, NSAID - povećavaju toksičnost
NUSPOJAVE LITIJA
Mučnina, povraćanje, proljev
Tremor - PROPRANOLOL
Učinci na bubrege
• Poliurija – inhibicija ADH
• Retencija natrija - edemi
• Oštećenje bubrežnih tubula
Smanjena funkcija štitne žlijezde – hipotiroidizam
Pretilost
Tahi–bradi sindrom - kontraindikacija
Akutna toksičnost – smetenost, smetnje motorike, konvulzije, koma, smrt
ANTIDEPRESIVI
DEPRESIJA
Najčešća afektivna bolest – bolest raspoloženja i mišljenja
• Simptomi vezani za osjećaje
Bezvoljnost, pesimizam, neodlučnost, gubitak motivacije, osjećaj krivnje...
Biološki simptomiNazadovanje mišljenja,
gubitak libida, poremećaj spavanja i apetita...
DEPRESIJA
Unipolarna depresija – raspoloženje u istom smjeru – obično vezana za stresne događaje
Bipolarna depresija – depresija i manija
Reaktivne depresije (75%) - vezana za stresne događaje
Endogena depresija (25%) – naslijeđe
Teorije o nastanku depresije
Monoaminska teorija – monoaminski deficit
Noradrenalin, serotonin, dopamin
Neurotrofna hipoteza
Biokemijska i neuroendokrina podloga – kortizol, tiroksin, estrogeni, testosteron
ANTIDEPRESIVI
• Selektivni inhibitori unosa serotonina – fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin
• Inhibitori pohrane serotonina i noradrenalina – venalafaksin, duloksetin, reboksetin samo NA
• Triciklični antidepresivi – imipramin, amitriptilin
• Antagonisti 5HT2 receptora –trazodon, nefazodon
• Tetraciklički i monociklički antidepresivi – bupropion, mirtazapin, maprotilin
• Inhibitori MAO – ireverzibilni (fenelzin, tranilcipromin), reverzibilni – moklobemid
FARMAKOKINETIKA
SSRI
Fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, citalopram, sertralin
Selektivni za serotonin, manje noradrenalin
Manje nuspojava, sigurniji, kod umjerene depresije jednak učinak sa drugima
Dobra apsorpcija iz PT
Poluvijek 15-24 sata
SSRI
NEPOŽELJNI UČINCI SSRI
Mučnina, anoreksija, proljev, nesanica, gubitak libida, nemogućnost postizanja orgazma, debljanje
Kombinacija MAO i SSRI – serotoninski sindrom –tremor, hipertermija, KVS kolaps
Fluoksetin, paroksetin ne kombinirati sa TCA –inhibicija metabolizma TCA
INDIKACIJE
Depresija, anksiozni premećaji, napadaji panike, opsesivno-kompulzivni poremećaji
TRICIKLIČKI ANTIDEPRESIVI
Nisu idealni lijekovi
Potencijalni antipsihotici
Farmakokinetika
Brza apsorpcija
Jako vezanje za proteine plazme – albumine 95%
Veliki volumen distribucije, spora eliminacija
Metabolizam u jetri – N-demetilacija i hidroksilacija
Produkti metabolizma su biološki aktivni
Inaktivacija konjugacijom sa glukuronskom kis.
Dugi poluvijek i nakupljanje
Mehanizam djelovanja
Kompetitivni blokatori ponovnog unosa amina
Sinteza, pohrana i otpuštanje amina nije zahvaćeno
Više djeluju na serotonin i noradrenalin, manje na dopamin
Učinak na muskarinske, histaminske i serotoninske receptore - nuspojave
Nepoželjni učinci TCA
Sedacija, konfuzija, motorna inkordinacija – na početku primjene -s vremenom se smanjuju
Antimuskarinski učinci
Ventrikularne aritmije – produljuju QT interval – posljedica blokade HERG kanala –voltažni kalijevi kanali
Ortostatska hipotenzija
Interakcije s drugim lijekovima – jake veze sa proteinima u plazmi
Nepoželjni učinci TCA
Potenciraju učinak alkohola – depresija disanja
Akutna toksičnost – SŽS, srce
Ekscitacija, delirij, konvulzije, depresija disanja
Ventrikularne fibrilacije
Fizostigmin se može koristiti u liječenju
TETRACIKLIČKI I MONOCIKLIČKI
Mirtazapin – antagonist alfa2 – oslobađa NA i 5HT, antagonist 5HTi H1
Bupropion - inhibira povrat i otpušta NA i D –liječenje pretilosti i odvikavanje od pušenja –sedativni učinak
INHIBITORI POHRANE SEROTONINA I
NORADRENALINA
VENLAFAKSIN, DEZEVENLAFAKSIN, DULOKSETIN– neselektivni – veže se za oba transportera
Slični TCA, sigurniji i manje KVS nuspojava, manji učinak na histaminske, alfa i muskarinskereceptore
INHIBITORI MAO
Prvi antidepresivi – uglavnom potisnuti novijim
Neselektivni, ireverzibilni inhibitori MAO
MAO regulira intracelularnu koncentraciju amina
MAO-A – preferira 5-HT
MAO-B – preferira feniletilamin –inhibitor selegilin
Oba oblika za supstrat imaju NA i DA
Antidepresivni učinci vezani za MAO-A
INHIBITORI MAO
• IREVERZIBILNI
Fenelzin, tranilcipromin, iproniazid
REVERZIBILNI
• Moklobemid
FARMAKOLOŠKI UČINCI MAOI
Brzi porast - 5-HT, noradrenalina i dopamina u mozgu
Porast amina i na periferiji
Porast je uglavno stanicama – ne u sinaptičkim pukotinama
NEPOŽELJNI UČINCI MAOI
Pad tlaka – paradoksalna učinak
Prekomjerna stimulacija CNS-a –tremor, uzbuđenost, nesanice, konvulzije,
Debljanje
Antimuskarinski učinci
Hepatotoksičnost
INTERAKCIJE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Interakcije s lijekovima i hranom
Cheese ili tiraminski sindrom – hipertezija, glavobolja, intracerebralno krvarenje
Tiramin razgrađuje MAO
Vino, pivo, lijekovi (simpatomimetici, TCA,SSRI) sir, salame i ostali proizvodi na bazi plijesni
Kombinacija MAO i SSRI – serotoninski sindrom –tremor, hipertermija, KVS kolaps
Petidin i MAOI – hiperpireksija, hipotenzija, koma
Moklobemid – reverziblna inhibicija – manje nuspojava
Elektrokonvulzije
Anestezija i miorelaksacija
Učinkovita u 60-80% teških depresija
Učinkovita kao i antidepresivi
Transkranijalna magnetna stimulacija
Konfuzije i gubitak pamćenja