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Anticoagulacióncon los nuevos NACOs

Vivencio BarriosCardiología. Hospital Unversitario Ramón y Cajal. Madrid

N = 121.676 Edad media: 55,23 años (18,1) Mujeres: 56,4%

Estudio Val‐FAAP. Barrios V et al. Rev Esp Cardiol 2012;65:47‐53

Prevalencia FA en AP: 6,1%Mayor prevalencia en varones:

7,3% vs. 5,2%

Grupos Edad

Población (%

)

Prevalencia(%)

Prevalencia FA en Atención PrimariaEstudio Val‐FAAP

HTA en FA, perfil clínico mayor riesgo (Estudio CINHTIA)

N=2024 Ritmo sinusal(n=1686; 83,3%)

Fibrilación auricular(n=338;16,7%)

P

Características biodemográficasEdad (años) 65,9±10,2 71,3±8,1 <0,001Varón (%) 71,0 54,7 <0,001IMC (kg/m2) 28,2±3,8 28,6±4,2 0,083Frecuencia cardiaca (lpm) 68,7±10,9 89,7±6,6 <0.001FEVI (%) 58,4±11,3 55,7±12,1 0,001

FRCVDislipemia (%) 79,5 72,2 0.02Diabetes (%) 30,1 44,6 <0.001Vida sedentaria (%) 27,4 39,5 <0,001

Daño orgánicoHVI (%) 45,7 65,4 <0,001

ICC (%) 13,6 42,9 <0.001EAP (%) 14,6 22,2 0.001Daño renal (%) 9,9 25,3 <0.001Ictus (%) 6,9 16,3 <0.001

Barrios V, et al. JAFB 2009;1:262‐69

Causas de muerte en España 2013

Informe INE, 27/02/2015. Disponible en: http://www.ine.es/prensa/np896.pdf

Eficacia de warfarina en la prevención de ictus en la FANV

Hart R, et al. Ann Intern Med. 2007;146(12):857

Warfarina reduce la incidencia de

ictus un 67% (RRR)

Riesgo de ictus en fibrilación auricular: warfarina vs. placebo

Barrios V et al. Rev Esp Cardiol 2012;65:47‐53 Barrios V et al. Am J Cardiol 2011 [letter];108:1687‐88

Terapia antitrombótica FA en APEstudio Val-FAAP

Limitaciones del Tratamiento con AVKRespuesta

impredecible

Control sistemático de la coagulación

Aparición/ Desaparición lenta de la acción

Resistencia a la warfarina

El tratamiento con AVK tiene

diversas limitaciones

que dificultan su uso en la

práctica

Numerosas interacciones

farmacológicas

Numerosas interacciones entre

alimentos y fármacos

Ajustes frecuentes de la dosis

Intervalo terapéutico estrecho

(rango INR 2-3)

1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S;

2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137;

Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.

34%

21%

21%

13%

¿Cual es la evidencia al comparar warfarina y anticoagulantes orales directos?

Variable principal de eficacia: Ictus y embolismo sistémico

Variables secundaria de eficacia y seguridad

Ruff CT, et al. Lancet 2014:383(9921):955‐62

Cuando realizar el cambio a un NACOCriterios y recomendaciones para el uso de NACO en

la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular

Situaciones Clínicas• Pacientes con hipersensibilidad conocida o con

contraindicación específica al uso de acenocumarol o warfarina.

• Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal,

• Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal.

• Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen control del INR.

• Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control del INR dentro de un rango (2‐3) a pesar de un buen cumplimiento terapéutico.

• Imposibilidad de acceso al control del INR convencional.

Situaciones relac control INR

Informe de Posicionamiento TerapéuticoUT/V4/23122013

Nº de determinaciones de INR en los últimos 12 meses: 14,4 ± 3,8

Control ACOcon AVK en la práctica clínica

Barrios V, et al. Rev Esp Cardiol 2015;68:769‐76

1. Mujer de 77 años

2. Antecedentes de hemorragia digestiva baja

2. HTA tratada pero mal controlada (PA: 162/76 mm Hg)

3. Diabetes mellitus tipo 2 en Tto con ADO

5. Poliartrosis en Tto con AINEs con las reagudizaciones

6. Fibrilación auricular permanente

7. ACO con Acenocumarol (ajuste dosis según INR)

Caso clínico (I)

Exploraciones complementarias

Analítica. Hb 13.2 mg/dlGlucosa 112 mg/dl, HgA1c 6.7%Colesterol total 242 mg/dl, c-LDL 144 mg/dlCreatinina 1,2 mg/dlTFGe (MDRD) 52 ml/minNa 138 meq/l, K 4.7 meq/lTSH 2,84 UI

ECG: fibrilación auricular a 74 lpm, signos de HVI

Caso clínico (II)

Caso clínico (III)Control del INR

21.7% de INR en rango

Estratificación de riesgo tromboembólico

CHADS2 = 3C (1 ) Insuf cardiaca o FE<41% H (1) HipertensiónA (1) Edad ≥ 75 añosD (1) DiabetesS (2) Ictus

CHA2DS2-VASc = 5C (1) Insuf cardiaca o FE < 41%H (1) HipertensiónA2 (2) Edad ≥ 75 añosD (1) DiabetesS2 (2) Ictus/TIA previosV (1) Enf vascularA (1) Edad 65-74 añosSc (1) Mujer

Estratificación del riesgo de sangrado

puntos

H (1) Hipertensión (sistólica > 160 mm Hg)

A (1+1) Alteración de la función renal y/ó hepática

S (1) Ictus

B (1) Sangrado previo

L (1) INR Lábil

E (1) Edad > 65 años

D (1+1) Fármacos ó alcohol

Función renal: diálisis o creatinina > 2 micromol/L; Bilirrubina x2 + alteración de tranSaminasas x3. Historia orevia decsangrado o predisposición; INR <60% en rango;Fármacos como AINEs, antiplaquetarios

<3

Bajo riesgo

≥ 3

Riesgo elevado

Control más frecuente

NO contraindicación

HAS-BLED = 5

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

....hay que sustituir acenocumarol por un anticoagulante directo...,

¿cual elegimos?

CHADS2 =3 HAS-BLED =5

Riesgo de Ictus vs riesgo de hemorragia

21Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

Prioridad a la prevención del ictus Dabigatrán 150 mg

Ictus o embolismosistémico

Ictus isquémico osin especificar

Ictus hemorrágico

Riesgo relativo0,5 2,01,0 1,5

Ictus nodiscapacitante

Ictus

Ictus discapacitanteo mortal

A favor de dabigatran150 mg BID

A favor dewarfarina

Barras de error = IC 95%; BID = dos veces al día

Comparación de eficacia en prevención de ictus entre NACO comercializados

Comparación de la variable principal de eficacia

Elección del anticoagulante directo: prioridad prevención de ictus

SALIDA META

Elec

cíon

del

ant

icoa

gula

nte

Muj

er, >

75 a

, CH

ADS=

3, H

ASBL

ED=

5

R 20

D110

D150

E 60

A 5

25Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

Barras de error = IC 95%; BID = dos veces al día

Prioridad a la Seguridad Dabigatrán 110 mg

Ictus o embolismosistémico

Ictus isquémico oinespecífico

Ictus hemorrágico

Riesgo relativo0,5 2,01,0 1,5

A favor de dabigatran110 mg BID

A favor de warfarina

Ictus nodiscapacitante

Ictus

Ictus discapacitanteo mortal

Efecto de la edad sobre el riesgo de sangrado mayor (RELY)

0

1

2

3

4

5

<=75 años > 75 años globalRies

go d

e sa

ngra

do g

rave

(%)

warfarina dabigatrán 110 bid

0

1

2

3

4

5

<= 75 años > 75 años global%

de

sang

rado

gra

ve

warfarina dabigatrán 150 bid

Eikelboom et al. Circulation 2011;123:2363‐72

P=0.001 p= 0.89 p=0.002 p=0.001 p= 0.07 p=0.32

P de interacción < 0.001 para la comparación entre > y < de 75

años para ambas dosis de dabigatrán

Variables Edad ≥75 años Edad <75 años

p de interacción entre gruposR

(n=3.082)*W

(n=3.082)*HR (95% IC)R vs. W

R (n=3.999)*

W(n=4.008)*

HR (95% IC)R vs. W

Variable principal eficacia: Ictus y ES (en tratamiento)

1,78 2,65 0,67(0,51‐0,89)

Variable principal eficacia: Ictus y ES1 (ITT)

2.29 2.85 0.80(0.63 – 1.02)

2.00 2.10 0.95(0.76 – 1.19)

0.31

Ictus fatal o discapacitante1

1.14 1.50 0.76(0.55 – 1.06)

0.90 1.09 0.83(0.60 – 1.15)

0.72

Mortalidad2 2.08 2.49 0.84(0.64 – 1.07)

1.71 2.01 0.85(0.66 – 1.09)

0.93

Hemorragia mayor3 4.86 4.40 1.11(0.92 – 1.34)

2.69 2.79 0.964(0.78 – 1.19)

0.34

Hemorragia intracraneal3

0.66 0.83 0.80(0.499 – 1.282)

0.37 0.68 0.54(0.33 – 0.89)

0.27

Hemorragia no mayor clínicamente relevante3

15.61 13.54 1.15(1.03 – 1.23)

9.22 9.87 0.94(0.83 – 1.05)

0.01

Rivaroxaban mantiene su eficacia y seguridad en pacientes de edad avanzada y con riesgo elevado, demostrando ser un fármaco seguro en este sub‐grupo de pacientes

Los resultados son consistentes con los observados para población general del estudio ROCKET‐AF

Sub-análisis del ROCKET-AF en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años)

Barrios V, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2015;13(7):811-24

Prioridad a la SeguridadEdoxabán

Reducción Absoluta de Riesgo comparado con Warfarina

Sangrado mayor ISTH

Redu

cció

nAbs

olut

aRie

sgo

(eve

ntos

/ 10

,000

pt-

años

)

-300

-250

-200

-150

-100

-50

0

50

<65 65-74 ≥75Warfarina

(eventos/10,000 p-a)181 332 483

Edad (a) <65 65-74 ≥7526 94 122

-34

-84 -82

1

-55-73

-85-73

-10

-108

-171

-257Edoxaban bdEdoxaban ad

HIC

OR (IC 95%)

Dabigatrán 110 mg 1.323 (0.980-1.784)

Dabigatrán 150 mg 1.289 (0.946-1.784)

Rivaroxabán 0.802 (0.619-1.042)

Apixabán 0.883 (0.662-1.172)

Edoxabán 60 mg 0.942 (0.740-1.202)

04 0.6 1.00 2

Verdecchia P et al. Expert Opin Drug Saf 2015;14:7-20

A favor warfarinaA favor NACO

Prioridad a la Seguridad NACOs e Infarto Agudo de Miocardio

NACOs e Insuficiencia RenalDabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Eliminación renal 80% 33%

+ 33% comometabolito

inactivo

~25% 35%

Dosis habitual Dosis en IR

Rivaroxabán 20 mg/dia15 mg/dia (ClCr 30-49)

15 mg/día precaucion (ClCr 15-29)

Dabigatrán 110-150 mg /12 h75 mg/12 h (FDA) (ClCr >30)

110 mg/12 h (EMEA) (ClCr >30)

Apixabán 5 mg/12 h (2.5mg/12h) No determinado (ClCr >25)

Edoxabán 60 mg/24 h 30 mg/24 h (ClCr >30-50)

Elección del anticoagulante directo valorando la seguridad

SALIDA META

Elec

cíon

del

ant

icoa

gula

nte

R 20

D110

D150

E 60

A 5

Muj

er, >

75 a

, CH

ADS=

3, H

ASBL

ED=

5

RE-LY(Dabigatran)

ARISTOTLE(Apixaban)

ROCKET-AF(Rivaroxaban)

ENGAGE AF(Edoxaban)

n 18,113 18,201 14,264 21,105

Media edad 72 ± 9 70 [63-76] 73 [65-78] 72 [64-78]

Media CHADS2 2.1 2.1 3.5 2.8

FA paroxística, % 32 15 18 25

ICTUS previo, % 20 19 55 28

Sin AVK previo, % 50 43 38 41

Aspirina, % 40 31 36 29

Mediana duracion (a) 2.0 1.8 1.9 2.8

Mediana TTR, % 66 66 58 68,4

CHADS2

23-6

0-1

1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891; 3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104.

Elección del NACO por perfil clínicoCaracterísticas basales de pacientes incluidos en estudios pivotales

Beneficio Clínico NetoIctus isquémico + embolismo sistémico + IAM + ictus hemorrágico +

sangrado mayor (ajustado)

OR (IC 95%)

Dabigatrán 110 mg 0.93 (0.83 – 1.03)Dabigatrán 150 mg 0.93 (0.83 – 1.03)Rivaroxabán 0.92 (0.83 – 1.03)Apixabán 0.78 (0.70 – 0.87)Edoxabán 60 mg 0.85 (0.77 – 0.93)

0.5 0.75 1.00 1.25

Renda G et asl. Am J Med 2015;128(9):1007‐14.e2

A favor warfarinaA favor NACO

Eficacia y seguridad Comparación indirecta entre NACOs

Stroke or systemic embolism Any stroke Hemorrhagic stroke Ischemic stroke Disabling or fatal

stroke All-cause mortality MI Major bleeding GI bleeding ICH Any bleeding

Dabigatran 150 mg vs. dabi 110 mg 0.73 (0.53;0.97) 0.71 (0.51;0.99) 0.94 (0.34;2.04) 0.69 (0.48;0.96) 0.72 (0.48;1.04) 0.97 (0.80;1.18) 1.06 (0.64;1.65) 1.17 (0.95;1.47) 1.39 (0.97;1.99) 1.40 (0.75;2.48) 1.18 (1.06;1.31)

Apixaban vs. dabigatran 110 mg 0.88 (0.66;1.15) 0.87 (0.64;1.13) 1.78 (0.79;3.44) 0.83 (0.61;1.11) 0.74 (0.49;1.08) 0.98 (0.81;1.17) 0.65 (0.40;1.03) 0.87 (0.70;1.07) 0.80 (0.54;1.13) 1.43 (0.82;2.46) 0.93 (0.84;1.02)

Rivaroxaban vs. dabigatran 110 mg 0.97 (0.75;1.26) 0.99 (0.74;1.31) 2.07 (0.92;4.03) 0.88 (0.64;1.18) 0.85 (0.59;1.18) 1.01 (0.83;1.21) 0.68 (0.43;1.02) 1.29 (1.04;1.59) 1.34 (0.95;1.88) 2.23 (1.23;3.90) 1.39 (1.23;1.54)

Edoxaban 30 mg vs. dabigatran 110 mg 1.21 (0.93;1.57) 1.26 (0.95;1.65) 1.17 (0.50;2.44) 1.29 (0.97;1.66) 1.21 (0.83;1.69) 0.95 (0.80;1.13) 0.90 (0.58;1.35) 0.58 (0.47;0.71) 0.61 (0.42;0.86) 1.05 (0.59;1.80) 0.86 (0.77;0.95)


Apixaban vs. dabigatran 150 mg 1.22 (0.89;1.60) 1.23 (0.90;1.63) 2.10 (0.97;4.11) 1.22 (0.87;1.65) 1.06 (0.69;1.54) 1.01 (0.84;1.19) 0.64 (0.39;0.94) 0.75 (0.61;0.90) 0.59 (0.41;0.82) 1.06 (0.61;1.74) 0.79 (0.71;0.87)

Rivaroxaban vs. dabigatran 150 mg 1.34 (1.02;1.76) 1.40 (1.05;1.83) 2.45 (1.05;5.17) 1.31 (0.94;1.77) 1.21 (0.82;1.73) 1.04 (0.86;1.23) 0.66 (0.43;0.99) 1.11 (0,90;1.35) 0.98 (0.71;1.29) 1.66 (0.93;2.68) 1.17 (1.05;1.30)



Rivaroxaban vs. apixaban 1.11 (0.86;1.43) 1.15 (0.88;1.46) 1.20 (0.66;2.06) 1.08 (0.79;1.40) 1.16 (0.78;1.66) 1.03 (0.88;1.23) 1.07 (0.71;1.54) 1.49 (1.21;1.81) 1.70 (1.16;2.31) 1.61 (0.96;2.48) 1.49 (1.36;1.64)

Edoxaban 30 mg vs. apixaban 1.39 (1.06;1.80) 1.46 (1.13;1.87) 0.68 (0.37;1.17) 1.59 (1.19;2.02) 1.66 (1.15;2.31) 0.98 (0.84;1.14) 1.41 (0.96;1.98) 0.67 (0.53;0.82) 0.78 (0.54;1.08) 0.75 (0.45;1.16) 0.92 (0.83;1.02)

Edoxaban 60 mg vs. apixaban 0.99 (0.75;1.28) 1.12 (0.87;1.43) 1.11 (0.63;1.85) 1.11 (0.82;1.45) 1.44 (0.95;2.04) 1.03 (0.88;1.19) 1.09 (0.75;1.61) 1.14 (0.93;1.36) 1.41 (0.99;1.95) 1.12 (0.68;1.70) 1.23 (1.12;1.35)

Edoxaban 30 mg vs. rivaroxaban 1.26 (0.96;1.60) 1.28 (1.02;1.61) 0.59 (0.32;1.02) 1.48 (1.14;1.86) 1.45 (1.02;1.99) 0.95 (0.81;1.12) 1.34 (0.96;1.83) 0.46 (0.37;0.56) 0.46 (0.33;0.61) 0.48 (0.28;0.75) 0.62 (0.55;0.70)

Edoxaban 60 mg vs. rivaroxaban 0.89 (0.69;1.13) 0.98 (0.77;1.23) 0.97 (0.54;1.58) 1.03 (0.77;1.36) 1.26 (0.88;1.78) 1.00 (0.84;1.17) 1.04 (0.73;1.45) 0.77 (0.63;0.93) 0.84 (0.62;1.13) 0.72 (0.45;1.12) 0.83 (0.74;0.91)

Edoxaban 60 mg vs. edoxaban 30 mg 0.72 (0.54;0.92) 0.77 (0.61;0.96) 1.72 (0.94;2.91) 0.70 (0.53;0.90) 0.88 (0.61;1.22) 1.06 (0.92;1.22) 0.79 (0.57;1.07) 1.71 (1.37;2.10) 1.85 (1.37;2.54) 1.54 (0.95;2.34) 1.33 (1.19;1.49)

Meta-análisis por el método de Markov – Monte Carlo

Fu W et al. J Cardiovasc Med 2014;15:873-79

Elección del anticoagulante directo en función del beneficio neto

SALIDA META

Elec

cíon

del

ant

icoa

gula

nte

R 20

D110

D150

E 60

A 5

Muj

er, >

75 a

, CH

ADS=

3, H

ASBL

ED=

5

Elección del anticoagulante en función de la adherencia terapéutica

Edoxabán Rivaroxabán Apixabán Dabigatrán

Dosificación(*)

60 mg / 24 h 20 mg / 24 h 5 mg / 12 h 150-110 / 12 h

CrCl >3030-50

>15 >25 30

Adherencia terapéutica de los fármacos utilizados en la prevención y tratamiento de las enfermedades

cardiovascularesMeta-análisis de 376162 pacientes (20 estudios).

Adherencia global a los dos años = 57%-76%

Naderi SH et al. Am J Med 2012;125:882‐87

Opinión de los pacientes para mejorar la adherencia al tratamiento

SALIDA META

Elec

cíon

del

ant

icoa

gula

nte

R 20

D110

D150

E 60

A 5

Elección del anticoagulante directo en la “carrera” por la elección del NACO

And the winner

is….

Muj

er, >

75 a

, CH

ADS=

3, H

ASBL

ED=

5

SugerenciasDabigatrán

150Dabigatrán

110Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

60Edoxabán

30

Ictus/ES no inferioridad SI SI SI SI SI SIIctus/ESSuperioridad

SI SIReducción ictus hemorrágico

SI SI SI SI SI SIReducción sangrado intracraneal

SI SI SI SI SI SIReducción ictus isquémico

SIReducción mortalidad total

SI SIReducción mortalidad cardiovascular

SI SI SIReducción sangrado grave

SI SI SI SIReducción sangrado mortal

SI SI SI SI SIReducción sangrado gastrointestinal

SIAdherencia al tratamiento + + ++ + ++

Adaptada de Verdecchia P et al. Expert Opin Drug Saf 2015;14:7‐20

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