AnticoagulaciónDr. Juan Richmond N.Servicio de HematologíaHospital Calderón Guardia

El diagnóstico de trombosis es únicamente un diagnóstico parcial y genérico, y la causa debe ser claramente definida.

La trombosis es debida a estasis de la sangre, cambios en la

pared de los vasos y cambios en la composición de la sangre.

Virchow, R. 1856

Lesión endotelial

vasoespasmo

Tapón plaquetario

Tapón de Fibrina

Incidencia aproximada de los diferentes defectos

Síndrome Antifosfolípidos 28

Resistencia Proteína C Activada 25

Niveles elevados de Factor VIII 25

Malignidad 15

Sindrome Plaquetas Pegajosas 14

Deficiencia Proteína C 10

Deficiencia Proteína S 10

Homocistinemia 10

Protrombina G20210A 5-10

Deficiencia Plasminógeno 2-3

Disfibrinogenemia 1-5

Aumento PAI 1-3

Deficiencia tPA 1

Thomas, R. Hypercoagulability Syndromes. Arch Intern Med. 2001; 161.

Anticoagulación• La medicación antitrombótica puede

emplearse para:1. Profilaxis primaria: evitar que la

trombosis se produzca ante determinadas situaciones de riesgo

2. Profilaxis secundaria: evitar recidivas tras un primer episodio trombótico.

3. Fines terapéuticos: para destruir el trombo ya formado.

Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica• Anticoagulantes:

1. Potenciadores de la antitrombina: heparina no fraccionada y HBPM

2. Inhibidores de la vitamina K: dicumarínicos (acenocumarol) y warfarina

3. Inhibidores directos de la trombina: hirudina, argatroban, melagatran

Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica (continuación)• Antiagregantes plaquetarios:

1. Aspirina2. Dipiridamol3. Algunos AINES: sulfinpirazona4. Tienopiridinas: ticlopidina y clopidogrel5. Antagonistas de la PIIB/IIIA: abciximab,

integrin y tirofiban

Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica (continuación)• Fibrinolíticos o Trombolíticos

1. rtPA2. Estreptocinasa3. Urocinasa

• Los anticoagulantes y los antiagregantes se emplean en la profilaxis de la trombosis y/o tromboembolismo.

• Los fibrinolíticos se emplean para destruir trombos que se han formado muy recientemente.

• En términos generales, los antiagregantes serían preferibles para la profilaxis de la trombosis arterial, mientras que los anticoagulantes lo serían para la profilaxis de la trombosis venosa.

AnticoagulantesAnticoagulantes

1. Heparina no fraccionada

Heparina no fraccionada• Consiste en una mezcla heterogénea de

moléculas de glicosaminoglicanos.▫Principal acción anticoagulante es mediada por

la potenciación de la acción de la antitrombina (AT)

• La unión de la heparina a sitios de lisina de la molécula de AT induce un cambio conformacional de esta última, de manera que pasa de un inhibidor lento a un inhibidor rápido e irreversible de la trombina.

Heparina no fraccionada• Las cadenas contienen repeticiones de un

disacárido compuesto por residuos de glucosamida y un ácido urónico.

• La unión de la heparina a la AT se realiza mediante una secuencia de cinco azúcares esenciales, que se denomina pentasacárido.

• En la actualidad se han desarrollado y sintetizado este pentasacárido, constituyendo un nuevo agente anticoagulante(HBPM).

Heparina no fraccionada• Estructura y mecanismo de acción:

▫ Es un glicosaminoglicano

▫ PM oscila entre 3.000 y 30.000 daltons Media de 15.000 (corresponde a 45 monosacáridos)

▫ Solo un tercio de la heparina se une a la AT (pentasacárido) Principal responsable del efecto anticoagulante. Vida media: 1-1,5 horas

Heparina no fraccionada• Estructura y mecanismo de acción:

▫ Efecto antihemostático de la heparina: Inactivación por parte del complejo heparina-AT de la

trombina, y también de los factores Xa, IXa, XIa y XIIa.

Inactivación de la trombina mediada por el cofactor II de la heparina.

Inhibición de la generación de factor Xa

Heparina no fraccionada• Inactivación por parte del complejo heparina-AT

de la trombina, y los factores Xa, IXa, XIa y XIIa.

▫ Los factores más sensibles son la Trombina (factor IIa) y el factor Xa. Para inhibir la trombina la molécula de heparina, además de contener el pentasacárido, debe tener una longitud ≥ 18 sacáridos para poder unirse simultáneamente a la AT y la trombina. Para inhibir el factor Xa únicamente requiere la unión de la heparina a la AT, por lo que moléculas con un menor tamaño (menor de 18 sacáridos) inhiben a este factor pero no actúan sobre la trombina.

Heparina no fraccionada• Inactivación de la trombina mediada por el

cofactor II de la heparina.

▫ Este efecto requiere dosis mucho mayores de heparina, y sería independiente de la presencia del pentasacárido en las moléculas de glicosaminoglicanos, pero requiere una longitud de cadena mínina de 24 sacáridos.

Heparina no fraccionada• Inhibición de la generación de factor Xa.

▫ Efecto independiente de la AT y del cofactor II de la heparina, se debe a la unión carga-dependiente de la heparina al factor Ixa. Este mecanismo no es muy importante clínicamente, ya que se requieren dosis muy altas para observarlo

Heparina no fraccionada• Farmacocinética:

▫ La heparina puede administrarse por vía endovenosa (iv)o subcutanea (sc).

▫ Con la administración sc, el efecto anticoagulante se demora aproximadamente 1 hora, con un pico plasmático máximo aproximadamente a las 3 horas.

▫ Una vez en el torrente circulatorio la heparina se une a diversas proteínas plasmáticas , fenómeno que reduce su actividad anticoagulante y contribuye a la variabilidad de la respuesta entre diferentes pacientes.

Heparina no fraccionada• Farmacocinética:

▫ Además, la heparina se une a células endoteliales y macrófagos, complicando su farmacocinética.

▫ Aclaramiento de la heparina: Vía saturable, rápida, por la unión a receptores de células

endoteliales y macrófagos, donde es depolimerizada. Vía no saturable, más lenta, principalmente renal.

Heparina no fraccionada• Dosificación inicial y monitorización:

▫ Dosis inicial para el tratamiento de ETEV: 80UI/Kg en bolo, seguido de una infusión de 18UI/Kg/hr

▫ Existe asociación entre la dosis de heparina y su eficacia y seguridad, por lo que la dosis de heparina debe ser ajustada mediante el tiempo parcial de tromboplastina activada(TTPa).

▫ Se realiza un primer control de TTPa a las 4-6 horas de iniciado, ajustando la dosis de heparina en función del resultado.

▫ Se considera como terapeútica una prolongación del TTPa entre 1,5 y 2 el valor control.

Heparina no fraccionada• Resistencia a la heparina:

▫ La necesidad de dosis elevadas de ésta para prolongar el TTPa hasta niveles terapéuticos.

▫ Las causas son diversas: Deficiencia de AT Aumento de proteínas plasmáticas Incremento del aclaramiento de creatinina Aumento de los niveles plasmáticos de fibrinógeno o del factor VIII

Heparina no fraccionada• Limitaciones de la heparina:

▫ Riesgo de sufrir complicaciones hemorrágicas▫ Trombocitopenia inducida por heparina▫ Necrosis en la zona de piel donde se inyecta la

forma subcutánea. No confundir esto con el déficit de proteína C que aparece al iniciar la terapia con anticoagulantes orales.

▫ Osteoporosis Riesgo de fracturas óseas

Trombocitopenia inducida por heparina

Tipo I• Se debe a acción directa

de la heparina. • Aparece en los primeros

días tras el inicio del tratamiento

• Moderada y asintomática

Tipo II• Es inmune• Aparece tras 1 ó 2

semanas del inicio del tratamiento.

• Puede llegar a ser un cuadro grave.

• Tratamiento: hirudina recombinante que inhibe directamente a la trombina y no presenta reacción cruzada con las heparinas

Contraindicaciones• Sangrado digestivo activo• Aneurisma cerebral o aórtico disecante• HTA grave no controlada• Antecedentes de hemorragia cerebral• Amenaza de aborto

Usarse con precaución:• Traumatismo importante • Cirugía reciente

Heparina no fraccionada• Reversión del efecto anticoagulante de la

heparina:▫ Pueden ser rápidamente antagonizados mediante la

administración de protamina ev. Un miligramo de protamina neutraliza

aproximadamente 100 UI de HNF. Bolo de 5000UI de heparina requerirá 50 mg de protamina Infusión tomar en cuanta la dosis administrada en las horas

previas (heparina vida media de 60 minutos) La protamina se debe pasar lentamente 1 a 3 minutos y vigilar

reacciones alergicas.

Heparina no fraccionada• Reversión del efecto anticoagulante de la

heparina:▫ Si un paciente que esta recibiendo tx con heparina

necesita ser urgentemente operado:▫ Suspender la heparina 4 horas antes de la

operación▫ Si se va a operar antes de esas 4 horas, dar sulfato

de protamina hasta corregir el TTPA

1.2 Heparina de bajo peso molecular (HBPM)

Heparina Bajo Peso Molecular• Se obtienen a partir de la HNF mediante

depolimerización química o enzimática.• Tres propiedades:

▫ Posee menor actividad anti IIa relativa a la actividad anti-Xa.

▫ Mejor relación riesgo- beneficio en estudios preclínicos.

▫ Presentan importantes ventajas farmacocinéticas frente a la HNF.

Ventajas respecto a la heparina no fraccionada• Especificidad en cuanto a los factores que bloquean

lo que reduce el riesgo de hemorragias.

• No precisan control analítico (TTPA), excepto en pacientes con IR grave ya que se eliminan por la orina, o con peso muy elevado, puesto que la dosis se administra en función del peso.

• Producen menos trombocitopenia

• Tienen mejores propiedades farmacocinéticas: elevada biodisponibilidad, menor interacción con proteinas plasmáticas, eliminación regular y vida media más larga (12 h).

Heparina Bajo Peso MolecularPropiedades Consecuencias

Menor unión a proteínas plasmáticas Respuesta anticoagulante más predecible.Monitorización del efecto anticoagulante innecesaria.

Menor unión a células endoteliales Mayor biodisponibilidad

Menor unión a macrofágos Aclaramiento independiente de la dosis, por la vía renal.Mayor vida media, que permite la administración en forma de dosis única diaria.

Menor unión a plaquetas Menor incidencia de TIH

Menor unión a osteoblastos Menor incidencia de osteoporosis

Menor formación de complejos Heparina-AT-Trombina

Aumento de la relación anti Xa/Anti-IiaMenor riesgo hemorrágico?

HBPM• Estructura y mecanismo de acción:

▫ Es una mezcla de glicosaminoglicano al igual que la HNF

▫ PM oscila entre 4.000 y 5.000 daltons Aproximadamente 15 monosacáridos)

▫ Solo un pequeño porcentaje de éstas, (las que contienen elpentasacarido y al menos 18 sacaridos) se pueden unir a la AT y trombina, la totalidad de las cadenas que incluyen la secuencia de pentasacario poseen actividad anti Xa.

HBPM• Dosis:

▫ Según el peso del individuo y la indicación.▫ Se administran por vía subcutánea▫ Pueden administrarse en una o dos dosis diarias.▫ Dosis terapéuticas:

1. Enoxaparina: 1mg/kg/12h2. Dalteparina 150-200UI/kg/12h3. Nodroparina 100UI/kg/12h

▫ ProfilaxisEs la mitad de la dosis terapéutica si es un paciente de alto riesgo y un cuarto si es de bajo riesgo

▫ La administración se hace cada 24 horas

HBPM• Monitorizacio:

▫ Las HBPM se administran típicamente en dosis fijas como tromboprofilaxis, o en dosis ajustadas al peso del paciente para obtener un efecto terapéutico.

▫ No afectan al TTPa▫ Monitorización de la actividad anti-Xa

Debe determinarse aproximadamente 4 horas después de la administración s.c. de la HBPM.

El intervalo terapéutico de la actividad anti-Xa, cuando la HBPM se administra a dosis terapéutica, se sitúa entre 0,6 y 1,0 UI/ml.

Principalmente en IR con AEC < 30ml/min. Cuando se da en dosis profiláctica NO requiere monitorización

2. Inhibidores de la Vitamina K

•Warfarina▫ Los coumarínicos han constituido el pilar principal

en el tratamiento anticoagulante oral.▫ La Warfarina es el coumarínico más ampliamente

utilizado en el mundo, en la mayoría de los estudios clínicos

Warfarina• Mecanismo de acción:

▫ Interfiere con una reductasa que en condiciones normales transforma la vitamina K epóxido (inactiva) en la forma activa (hidroquinona),

▫ El resultado de la acción del anticoagulante es que los residuos de ácido glutámico de los factores vitamina K dependientes no pueden ser gammacarboxilados, con lo que no fijan Calcio y no se activan.

▫ Para que esto ocurra se requieren 2-3 días.

Warfarina• Mecanismo de acción:

▫ Además afectan la carboxilación del sístema anticoagulante regulador, las proteínas C y S, y por ello tienen acción procoagulante. Sin embargo, el efecto dominante es la anticaogulación.

Warfarina• Farmacocinética y farmacodinámica:

▫ Se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal.

▫ Dispone de una gran biodisponibilidad.▫ Alcanza su máxima concentración en sangre a los

90 minutos de la administración oral.▫ Vida media de 36 a 48 horas.▫ Circula en plasma unido a proteínas,

fundamentalmente albumina, y se acumula en hígado.

▫ La relación dosis –respuesta se modifica por factores genéticos y ambientales.

Warfarina• ¿Cómo se hace el paso de heparina a warfarina?

▫ Debe hacerse gradual

▫ A los 2-3 días del comienzo de la heparina se inicia la warfarina, a dosis no muy altas. Tras unos días (una semana) debe hacerse una determinación de INR, ajustando la dosis para mantener un valor de INR en un rango de anticoagulación adecuado (entre 2 y 3,5).

▫ Una vez alcanzado ese rango, se suspende la heparina.

INR• INR: International Normalized Ratio (Razón

Normalizada Internacional)

• INR= (Tiempo de protrombina del paciente / Tiempo de protrombina control)^ISI

• ISI: Índice de Sensibilidad Internacional. ▫ Compara las distintas tromboplastinas comerciales

con una tromboplastina que se utiliza como control consensuado internacionalmente.

• Cada preparado de tromboplastina tiene su propio ISI

VIDA MEDIA DE FACTORES VITAMINA K DEPENDIENTES • Factor II 60 horas o más• Factor VII 4-6 horas • Factor IX 20-24 horas• Factor X 48-72 horas• Proteina C 6 horas• Proteina S 42 horas

ANTICOAGULACIÓN ORALCHEQUEO REGULAR DE LA TERAPIA• TP-INR: diariamente hasta alcanzar rango terapéutico• TP-INR: 3-2veces / semana - 1 a 2 semanas• TP-INR: cada 4-8 semanas si se mantiene estable el

rango terapéutico• Al introducir un nuevo fármaco o retirarlo debe

hacerse un INR al 4-5 día…• Al hacer ajustes de dosis: 4-5 día…

ANTICOAGULACIÓN ORAL:INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

1-Aumento de la sensibilidad de los pacientes al anticoagulante

Disminuyen síntesis de vit KInterferencia en absorción, distribución o el metabolismo de vit KDisminución del metabolismo de anticoag por competencia de los lugares donde se efectua Inhibición de síntesis de enzimas implicadas...Aumento de la afinidad de los anticoagulantes por sus receptores

ANTICOAGULACIÓN ORAL:INTERACCIONES MEDICAMENTOSASDisminución de la síntesis o aumento del catabolismo de factores de coagulaciónInterferencia con otros componentes de la hemostasia (plaquetas o fibrinolisis)

2- Disminución de la respuesta de los pacientes a los anticoagulantes

Disminución de la absorciónAumento del metabolismo por inducción enzimáticaAumento de síntesis de factores de coagulación

ANTICOAGULACIÓN ORAL:INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Aumentan respuesta:Acetaminofen, alcohol

agudoAlopurinol, cimetidina,Danazol, eritromicina, Esteroides anabolizantes, Fenilbutazona, ibuprofenoIndometacina, izoniacidaMetronidazol, miconazol, Neomicina, tamoxifenoSulindaco, tetraciclinas, Vitamina E, aspirina

Disminuyen respuesta Alcohol crónico,

barbituratos carbamacepina, corticosteroides,

griseofulvina, mercaptopurina, anticonceptivos orales

rifampicina, vit K, vit C

Situaciones que influyen en el efecto de la warfarina• Aumentan el efecto:

1. Esteatorrea2. Obstrucción biliar 3. Antibióticos de

amplio espectro4. Insuficiencia

hepática 5. Indometacina6. Antidiabéticos

orales7. Amiodarona 8. Hipolipemiantes

• Reducen el efecto:1.Dietas con vegetales

crudos y frutas con gran contenido de vitamina K

2.Embarazo3.Barbitúricos4.Diuréticos5.Rifampicina6.Fenitoína

ANTICOAGULACIÓN ORAL:AJUSTES DE DOSIS

INR ACCIÓN 1.1- 1.4 Aumentar dosis 20% 1.5-1.9 Aumentar dosis 10% 2.0-3.0 Mantener dosis 3.1-4.0 Disminuir dosis 10% 4.1-4.5 Disminuir dosis 20% 4.6-5.0 Omitir 1 dosis, disminuir dosis 20% >5.0 Omitir 2-3 dosis hasta INR

<4.0 disminuir dosis 20%

Los ajustes porcentuales se realizan con base en la dosis SEMANAL

Efectos secundarios1. Hemorragias

▫ Para solucionarlas puede administrarse vitamina K (aunque tarda un tiempo para hacer efecto), o si es urgente se da plasma fresco congelado o concentrados de complejo protrombótico

2. Necrosis cutánea▫ Puede administrarse concentrados de proteína

C, y si no resuelve, pasar a heparina.▫ Se puede prevenir iniciando anticoagulante a

dosis bajas

Si el paciente…1. Va ha ser sometido a pruebas invasivas:

reducir INR hasta niveles de 1,5.

2. Debe ser operado urgentemente: suspender la warfarina y administrar concentrados de complejo protrombínico y pasar a heparina después de la operación.

3. Debe ser operado, pero no urgentemente: aproximadamente unos 3 ó 4 días antes de la operación se suspende la warfarina y se pasa a heparina IV o HBPM.

Contraindicaciones• Mujer embarazada, sobre todo en el primer y

segundo trimestres, porque atraviesan la placenta y producen malformaciones en el feto. Debe emplearse HBPM.

• Procesos hemorrágicos activos• Antecedentes de hemorragia cerebral• Presencia de aneurismas cerebrales• HTA grave o no controlada• Hepatopatía avanzada

*Tener en cuenta la edad del paciente y su capacidad para un riguroso cumplimiento terapéutico

3. Inhibidores directos de la trombina•Hirudina •Argatroban•Bivalirudina•Ximelagatran

▫Melagatran

Hirudina• Hirudina natural es una proteína que se aisló de la

saliva de la sanguijuela.• Hoy en día se dispone de hirudina

recombinante o lepirudina que se emplea por vía endovenosa o subcutánea.

• Esta molecula inhibe directa e irreversiblemente a la trombina de una forma independiente de la AT-III.

• Vida media de 60 minutos• Eliminación renal, contraindicado en IR.

Hirudina• El sangrado inducido por hirudina es peor

controlado al carecer de antídoto específico.

• Sin embargo, la hirudina recombinante es el tratamiento de la trombocitopenia inmune tipo II inducida por la heparina.

Bivalirudina• Análogo de la hirudina.• Polipeptido sintético que se une al centro activo

de la trombina. • Más segura que la hirudina• Vida media plasmática de 25 minutos• Una parte de ella se elimina por riñón

Argatroban• Inhiben directamente a la trombina aunque de

forma reversible.• Se unen al centro activo de la trombina de forma

no caovalente.• Vida media de 45 minutos• Metabolismo hepático• Se comercializa en ptes con TIH

Ximelagatran• Profármaco del megalatran.• Inhiben directamente a la trombina de forma

reversible.• Puede administrarse por vía oral.• Se absorbe rápidamente y se transforma en

melagatran.• La eficacia frente a los tratamientos clásicos esta

siendo evaluada. • Vida media de 3 a 4 horas.

4. Inhibidores de la propagación de la coagulación• Los fármacos capaces de inhibir el factor IXa, el

Xa o sus respectivos cofactores, el VIIIa y el Va, son inhibidores de la propagación de la coagulación ▫Fondaparinux▫Idraparinux

Fondaparinux• Análogo sintético del pentasacárido que se una a

la AT, tras cuya unión incrementa extraordinariamente la raciión de inhibición del factor Xa.

• No tiene actividad frente a la trombina• Una vez unida a la AT, no se une a otras

proteínas plasmáticas.• Vida media de 17 horas

Antiagregantes Antiagregantes plaquetariosplaquetarios

Situaciones donde se emplean los antiagregantes plaquetariosTrombosis arteriales• Cardiopatía isquémica• Enfermedad vascular cerebral isquémica• Hemodiálisis: en las situaciones que cursan con

trombocitosis • Casos en que están contraindicados los

anticoagulantes

Aspirina• Inhibe irreversiblemente a la ciclooxigenasa, y

por tanto, bloque la reacción de liberación del contenido de los gránulos plaquetarios.

• Las dosis en que producen efecto antiagregante son bajas (50-100mg diarios)

• El efectos sobre la síntesis de TXA2 en las plaquetas es mucho mayor que el efecto sobre la síntesis de prostaciclina en el endotelio, lo cual es beneficioso

Dipiridamol• Dosis: 200mg/12 horas• Inhibe a la fosfodiesterasa aumentando la

concentración intraplaquetaria de AMPc. El AMPc disminuye la concentración de calcio en el citoplasma plaquetario, dificultando así la liberación del contenido granular.

• Potencia el efecto de la aspirina

Tienopiridinas• Dosis: ticlopidina: 250mg/12horas

clopidogrel: 75mg/día • Inhiben la agregacion plaquetaria inducida por

ADP, mostrando una gran eficacia.• Efectos adversos: hematológicos (neutropenia,

trombocitopenia)

Inhibidores de GPIIIB/IIA• Compiten con el fibrinógeno por la ocupación

del receptor, bloqueando la etapa final de la agregación plaquetaria.

• Son:1. Abciximab2. Integrin3. Tirofiban (ARGRASTAT)

FibrinolíticosFibrinolíticos

Principales fibrinolíticos

1. rtPA: ▫ activador tisular del plasminógeno

recombinante▫ Obtenido por ingeniería genética▫ Es el más utilizado▫ Su eficacia trobolítica es mayor, ya que tiene

gran afinidad por la fibrina y uniéndose a ella forma un complejo que activa intensamente al plasminógeno que se encuentra en las inmediaciones del trombo.

▫ Los efectos sistémicos son menores.

Principales fibrinolíticos (continuació)

2. Estreptocinasa (SK)• Proteína que se obtiene de cultivos de

estreptococos β-hemolíticos• Problema: precipitan ocasionalmente

reacciones alérgicas lo que limita su uso repetido en un mismo individuo

3. Urocinasa (UK)• Obtenido de la orina o de cultivos de riñón

fetal.

Situaciones en que se indican los fibrinolíticos1. Embolia pulmonar2. Infarto agudo de miocardio3. Oclusión de un “shunt” arteriovenosos4. Trombosis arterial periférica

Control del tratamiento

•Los niveles de fibirinógeno no deben ser menores de 100mg/dL

Contraindicaciones1. Sangrado activo2. Antecedentes de hemorragia cerebral3. HTA grave o no controlada

En caso de sobredosis o hemorragia por fibrinolíticos administrar:

1. Concentrados de fibrinógeno purificado2. Antifibrinolíticos:• Favorecen la trombosis• Pueden utilizarse para proteger y reforzar un

trombo ya formado, en situaciones de cirugía cardiaca, las trombopenias, las púrpuras vasculares y en algunos casos de hipocoagulabilidad

• Son:a. Ácido tranexámicob. Ácido ε-aminocaproicoc. Aprotinina