antiplaquetarios: mecanismos de acción y estrategia futuras dr. jaime pereira g. departamento de...

Antiplaquetarios: Mecanismos de acción y Antiplaquetarios: Mecanismos de acción y estrategia futurasestrategia futuras

Dr. Jaime Pereira G.Dr. Jaime Pereira G.

Departamento de Hematología-OncologíaDepartamento de Hematología-Oncología

Pontificia Universidad Católica de ChilePontificia Universidad Católica de Chile

AntiplaquetariosAntiplaquetariosEstrategias actualesEstrategias actuales

Las estrategias terapéuticas actuales en Las estrategias terapéuticas actuales en trombosis arterial están basadas en los sistemas trombosis arterial están basadas en los sistemas agonista-receptor de las plaquetasagonista-receptor de las plaquetas

Aspirina Aspirina Mecanismos de acciónMecanismos de acción

Inactiva permanentemente la ciclooxigenasa (COX) de Inactiva permanentemente la ciclooxigenasa (COX) de las prostaglandina sintetasa 1 (COX-1) y 2 (COX-2).las prostaglandina sintetasa 1 (COX-1) y 2 (COX-2).

Existen 3 formas de COXExisten 3 formas de COX COX-1, ampliamente expresada y es la COX mayor de las COX-1, ampliamente expresada y es la COX mayor de las

plaquetasplaquetas COX-2, se expresa en células en sitios de inflamación; también COX-2, se expresa en células en sitios de inflamación; también

constitutivamente en varios tipos de tejidos tales como las constitutivamente en varios tipos de tejidos tales como las células endoteliales. células endoteliales.

COX-3, variante de COX-1COX-3, variante de COX-1

La vida media de aspirina es corta (15-20’) y es 50 La vida media de aspirina es corta (15-20’) y es 50 veces más potente inhibiendo COX-1 que COX-2.veces más potente inhibiendo COX-1 que COX-2.

Aspirina Aspirina FarmacocinéticaFarmacocinética

La aspirina se absorbe rápidamente en el estómago y tracto La aspirina se absorbe rápidamente en el estómago y tracto digestivo superior. digestivo superior.

El nivel plasmático mayor ocurre 30 a 40 minutos después de su El nivel plasmático mayor ocurre 30 a 40 minutos después de su ingestión y la inhibición de la función de las plaquetas es evidente a ingestión y la inhibición de la función de las plaquetas es evidente a los 60 minutos. los 60 minutos.

Con cubierta entérica, el nivel plasmático máximo se alcanza a las Con cubierta entérica, el nivel plasmático máximo se alcanza a las 3 a 4 horas. 3 a 4 horas.

La biodisponibilidad oral de la aspirina es de alrededor del 40-50%, La biodisponibilidad oral de la aspirina es de alrededor del 40-50%, siendo considerablemente menor en el caso de la aspirina siendo considerablemente menor en el caso de la aspirina recubierta. recubierta.

Debido a que la COX es acetilada en la circulación presistémica, el Debido a que la COX es acetilada en la circulación presistémica, el efecto antiplaquetario de la aspirina es en gran parte independiente efecto antiplaquetario de la aspirina es en gran parte independiente de la biodisponibilidad sistémica. de la biodisponibilidad sistémica.

Aspirina Aspirina Uso clínicoUso clínico

La administración de una dosis única de aspirina de 160 La administración de una dosis única de aspirina de 160 mg reduce rápidamente en sobre un 95% la producción mg reduce rápidamente en sobre un 95% la producción de TXAde TXA22 por las plaquetas. por las plaquetas.

Dosis menores como 45 mg/día producen una reducción Dosis menores como 45 mg/día producen una reducción progresiva de la producción de TXAprogresiva de la producción de TXA22 que llega al 90% al que llega al 90% al cabo de una semana. cabo de una semana.

En los estudios sobre prevención primaria y secundaria En los estudios sobre prevención primaria y secundaria se han utilizado dosis de aspirina de 75 mg/día, 100 se han utilizado dosis de aspirina de 75 mg/día, 100 mg/día o 375 mg/día con efectos preventivos mg/día o 375 mg/día con efectos preventivos equivalentes, por lo que parece razonable el uso de equivalentes, por lo que parece razonable el uso de dosis más bajas con el fin de reducir efectos adversos dosis más bajas con el fin de reducir efectos adversos digestivos.digestivos.

AspirinaAspirina“Resistencia”“Resistencia”

Incapacidad para proteger de eventos Incapacidad para proteger de eventos trombóticostrombóticos

Insuficiente prolongación del tiempo de sangríaInsuficiente prolongación del tiempo de sangría

Ausencia de efecto anticipado en una o más Ausencia de efecto anticipado en una o más pruebas pruebas in vitroin vitro de función plaquetaria de función plaquetaria

Incapacidad para inhibir la síntesis de Incapacidad para inhibir la síntesis de tromboxano Atromboxano A22. .


No confundir con “falla de tratamiento”No confundir con “falla de tratamiento” Se presenta en cualquier tipo de terapiaSe presenta en cualquier tipo de terapia Especialmente en enfermedades “multifactoriales”Especialmente en enfermedades “multifactoriales” La asprina inhibe solamente una de las vías de La asprina inhibe solamente una de las vías de

activación de las plaquetas activación de las plaquetas

Dosis prescrita e intervalo

Dosis realmenteadministrada

Concentración de ladroga en el sitio

de acción

Intensidad y duración del efecto

farmacológicoEfecto clínico

Adhesión

Tratamientosconcomitantes

Errores demedicación

Sustratopaciente

•Absorción

•Superficie corporal

•Unión a proteínas

•Distribución

•Eliminación

•Variables fisiológicas (edad)

•Factores patológicos

•Variantes genéticas

•Interacción con otras drogas


Ausencia de efecto sobre pruebas de función plaquetaria in vivo e Ausencia de efecto sobre pruebas de función plaquetaria in vivo e in vitroin vitro

Tiempo de sangríaTiempo de sangríaAltamente variable, poco reproducible, operador dependienteAltamente variable, poco reproducible, operador dependienteNo se prolonga en un número significativo de sujetos que usan aspirinaNo se prolonga en un número significativo de sujetos que usan aspirinaEn conclusión: el tiempo de sangría es un método inapropiado para medir el En conclusión: el tiempo de sangría es un método inapropiado para medir el efecto de la aspirina.efecto de la aspirina.

Agregación plaquetariaAgregación plaquetariaMide la transmisión de la luz a través de suspensión de plaquetas inducidas Mide la transmisión de la luz a través de suspensión de plaquetas inducidas a agregarse con diferentes agonistasa agregarse con diferentes agonistasSensible a muchas variables preanalíticas y analíticas.Sensible a muchas variables preanalíticas y analíticas.Resultados no comparables entre laboratorios (falta de estandarización)Resultados no comparables entre laboratorios (falta de estandarización)Imposible (hasta ahora) definición de valores de cutoff universalesImposible (hasta ahora) definición de valores de cutoff universalesAgonistas y dosis, no definidas.Agonistas y dosis, no definidas.En conclusión, muy lejos de ser la prueba ideal para medir respuesta a la En conclusión, muy lejos de ser la prueba ideal para medir respuesta a la aspirina.aspirina.


Ausencia de efecto sobre pruebas de función plaquetaria in vivo e Ausencia de efecto sobre pruebas de función plaquetaria in vivo e in vitro (Cont.)in vitro (Cont.)

PFA-100PFA-100Se ha considerado como el “tiempo de sangría in vitro”Se ha considerado como el “tiempo de sangría in vitro”Se ha descrito como más sensible y reproducible sólo en estudio de Se ha descrito como más sensible y reproducible sólo en estudio de Enfermedad de von WillebrandEnfermedad de von WillebrandSensible a muchas variables preanalíticas y analíticasSensible a muchas variables preanalíticas y analíticasAlta proporción de individuos usuarios de aspirina que tienen CT-Epi corto.Alta proporción de individuos usuarios de aspirina que tienen CT-Epi corto.Los niveles de FvW son los principales determinantes del CT en individuos Los niveles de FvW son los principales determinantes del CT en individuos con enfermedad cardiovascular y uso de aspirina.con enfermedad cardiovascular y uso de aspirina.Recientemente se demostró que la aspirina suprime la producción de TxBRecientemente se demostró que la aspirina suprime la producción de TxB22 en forma similar en pacientes con CT alargado o normal.en forma similar en pacientes con CT alargado o normal.Conclusión: el PFA-100 no es un método adecuado para medir el efecto de Conclusión: el PFA-100 no es un método adecuado para medir el efecto de la aspirinala aspirina

Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASAUltegra Rapid Platelet Function Assay-ASAMide la aglutinación de esferas cubiertas con fibrinógeno por plaquetas Mide la aglutinación de esferas cubiertas con fibrinógeno por plaquetas activadas con diferentes agonistas.activadas con diferentes agonistas.Según el fabricante 85% de sensiblidad al efecto de aspirinaSegún el fabricante 85% de sensiblidad al efecto de aspirinaSensible a muchas variables y otras dorgas (dipiridamol, clopidogrel etc.)Sensible a muchas variables y otras dorgas (dipiridamol, clopidogrel etc.)

AspirinaAspirina“Resistencia“Resistencia

Incapacidad de inhibir la producción de TxAIncapacidad de inhibir la producción de TxA22.. Esta sería la forma ideal de medir la “resistencia” a la aspirina.Esta sería la forma ideal de medir la “resistencia” a la aspirina. Se puede medir el TxBSe puede medir el TxB22 en suero o la excreción urinaria de sus en suero o la excreción urinaria de sus

metabolitos metabolitos

TienopiridinasTienopiridinasSon inhibidores irreversibles de la agregación Son inhibidores irreversibles de la agregación plaquetaria actuando a través de los receptores plaquetaria actuando a través de los receptores de ADP.de ADP.

TienopiridinasTienopiridinas

Las tienopiridinas ticlopidina y clopidogrel son Las tienopiridinas ticlopidina y clopidogrel son prodrogas que necesitan ser activadas en el prodrogas que necesitan ser activadas en el hígado, por oxidación catalizada por la enzima hígado, por oxidación catalizada por la enzima citocromo P450, para dar origen a sus citocromo P450, para dar origen a sus metabolito activos. metabolito activos.

Otro miembro de la familia de reciente Otro miembro de la familia de reciente introducción es el prasugrel, que se encuentra introducción es el prasugrel, que se encuentra en ensayos clínicos fase 3 en ensayos clínicos fase 3


La La ticlopidinaticlopidina fue introducida para uso clínico el año fue introducida para uso clínico el año 1978 y en dosis de 250 mgs dos veces al día, demostró 1978 y en dosis de 250 mgs dos veces al día, demostró su utilidad en pacientes con enfermedad coronaria y su utilidad en pacientes con enfermedad coronaria y vasculopatía arterial periférica vasculopatía arterial periférica

La aplicación clínica de la ticlopidina fue limitada por los La aplicación clínica de la ticlopidina fue limitada por los efectos adversos frecuentes entre los que destacan la efectos adversos frecuentes entre los que destacan la neutropenia (2.4%), reacciones cutáneas, intolerancia neutropenia (2.4%), reacciones cutáneas, intolerancia gastrointestinal y su asociación con el desarrollo de gastrointestinal y su asociación con el desarrollo de púrpura trombótico trombocitopénico (PTT) púrpura trombótico trombocitopénico (PTT)


El El clopidogrelclopidogrel no tiene actividad antiplaquetaria in vitro. no tiene actividad antiplaquetaria in vitro. Después de la ingestión oral es metabolizado en el Después de la ingestión oral es metabolizado en el hígado por el citocromo P450 y convertido en 2-oxo-hígado por el citocromo P450 y convertido en 2-oxo-clopidogrel, el cual experimenta hidrólisis antes de clopidogrel, el cual experimenta hidrólisis antes de unirse e inhibir irreversiblemente el receptor P2Yunirse e inhibir irreversiblemente el receptor P2Y1212..

Esta acción previene el acoplamiento del sistema Esta acción previene el acoplamiento del sistema Gi/adenil ciclasa a través de la formación de un puente Gi/adenil ciclasa a través de la formación de un puente disulfuro entre un residuo tiol del metabolito activo del disulfuro entre un residuo tiol del metabolito activo del clopidogrel y un residuo de cisteína en el receptor P2Yclopidogrel y un residuo de cisteína en el receptor P2Y1212


El clopidogrel es bien absorbido desde el tracto El clopidogrel es bien absorbido desde el tracto gastrointestinal y el uso de una dosis de carga de 300 gastrointestinal y el uso de una dosis de carga de 300 mg puede reducir el tiempo requerido para lograr un mg puede reducir el tiempo requerido para lograr un bloqueo máximo de la activación de las plaquetas a 4-6 bloqueo máximo de la activación de las plaquetas a 4-6 horas, comparado con 4-5 días de la ticlopidina.horas, comparado con 4-5 días de la ticlopidina.

La dosis habitual de clopidogrel es de 75 mg/díaLa dosis habitual de clopidogrel es de 75 mg/día

Después de discontinuar el clopidogrel, su efecto puede Después de discontinuar el clopidogrel, su efecto puede persistir hasta por 10 días. persistir hasta por 10 días.

TienopiridinasTienopiridinasEficacia clínicaEficacia clínica

La eficacia clínica del clopidogrel fue demostrada en el La eficacia clínica del clopidogrel fue demostrada en el estudio CAPRIE, en el que resultó ser más eficaz que la estudio CAPRIE, en el que resultó ser más eficaz que la aspirina en la reducción de eventos cardiovasculares, aspirina en la reducción de eventos cardiovasculares, aunque esta diferencia fue muy pequeña. aunque esta diferencia fue muy pequeña.

Lancet 1996; 348: 1329-13339

TienopiridinasTienopiridinasEficacia clínicaEficacia clínica

El estudio CURE demostró que los pacientes con angina El estudio CURE demostró que los pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin elevación de inestable o infarto de miocardio sin elevación de segmento ST, mostraban un 20% de reducción en el segmento ST, mostraban un 20% de reducción en el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares cuando usaban riesgo de sufrir eventos cardiovasculares cuando usaban clopidogrel más aspirina versus aspirina sola. clopidogrel más aspirina versus aspirina sola.

Un estudio reciente (CHARISMA) mostró que la Un estudio reciente (CHARISMA) mostró que la combinación de clopidogrel y aspirina no se acompañó combinación de clopidogrel y aspirina no se acompañó de una reducción significativa de infarto de miocardio, de una reducción significativa de infarto de miocardio, accidente vascular o muerte de causa cardiovascular accidente vascular o muerte de causa cardiovascular comparado con el uso de aspirina más placebo comparado con el uso de aspirina más placebo

N Engl J Med 2006; 354: 1706-1717.

U$ 6.000.000.000

Clopidogrel Clopidogrel “Resistencia”“Resistencia”

El término “resistencia” al clopidogrel nunca se El término “resistencia” al clopidogrel nunca se ha utilizado para referirse a fallas del ha utilizado para referirse a fallas del tratamiento, a pesar de que el clopidogrel es tratamiento, a pesar de que el clopidogrel es sólo marginalmente superior a la aspirina. sólo marginalmente superior a la aspirina.

En la mayoría de los estudios publicados la En la mayoría de los estudios publicados la definición de resistencia al clopidogrel se ha definición de resistencia al clopidogrel se ha basado en el grado de agregación de las basado en el grado de agregación de las plaquetas en respuesta al ADP, la cual es plaquetas en respuesta al ADP, la cual es relativamente débil y variable. relativamente débil y variable.

Thromb Haemost 2004; 92: 311-316.


Las mismas limitaciones de la agregación plaquetaria in vitro Las mismas limitaciones de la agregación plaquetaria in vitro discutidas en el estudio de la resistencia a la aspirina, se aplican discutidas en el estudio de la resistencia a la aspirina, se aplican para el clopidogrel.para el clopidogrel.

Se debe considerar que aunque el clopidogrel es inhibidor del Se debe considerar que aunque el clopidogrel es inhibidor del receptor P2Yreceptor P2Y1212, las plaquetas poseen un segundo receptor, P2Y, las plaquetas poseen un segundo receptor, P2Y11, , que es responsable por la onda inicial de agregación. que es responsable por la onda inicial de agregación.

Cuando se definió resistencia al clopidogrel como una disminución Cuando se definió resistencia al clopidogrel como una disminución en la agregación menor al 10% con respecto al valor basal en en la agregación menor al 10% con respecto al valor basal en respuesta a 5µM de ADP, hasta 11% de los pacientes cumplían respuesta a 5µM de ADP, hasta 11% de los pacientes cumplían criterios de no respondedores. criterios de no respondedores.

Otro estudio que utilizó los mismos criterios encontró un 22% de no Otro estudio que utilizó los mismos criterios encontró un 22% de no respondedores entre pacientes sometidos a angioplastía coronaria. respondedores entre pacientes sometidos a angioplastía coronaria.


La forma más precisa para determinar el efecto La forma más precisa para determinar el efecto del clopidogrel en casos individuales sería medir del clopidogrel en casos individuales sería medir el grado de inhibición de la adenilato ciclasa, el grado de inhibición de la adenilato ciclasa, que es dependiente sólo de la activación de que es dependiente sólo de la activación de P2YP2Y1212. .

Los mecanismos responsables de la resistencia Los mecanismos responsables de la resistencia al clopidogrel incluyen: al clopidogrel incluyen: Variaciones en la actividad metabólica del citocromo Variaciones en la actividad metabólica del citocromo

P450.P450. Polimorfismos del receptor P12YPolimorfismos del receptor P12Y1212 Interferencia con el metabolismo del clopidogrel por Interferencia con el metabolismo del clopidogrel por

otras drogas (estatinas).otras drogas (estatinas).

Otro inhibidores del receptor de ADPOtro inhibidores del receptor de ADP

PrasugrelPrasugrel Es también una prodroga, que in vivo es Es también una prodroga, que in vivo es

metabolizada a R-99224-138727, específico por metabolizada a R-99224-138727, específico por P2YP2Y1212..

Administrada en forma oral causa inhibición de la Administrada en forma oral causa inhibición de la agregación plaquetaria dosis-dependiente y es 10 agregación plaquetaria dosis-dependiente y es 10 veces más potente que clopidogrel.veces más potente que clopidogrel.

Es inhibidor irreversible del receptorEs inhibidor irreversible del receptor Actualmente en estudio fase III (TRITON TIMI-38) Actualmente en estudio fase III (TRITON TIMI-38)

en pacientes con sindrome coronario agudo en pacientes con sindrome coronario agudo sometidos a angioplastía.sometidos a angioplastía.

Inhibidores directos de P2YInhibidores directos de P2Y1212

CangrelorCangrelor Conocido previamente como ARC69931, pertenece a Conocido previamente como ARC69931, pertenece a

una familia de análogos del ATP, resistentes a una familia de análogos del ATP, resistentes a ectonucleotidasas y que meustran alata afinidad por ectonucleotidasas y que meustran alata afinidad por P2YP2Y1212

Infusión intravenos (4 µg/Kg/min) produce inhbición Infusión intravenos (4 µg/Kg/min) produce inhbición de la agregación plaquetaria en voluntarios.de la agregación plaquetaria en voluntarios.

Vida media muy corta (2.6 min) resulta en rápida Vida media muy corta (2.6 min) resulta en rápida recuperación de las plaquetas.recuperación de las plaquetas.

Sólo un estudio abierto, multicéntrico, de Sólo un estudio abierto, multicéntrico, de escalamiento de dosis muestra buena tolerancia e escalamiento de dosis muestra buena tolerancia e inhibición completa de la agregación plaquetaria con inhibición completa de la agregación plaquetaria con 3 µM de ADP en todos los pacientes (39).3 µM de ADP en todos los pacientes (39).

Inhibidores directos de P2YInhibidores directos de P2Y1212

AZD6140AZD6140 Pertenece a la misma familia del Cangrelor de análogos de Pertenece a la misma familia del Cangrelor de análogos de

ATP. ATP. Se encontró buscando compuestos para administración oral.Se encontró buscando compuestos para administración oral. No necesita activación metabólicaNo necesita activación metabólica En estudios en animales mostró buena separación entre el En estudios en animales mostró buena separación entre el

efecto antitrombótico y la prolongación del tiempo de sangría.efecto antitrombótico y la prolongación del tiempo de sangría. Un estudio, randomizado, doble ciego, 200 pacientes con Un estudio, randomizado, doble ciego, 200 pacientes con

enfermedad ateroesclerótica tratado con aspirina recibieron enfermedad ateroesclerótica tratado con aspirina recibieron AZD6140 o Clopidogrel.AZD6140 o Clopidogrel.

AZD6140 fue más efectivo y menos variable en la inhibición de AZD6140 fue más efectivo y menos variable en la inhibición de agregación inducida por ADP.agregación inducida por ADP.

La inhibición fue más rápida (2 horas post-dosis) y la recuperación La inhibición fue más rápida (2 horas post-dosis) y la recuperación de la función palquetaria a las 24 horas.de la función palquetaria a las 24 horas.

Inhibidor de P2YInhibidor de P2Y11

MRS2179MRS2179 Se demostró que los ratones “knockout” para P2YSe demostró que los ratones “knockout” para P2Y11

mostraban prolongación del tiempo de sangría.mostraban prolongación del tiempo de sangría. El cambio de forma y el flujo de calcio dependen de la El cambio de forma y el flujo de calcio dependen de la

activación de P2Yactivación de P2Y11.. En estudios en animales, MRS2179 y un análogo En estudios en animales, MRS2179 y un análogo

más potente y estable (MRS2500) han mostrado una más potente y estable (MRS2500) han mostrado una buena actividad antitrombótica.buena actividad antitrombótica.

Se propone usar combinado con algún inhibidor de Se propone usar combinado con algún inhibidor de P2YP2Y1212..

Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIaInhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa

GPIIb / IIIa

IIb3

CD41 / CD61

GPIIIa GPIIb

Fibrinogenbinding siteRGDbinding site

GPIIb

COOHCOOH

HPA - 7Pro/Ala407

HPA - 6Arg/Gln489

Oea

Lys611 deletion

HPA - 9Val/Met837

HPA - 3Ile/Ser843

HPA - 8Arg/Cys636

HPA - 4Arg/Gln143

HPA - 10Arg/Gln62

HPA - 1HPA - 1Leu/ProLeu/Pro3333

Groa

Arg/His633

CaCa++++

CaCa++++

CaCa++++

CaCa++++

s

s


Los inhibidores de la GPIIb/IIIa fueron Los inhibidores de la GPIIb/IIIa fueron introducidos en la práctica clínica a fines de los introducidos en la práctica clínica a fines de los años 1990 y actualmente existen tres drogas años 1990 y actualmente existen tres drogas disponibles comercialmente: abciximab disponibles comercialmente: abciximab (Reopro), eptifibatide (Integrilina) y tirofiban (Reopro), eptifibatide (Integrilina) y tirofiban (Aggrastat). (Aggrastat).

Sobre 100.000 pacientes han sido estudiados Sobre 100.000 pacientes han sido estudiados en más de 12 estudios randomizados que han en más de 12 estudios randomizados que han demostrado su utilidad para reducir los eventos demostrado su utilidad para reducir los eventos cardiovasculares.cardiovasculares.


Las tres drogas son potentes inhibidores de la Las tres drogas son potentes inhibidores de la agregación plaquetaria pero difieren en sus propiedades agregación plaquetaria pero difieren en sus propiedades farmacológicas y farmacocinéticas. farmacológicas y farmacocinéticas.

La mayoría de los estudios preclínicos han demostrado La mayoría de los estudios preclínicos han demostrado que producen una inhibición superior al 80% de la que producen una inhibición superior al 80% de la activación de las plaquetas inducida por ADP, lo cual ha activación de las plaquetas inducida por ADP, lo cual ha sido validado en ensayos clínicos que han demostrado sido validado en ensayos clínicos que han demostrado eficacia y seguridad con este nivel de inhibición. eficacia y seguridad con este nivel de inhibición.

El abciximab fue el primer antagonista de la GPIIb/IIIa El abciximab fue el primer antagonista de la GPIIb/IIIa en ser utilizado clínicamente y es un fragmento de en ser utilizado clínicamente y es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado (7E3) que está anticuerpo monoclonal humanizado (7E3) que está dirigido contra un epítope de la GPIIb/IIIa dirigido contra un epítope de la GPIIb/IIIa

Características de los antagonistas de la GPIIb/IIIa

Abciximab Eptifibatide Tirofiban

Tipo Anticuerpo monoclonal

Heptapéptido cíclico Peptidomimético

Vida media plaquetaria Larga (horas) Corta (segundos) Corta (segundos)

Vida media plasmática Corta (minutos) Larga (2.5 h) Larga (1.8 h)

DosisEn boloInfusión

0.25 mg/kg0.125 mg/kg/min

180 µg/kg2.0 µg/kg/min

0.4 µg/kg x 30 min0.1 µg/kg/min

Ajuste dosis en insuficiencia renal

No Si Si

Disminución generación de trombina

++ + +

Costo $$$$ $$ $

Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIaInhibidores de la glicoproteína IIb/IIIaEficacia clínicaEficacia clínica

Los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa son Los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa son las drogas antiplaquetarias más extensamente las drogas antiplaquetarias más extensamente estudiadasestudiadas

Se han publicado cerca de 15 estudios de gran Se han publicado cerca de 15 estudios de gran escala, randomizados y controlados con escala, randomizados y controlados con placebo.placebo.

Constituyen uno de los cambios más Constituyen uno de los cambios más significativos en cardiología intervencionalsignificativos en cardiología intervencional La mayoría de los estudios demuestran reducción del La mayoría de los estudios demuestran reducción del

riesgo peri-procedimiento sin aumentar riesgo peri-procedimiento sin aumentar significativamente las hemorragia mayores.significativamente las hemorragia mayores.

Mortalidad a 30 días en infarto de miocardio troponina (+)

Riego relativo de muerte, IM o revascularización (meta-análisis)

Abciximab

Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIaInhibidores de la glicoproteína IIb/IIIaEfectos adversosEfectos adversos

HemorragiaHemorragia Riesgo relativo entre 1.2 y 4.0Riesgo relativo entre 1.2 y 4.0 Aumenta con terapia fibrinolítica concurrenteAumenta con terapia fibrinolítica concurrente

TrombocitopeniaTrombocitopenia Ocurre en 1 a 2% de los pacientesOcurre en 1 a 2% de los pacientes En 0.4 a 1% puede ser graveEn 0.4 a 1% puede ser grave Relacionada a la presencia de anticuerpos Relacionada a la presencia de anticuerpos

antiplaquetariosantiplaquetarios

Estrategias futurasEstrategias futuras

Las drogas disponibles actualmente tienen Las drogas disponibles actualmente tienen limitaciones que se traducen en la ocurrencia de limitaciones que se traducen en la ocurrencia de fenómenos trombóticos durante su usofenómenos trombóticos durante su uso

El desarrollo futuro de la terapia antiplaquetaria El desarrollo futuro de la terapia antiplaquetaria debería seguir dos caminos paralelos:debería seguir dos caminos paralelos: Drogas nuevas contra blancos reconocidos o Drogas nuevas contra blancos reconocidos o

recientemente descritosrecientemente descritos Desarrollo necesario métodos para monitorizar el Desarrollo necesario métodos para monitorizar el

efecto antitrombóico efecto antitrombóico

Adhesión

Inhibidores de la interacción FvW-GPIbInhibidores de la interacción FvW-GPIb

GPG-290GPG-290 Proteína quimérica que contiene los 290 aminoácidos Proteína quimérica que contiene los 290 aminoácidos

amino terminales de la GPIbamino terminales de la GPIb unidos vía prolina ael unidos vía prolina ael fragmento Fc de la IgG1 humana.fragmento Fc de la IgG1 humana.

Sustitución de valina por arginina (233) y valina por Sustitución de valina por arginina (233) y valina por metionina (239) aumenta la afinidad por el FvW 14 metionina (239) aumenta la afinidad por el FvW 14 veces.veces.

Se dispone en forma pura, estable y es bien tolerada Se dispone en forma pura, estable y es bien tolerada en animales.en animales.

Vida media de 1.5 días. Vida media de 1.5 días.

Thromb Haemost 2006; 95: 469-475.

Inhibidores de la interacción FvW-GPIbInhibidores de la interacción FvW-GPIbAnticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales

AJW200AJW200 IB-23IB-23

Venenos de serpientesVenenos de serpientes CrotalinaCrotalina

Obtenida de Crotalus Atrox.Obtenida de Crotalus Atrox.30 KD30 KDInhibe la aglutinación plaquetaria inducida por ristocetinaInhibe la aglutinación plaquetaria inducida por ristocetinaProlonga el TS en ratonesProlonga el TS en ratonesProtege de trombosis inducida en ratonesProtege de trombosis inducida en ratones

AgkistinaAgkistinaObtenida de Agkistrodon acutusObtenida de Agkistrodon acutusProteína lectina tipo CProteína lectina tipo C32 KD32 KDInhibe la aglutinación plaquetaria inducida por ristocetinaInhibe la aglutinación plaquetaria inducida por ristocetinaEn ratones prologa el TS y provoca trombocitopeniaEn ratones prologa el TS y provoca trombocitopeniaProtege de trombosis experimental en vénulas mesentéricas irradiadasProtege de trombosis experimental en vénulas mesentéricas irradiadas

Inhibidores de glicoproteína VIInhibidores de glicoproteína VI

9012.29012.2 Anticuerpo monoclonal anti-GPVIAnticuerpo monoclonal anti-GPVI Fragmentos Fab bloquean completamente la Fragmentos Fab bloquean completamente la

agregación plaquetaria inducida por colágeno y la agregación plaquetaria inducida por colágeno y la activación inducida por CRPactivación inducida por CRP

Bajo condiciones de flujo, previene la adhesión de las Bajo condiciones de flujo, previene la adhesión de las plaquetas y la formación de trombos.plaquetas y la formación de trombos.

Inhibidores de glicoproteína VIInhibidores de glicoproteína VI

OM4OM4Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal anti- GPVIanti- GPVI

Fragmentos Fab bloquean Fragmentos Fab bloquean completamente la agregación completamente la agregación plaquetaria inducida por plaquetaria inducida por colágenocolágeno

En resumen……En resumen……

La terapia antiplaquetaria se ha establecido para prevenir eventos La terapia antiplaquetaria se ha establecido para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgocardiovasculares en pacientes de alto riesgo

La eficacia de este tratamiento varía considerablemente entre los La eficacia de este tratamiento varía considerablemente entre los pacientespacientes

El riesgo cardiovascular aumenta entre los pacientes que muestran El riesgo cardiovascular aumenta entre los pacientes que muestran resistencia a estas drogasresistencia a estas drogas

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