antibiotika in der pipeline - abda.de · • robuste aktivität gegen pseudomonadensowie...

2/11/2013

1

Antibiotika in der Pipeline

Ulrike HolzgrabePharmazeutische und Medizinische Chemie

Universität Würzburg

NH2 N

NH2

N SO2NH2

1938Sulfapyridin (Eubasin)Sulfacetamid (Albucid)Sulfathiazol (Cibazol)Sulfothiodiazol (Globucid)

Sulfochrysoidin, Prontosil rubrum, rot

2

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2

G. W. Steward 1969 officerof the US health department

“The time has come to close the book of infectious diseases.”

Alexander Fleming anlässlich der Nobelpreisverleihung 1945

„Inappropriate use of antibioticswould lead to the developmentof resistance!“

4

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3

24

27

35

2022

19

2425

21

30

39

23 3

23

2 21 1

01

31

2 1

3 2

1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Alle

Antibiotika

Virustatika

Zulassungen durch die FDA

In der BRD wurde 2012 ein Antibiotikum (Ceftarolin) und ein Virustatikum(Rilpivirin) zugelassen.

Antibiotika‐Entwicklung in der Industrie

modifiziert nach Cooper MA, Shlaes D. Nature 472 (2011) 32 6

18 Firmen, die nach Antibiotika suchen

4 Firmen, die nach Antibiotika suchen

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4

Kleine Moleküle in der Klinischen Prüfung

Accelerating resistance, inadequate antibacterial drug pipelines and international responses

Theuretzbacher U. Int J Antimicrob Ag 39 (2012) 295–299

7

8

Situation

Fortschritte? Ja,

Aber es fehlen neue Antibiotika gegen ESKAPE‐Pathogene

Enterococcus faecium,

Staphylococcus aureus,

Klebsiella pneumonia,

Acinetobacter baumanii,

Pseudomonas aeruginosa &

Enterobacter‐Spezies

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5

Sprung‐ oder Schrittinnovationen

Als Sprunginnovation gelten Arzneistoffe, die ohne Orientierung an bereits bekannten Wirkstoffen völlig neu entwickelt wurden und als erste Vertreter einer neuen Stoffklasse einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt markieren.

Schrittinnovationen auf Arzneistoffebene zeichnen sich meist durch eine schrittweise Optimierung bekannter Wirkstoffe aus.

DPhG‐Kriterien zur Bewertung von Innovationen, 2005

2012 and beyond: potential for the startof a second pre‐antibiotic era

Improving known classes of antibiotics: an optimistic approach for the future

Altbewährte Antibiotika im neuen Licht

Accelerating resistance, inadequate antibacterialdrug pipeline and international response

9

Streptococcus pyogenes

Staphylococcusaureus

Streptococuspneumonia

Clostridium difficile

Escherichia coli

Salomella

Shigella

Die Getroffenen

10

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Inhalte

Glycopeptide (Telavancin, Dalbavancin, Oritavancin) β‐Lactame β‐Lactamase‐Inhibitoren Oxazolidinone Chinolone Tetracycline/Glycylcycline Makrolide/Ketolide Aminogylcoside Oxaborole Bilanz Strategien zur Entwicklung neuer Antibiotika Die prä‐antibiotische Ära

11

12

ß‐Lactame in der PipelineAlexander Fleming 1945 Nobelpreisträger

“We are not at the end of the penicillin story. Perhaps we

are only just at the beginning. We are in a chemical age,

and penicillin may be changed by the chemists so that all

its disadvantages may be removed, and a newer and a

better derivative may be produced.”

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7

ß‐Lactame in der Pipeline

NS

N NO

O

N

NH

O

N

NH2

OH

S

O

N O

O

OO

O

CH3

OH

N

SN N

O

O O

S S

NNH

O

N

NH

O

CH3

P

OH

OHO

N

CH3

S

CH3 OH

O

+

HSO4

NS

N NO

O OH

N

NNH

O

N

NH2

O

CH3

S

CH3

COOH

CH3

NH2

NH

NH

O

NH2

-+

Ceftarolin‐fosamil (Acetat)

Ceftobiprol‐medocaril

Ceftolozan = CXA‐101

13

14


NS

N NO

O O

S S

NNH

O

N

NH

O

CH3

P

OH

OHO

N

CH3

S

CH3 OH

O

+

Zinforo , Zulassung 2012

Poon H, Chang MH, Fung HB. Clin. Therapeutics 34 (2012) 743‐765; Lodise TP, Low DE. Drugs 72 (2012) 1473‐93; Low DE, File TM, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley IA, Thye DA. JAC 66 (2011) Suppl. 3

Wasserlöslichkeit

Penetration in gram‐neg.Gr. Transpeptidase‐Akt.

Lactamase‐Stabilität

Anti‐MRSA

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8

15


• als Prodrug wasserlöslich, parenterale Applikation

Hydrolyse durch Phosphatasen in 40 sec.

• hohe Affinität zu PBP‐2a, stabil gegen Lactamasen

• aktiv gegen gram‐positive Bakterien einschließlich MRSA, VRE, VRSA,

pen‐resistente Streptokokken und Pneumokokken

• schwächere Wirksamkeit gegen gram‐negative Bakterien (Pseudomonaden),

keine gegen ESBL‐, Klasse‐B‐Lactamase‐ und Cephalosporinase‐

produzierende Bakterien, nur bedingt wirksam gegen Anaerobier

• komplizierte Haut‐ und Weichteilinfektionen, ambulant erworbene Pneumonie

• Wirksamkeit wie Ceftriaxon oder Vancomycin/Aztreonam

N

SN N

O

O O

S S

NNH

O

N

NH

O

CH3

P

OH

OHO

N

CH3

S

CH3 OH

O

+

Zinforo

Zulassung 2012

Poon H, Chang MH, Fung HB. Clin. Therapeutics 34 (2012) 743‐765; Lodise TP, Low DE. Drugs 72 (2012) 1473‐93; Low DE, File TM, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley IA, Thye DA. JAC 66 (2011) Suppl. 3

16

• Applikation 1h Infusion (600mg, q12h)

• Halbwertszeit 3 h, metabolische Stabilität

• Proteinbindung ~ 20 %

• gute Gewebegängigkeit

• großes Verteilungsvolumen

• UEW: Übelkeit (14 %), Erbrechen, Diarrhoe,

Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen


N

SN N

O

O O

S S

NNH

O

N

NH

O

CH3

P

OH

OHO

N

CH3

S

CH3 OH

O

+

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9

17

Ceftobiprol‐Medocaril

• als Prodrug wasserlöslich,

nach parenteraler Applikation Hydrolyse in 40 sec.

• hohe Affinität zu PBP‐2a and PBP‐2x, stabil gegen Lactamasen

• aktiv gegen gram‐positive Bakterien einschließlich MRSA, VRE, pen‐resistente

Streptokokken und Pneumokokken

• schwächere Wirksamkeit gegen gram‐negative Bakterien;

schwach gegen ESBL‐produzierende E. coli und Pseudomonaden

• Haut‐und Weichteil‐Infektionen, ambulant erworbene Pneumonie

Bei Zulassung wurden

weitere Studien gefordert*

* Regeln des „Good clinical practice“ nicht eingehalten!Vertrieb in Kanada und der Schweiz 2010 eingestellt.

Noel GJ, Bush K, Bagchi P, Ianus J, Strauss RS. CID 46 (2008) 647‐55; Nicholson SC, Welte T, File TM, StraussRS, Michiels B, Kaul P, Balis D, Arbit D, Amsler K, Noel GJ. Int. J. Antimicrob. Agents 39 (2012) 240‐6.

ZevteraN

SN N

O

O

N

NH

O

N

NH2

OH

S

O

N O

O

OO

O

CH3

OH

18

Ceftozolan CX101

• robuste Aktivität gegen Pseudomonaden sowie Enterobakterien (gram‐negativ)

• schwächere Aktivität gegen gram‐positive Bakterien und Anaerobier

• labil gegen ESBLs und Carbapenemasen! Kombination mit Tazobactam

• Studien zur Therapie von komplizierten Harnwegs‐ und Bauchrauminfektionen

mit der Einzelsubstanz bzw. in Kombination mit Tazobactam

(bisher nicht publiziert)

• Profilierung für Therapie chronischer Atemwegserkrankungen mit

multiresistenten Pseudomonaden (Präklinik)

Cedric J, Roquilly A, Desessard C, Boutoille D, Broquet A, Le Mabecque V, Amador G, Potel G, Caillon J, Asehnoune K. J. Antimicrob. Chemother. 68 (2013) 177‐83

HSO4

NS

N NO

O OH

N

NNH

O

N

NH2

O

CH3

S

CH3

COOH

CH3

NH2

NH

NH

O

NH2

-+

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‐Lactamase‐Inhibitoren

19


Über 1000 verschiedene ‐Lactamasen sind bekannt!Besonders kritisch: 1) Extended‐spectrum ‐lactamases (ESBLs)

2) Lokalisation auf Plasmid 3) hohe Hydrolyse‐Aktivität 4) Gram‐negative Bakterien

20

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Klassifizierung klinisch relevanter ß‐LactamasenEnzyme Klasse/Gruppe Enzym‐

beispiele

Bakterien ‐Lactam‐Substrat Inhibitoren

Serin‐‐Lactamasen

A: Penicillinasen

2a, 2b, 2e

PC1, Cep‐A,

TEM‐1/2/3,

CTX‐M, SHV‐

1/2

Enterobactericeae,

Klebsiellen

Penicilline (exkl.

Oxacillin),

Breitspektrum

Cephalosporine

Clavulansäure

Tazobactam

A: Carbapenemasen

2f

KPC‐2,

IMI‐1

Enterobactericeae,

Klebsiellen

Penicilline,

Cephalosporine

Clavulansäure

Tazobactam

D: Oxacillinasen

2d

OXA‐1/10 Enterobactericeae,

Acinetobacter

baumannii

Penicilline, inkl.

Oxacillin

Clavulansäure

Tazobactam

+

C: Cephalosporinasen

1

AmpC, CMY‐2,

FOX‐1

Enterobacter spp.,

Citrobacter spp.

Penicilline, inkl.

Oxacillin

keine

Metallo‐‐Lactamasen

B: Metallo‐‐Lactamasen

(Carbapenemasen)

3a, 3b

IMP‐1,

VIM‐1/2,

NDM‐1, CphA,

Sfh‐1

Enterobactericeae,

nicht‐fermentierende

Bakterien

Breitspektrum‐‐Lactame, inkl.

Carbapeneme

keine

R.J. Anderson, P.W. Groundwater, A. Todd, A.J. Worsley, Antibacterial Agents, Wiley, Chichester, 201221

Metallo‐‐Lactamasen, Serin‐‐Lactamasen; Übersicht siehe Holzgrabe, Heisig, PZ 150, 2203 (2005)

‐Lactamase‐Inhibitoren= Suizid‐Inhibitoren

22

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12

N

O

O

CH2OH

H

COOH

N

S

O

O OCH3

CH3

COOH

N NN

N

S

O

OO

CH3

COOH

Clavulansäure + Amoxicillin(Augmentan®)

Sulbactam + Ampicillin

(Unacid®)

Tazobactam + Piperacillin(Tazobac®)

Klasse‐A‐‐Lactamase‐Inhibitoren

23Tazobactam + Ceftozolan

‐Lactamase‐InhibitorenDiazabicyclooctane DBO

Neue Substanzklasse, keine ‐Lactamstruktur

Inhibitoren der ‐Lactamaseklassen A, C und (D) (inkl. KPCs und ESBLs): Penicillinasen, Cephalosporinasen, Carbapenemasen

24

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13

‐Lactamase‐InhibitorenDiazabicyclooctane DBO

keine Hydrolyse oder Umlagerung des Komplexes zu kinetisch irreversiblen Produkten, sondern langsame reversible Reaktionen/Deacylierungen (t1/2 16 min.) langsamer kovalent reversibler Inhibitor

Nur wenige Moleküle zur Inhibition notwendig (Avi 1‐5, Tazo 55‐214) IC50 bei kritischen ß‐Lactamasen (TEM‐1, KPC‐2, P99 und AmpC) ausgezeichnet

Carbamoylierung

Freies Enzym nicht‐kovalenter Komplex acyliertes Enzym

Ehmann DE, Jahic H, Ross PL, Gu R‐F, Hu J, Kern G, Walkup GK, Fisher SL. PNAS 109 (2012) 11663‐8 25


Klinische Studie (Phase 1/2)Ceftarolin/Avibactam (400mg/400mg q8h bis 900mg/900mg q12h)Gute Verträglichkeit, keine pharmakokinetische Interaktionen

Pharmakokinetik‐Studie in Vorbereitung

Kombination von Ceftarolin mit Avibactam, um ESBL bei gram‐negativen Bakterien in den Griff zu bekommen.

Riccobene TA, Su SF, Rank D. AAC 2013, im Druck

Klinische Studie (Phase 2/3): Ceftazidim/Avibactam (500mg/125 mg q8h, i.v.)versus Imipenem/Cilastatin (500mg q6h, i.v.) beiHarnwegsinfektionen mit gram‐negativen Bakterien: gleiche Wirksamkeit 5‐9 d nach Behandlungsende & gleiche Nebenwirkungshäufigkeit.

Vazques JA, Gonzalez‐Patzan LD, Stricklin D, Duttaroy DD, Kreidly Z, Lipka J, SableC. Curr. Med. Res. Opin. 28 (2012) 1921‐31; Cardon JL, Schuck VJ, Banevicius MA, Beaudoin ME, Nichols WW, Tanudra MA, Nocolau DP. AAC 56 (2012) 6137‐46.

26

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Oxazolidinone in der Pipeline

NO NO

O

F H

NH

O

CH3

Linezolid

Torezolid-Phosphat Radezolid

NO

O

F

NH

NN

NHNH

CH3

O

N

NO

O

O

F

NN

N NCH3

P

O

OH

OH

Blockbuster! 1 Milliarde $/a seit 2008

TetrazolTriazol

S

27

Angriffsort Oxazolidinone

28

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15

Wirkmechanismus

Shaw KJ, Barbachyn, Ann NY Acad Sci 1241 (2011) 48‐70.

23S rRNA der 50S‐Ribosomen‐untereinheitHaloarcula marismortuii

Linezolid bindet in der Nähe des Peptidyl‐transferase‐Zentrums

Konformationsänderung,nächste geladene tRNA

kann nicht binden

29

Resistenzmechanismus

Cfr‐Methyltransferase,cfr‐Gen sitzt auf Plasmiden und Transposonen; leicht übertragbar; siehe auch erm (MLSB)

Shaw KJ, Barbachyn, Ann NY Acad Sci 1241 (2011) 48‐70.

T2504

T2576

T2505

T2503

Punktmutation in der Bindestelle

(Erhöhung der MHKs)

Vielfache Kopien der mutierten 23S rRNA

notwendig

30

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Steckbrief Linezolid

NO NO

O

F H

NH

O

CH3

• Aktiv gegen gram‐positive Bakterien, inkl. MRSA, MRSE, VRE, VRS

• Kaum aktiv gegen gram‐negative Bakterien (Effluxpumpe)

• Indikationen: nosokomial und ambulant erworbene Pneumonie, schwere

Haut‐ und Weichteilinfektionen

• Nebenwirkungen: Diarrhoe (3‐11%), Übelkeit/Erbrechen (3‐10%),

Kopfschmerzen (1‐11%), Neutrozytopenie, etc.

• Interaktionen: reversible MAO‐A und ‐B‐Hemmung (Tyramin‐freie Kost),

selektive Serotonin‐Wiederaufnahme‐Hemmer (SSRI)

• Perorale und i.v.‐Applikation möglich

• 100% Bioverfügbarkeit, Halbwertszeit 4h, schnelle Verteilung ins

Gewebe, insbesondere Lunge (ELF)

Tagestherapiekosten i.v. 2 x 600 mg Linezold 140 €, Vancomycin 2 x 1g 9 € 31

Radezolid

NO

O

F

NH

NN

NHNH

CH3

O

• Bakteriostatisch gegen MRSA und Enterococcen• Bakterizid gegen Streptococcus pneumonia und Haemophilus influenza

(gram‐neg.)• Phase‐II‐Studien (Sicherheit und Effektivität): ambulant erworbene

Pneumonie und unkomplizierte Hautinfektionen. • 40 % Bioverfügbarkeit • Studien abgeschlossen, aber nicht publiziert seit 2010 vom Hersteller Rib‐X‐

Pharmaceuticals

Shaw KJ, Barbachyn, Ann NY Acad Sci 1241 (2011) 48‐70. 32

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Tedizolid‐Phosphat (Torezolid)

• Phosphat‐Prodrug, das binnen 30 min. Tedizolid freisetzt• Prodrug ist wasserlöslich, parenterale Applikation möglich• Phosphatgruppe verhindert MAO‐Interaktion • Phosphatgruppe bewirkt gute Bioverfügbarkeit > 90%

• Antibakterielles Spektrum entspricht Radezolid: Bakteriostatisch gegen MRSA und Enterococcen; Bakterizid gegen Streptococcus pneumonia und Haemophilus influenza (gram‐neg.); größere Potenz im Vergleich zu Linezolid

• Resistenz scheint sich im Labor langsamer zu entwickeln, größere Aktivität gegen Staphylococcen, die cfr‐Gen (Methyltransferase) besitzen

N

NO

O

O

F

NN

N NCH3

P

O

OH

OH

33

Tedizolid‐Phosphat

• Dosierung: einmal täglich 200 mg (für 6 Tage)• Halbwertszeit 10 – 12 h• Bioverfügbarkeit 92%• Plasmaproteinbindung 80 – 90%• Elimination 80% fäkal, 20% renal• Gute Akkumulation in der Lunge (ELF) und alveolären Makrophagen

• Nebenwirkungen: 20% Übelkeit, 10 % Erbrechen, 11% Kopfschmerzen, erhöhte Leberwerte

• Derzeit laufen Phase‐III‐Studien: 200 mg (q24h) akute Haut‐ und Weichteilinfektionen

• Keine Publikation weiterer Daten!

N

NO

O

O

F

NN

N NCH3

P

O

OH

OH

Sutcliffe JA. Ann NY Acad Sci 1241 (2011) 122‐152 34

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35

Chinolone in der Pipeline

Modifiziert nach Laponogov, et al. Nat Struct Mol Biol 16 (2009), 667‐9.

Shen‐Modell von 1988

Moxifloxacin

36

Resistenzmechanismen

• Inaktivierung der SubstanzAcetylierung der Chinolone

• Veränderung der ZielstrukturPunktmutationen im konservierten Bereich von

gyrA/gyrB bzw. parC/grlA 3 Mutationen notwendig keine Transferierbarkeit bei wenig empfindlichen Keimen: S. aureus etc.

• Verringerung der Substanzkonzentration am Wirkort Verringerte Bildung der Porine (gram‐neg; OmpF) Erhöhter Auswärtstransport (gram‐neg. + gram‐pos.);

NorA; RND‐Superfamilie

P. Heisig, B. Wiedemann (2001) Pharmuz 30: 382‐393; N. Lehn, H.‐J. Linde, P. Heisig (2002) Chemotherapiejournal, Suppl. 20; Robicsek (2006) Nat Med 12: 83‐88.

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Finafloxacin

N

O

OH

O

N

F

NH

O H

H

CN. HCl

Moxifloxacin Finafloxacin

• Gute Aktivität gegen gram‐positive und gram‐negative Bakterien, inkl. MRSA (etwas besser als Ciprofloxacin!?)

• pH‐abhängige Wirkung von Finafloxacin: bei pH 5.5 deutlich besser wirksam als bei neutralem pH

(bei Ciprofloxacin umgekehrt); gegen intra‐ und extrazelluläre Bakterien Bessere Aufnahme in Bakterien, z.B. S. aureus, und andere

eukaryotische Zellen Vorteil bei Infektion, die mit einem erniedrigten pH einhergehen

(Haut‐, Intra‐Abdominal‐, Bronchien‐, Lungen‐ und Harnwegsinfektionen oder Entzündung)

Mechanismus derzeit ungeklärt!

• Schlechtes Substrat der NorA‐und Lde‐Effluxpumpe (gr. Heterocyclus an C7)

Lemaire S, Van Bambeke F, Tulkens PM. Int J Antimicrob Ag 38 (2011) 52‐5937

Finafloxacin ‐ Studienlage

N

O

OH

O

N

F

NH

O H

H

CN. HCl

Phase 1: Pharmakokinetik/Sicherheit

t1/2 10h (q24h), Dosis 400 ‐ 800mg oral, NW: keine Unterschiede zwischen Placebo‐ und Verumgruppe (!?)

Phase 2: Unkomplizierte Harnwegsinfektion, Eradikation Helicobacter pylori

bei oraler Gabe: beendet, positiver Verlauf

Phase 3: topische Formulierung in Planung gegen akute Otitis externa

Firmenangaben! Bisher keine Publikation trotz Studienabschluss 2008/9!

Wo soll die Reise hingehen?

38

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Delafloxacin

N N

O

OH

O

Cl

F

N

F

F

NH2

OH

Lemaire S, Tulkens PM, Van Bambeke F, AAC 55 (2011) 449‐58

Moxifloxacin Delafloxacin

anionisch

neutral!39

Delafloxacin

N N

O

OH

O

Cl

F

N

F

F

NH2

OH

Lemaire S, Tulkens PM, Van Bambeke F, AAC 55 (2011) 449‐58

• Hemmt Gyrase und Topoisomerase‐IV gleich stark (!) mit hoher Enzymaffinität

• Aktiv gegen gram‐positive und ‐negative Bakterien, viele MRSA‐Stämme, Anaerobier und atypische Erreger

• Aktivität größer als Moxifloxacin,

• Aktivitätssteigerung bei niedrigen pH‐Werten z. B. bei Entzündungen und Haut‐, Intra‐Abdominal‐, Bronchien‐, Lungen‐ und Harnwegsinfektionen:

40

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Delafloxacin ‐ Studienlage

Phase 1: keine Angaben

Phase 2: ambulant erworbene Pneumonie, Bronchitis komplizierte Haut‐ & Weichteilinfektionen

inklusive MRSA‐Infektionen

Phase 3: akute bakterielle Haut‐ & Weichteilinfektionen, inkl. MRSAzwei Studien sind geplant, eine begonnen.

FDA erwägt „fast‐track“ auf Grund der großen Wirksamkeit gegen MRSA!

Firmenangaben! Bisher kaum Publikation

erfolgreich beendet

41

Nemonoxacin

N N

O

OH

O

OCH3

CH3

NH2

Nicht‐fluorierter Gyrasehemmer!

• Aktivität gegen gram‐positive und ‐negative Bakterien, inkl. MRSA und VRSA

• Gute Verträglichkeit• 750 mg/d, t1/2 10 ‐ 12h, oral q24h• Indikation: diabetischer Fuß und ambulant erworbene Pneumonie

Kein besonderes Profil! Vermarktung erst in China und ASEAN‐Staaten geplant.

42

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22

Tetracycline/Glycylcycline in der Pipeline

43

Angriffsort Tetracycline

44

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23

Resistenzmechanismen Tetracycline• Expression Tetracyclin‐spezifischer Effluxpumpe (tetA & B; tetK & L)

sowie MDR‐EffluxpumpenHauptresistenzmechanismus mehrere Gene involviertderzeit 27 Klassen

• Ribosomale Schutzproteine (tetM & O)binden an die H34‐Helix und verändern alloster die Tetracyclin‐Bindestelle

• Enzymatische Veränderung der Tetracycline (tetX)durch eine NADPH‐abhängige Oxidoreduktase Hydroxylierung , keine Mg2+‐Bindung (!) Hemiketalbildung, Abbau zu inaktiven Produkten

Yang, W, Moore IF, Koteva KP, Bareich DC, Hughes DW, Wright GD. JBC 279 (2004) 52346‐5245

46

Glycylcyclin: Tigecyclin

• Wirksam gegen gram‐negative und gram‐positive sowie atypische Erreger bei Haut‐ und Weichteil‐ sowie Bauchinfektionen

• Aktivität gegen VRE, MRSA, ESBL, NDM‐1 und Penicillin‐resistente Pneumokokken

• Lücke bei Pseudomonaden

• Geringe Tendenz zur Resistenzentwicklung, da kein Substrat der Effluxpumpe & keine Expression ribosomaler Schutzproteine

• Hauptnebenwirkungen: Übelkeit (35%) und Erbrechen (20%), FDA 9/2010: erhöhtes Sterberisiko bei Tigecyclingabe hat sich nicht bewahrheitet (Arzneimittelexpress 2011)

O

NH2

OH

NN

NH

NH

OH

CH3CH3

OOH

O

CH3CH3

H H

OH

O

CH3

CH3

CH3Zusätzlich protonierbares N

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47

PTK0796‐Amadacyclin‐Omadacyclin





• Phase‐2‐Studien zur Therapie (oral und i.v.) von komplizierten Haut‐und Weichteilinfektionen (Vergleich Linezolid) positiv;

Phase‐3‐Studien gestoppt! Von 3 Pharmafirmen ausgemustert!

Zusätzlich protonierbares N

O

NH2

OH

NN

NH

CH3

CH3CH3

OH

CH3CH3

OOH

O

CH3CH3

H H

OH

48

TP‐434 ‐ Eravacyclin





• Phase‐2‐Studien zur Therapie (oral und i.v.) von komplizierten intraabdominalen Infektionen (Vergleich Ertapenem) abgeschlossen, ähnliche Wirksamkeit


N

O

NH2

OH

N

NH

OH OOH

O

CH3CH3

H H

OH

O

F

Grossmann TH, Starosta AL, Fyfe C, O´Brien W, Rothstein DM, Mikolajka A, Wilson DN, Sutcliffe JA. AAC 56 (2012) 2559‐64

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49

TP‐434 ‐ Eravacyclin

Pharmakokinetische Daten (Phase‐1‐Studie):

• Proteinbindung ca. 50%

• Clearance 14L/h; Verteilungsvolumen 315 L

• Halbwertszeit t1/2 26h (q24h)

• Orale Bioverfügbarkeit 28% (bei 50 – 300 mg)

• Keine Metabolisierung

• Keine ernsthaften Nebenwirkungen


N

O

NH2

OH

N

NH

OH OOH

O

CH3CH3

H H

OH

O

F

Grossmann TH, Starosta AL, Fyfe C, O´Brien W, Rothstein DM, Mikolajka A, Wilson DN, Sutcliffe JA. AAC 56 (2012) 2559‐64

Makrolide/Ketolide in der Pipeline

FluorketolidAntagonist am nAChR der neuromuskuläre Endplatte Lebertoxizität, Myastenia gravis Sympt., Sehstörungen

Nur wirksam bei milder bis moderater Pneumonie: FDA fordert weitere Studien; Patentablauf 2016!

N

N

CH3

H

50

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Angriffsort Makrolide/Ketolide

51

Kristallstruktur von Solithromycin an E. coli-Ribosomen gebunden

Llano-Sotelo B et al. AAC. 54 (2010 )4961-4970

Solithromycin (pink) im Translokationstunnel

Solithromycin (pink) und Erythromycin(oliv) überlagert

Solithromycin bindet auch an A2059‐dimethylierte Ribosomen!

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Solithromycin

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

O

OH N

CH3

CH3

CH3

O

N

OO

CH3

OCH3

NN

N

NH2

CH3

CH3

F

• Sehr aktiv gegen gram‐positive Bakterien, inkl. ca‐MRSA &Makrolid‐resistente Streptococcus pneumonia; aber reduzierte Aktivität gegen VRSA und S. aureus‐Stämme, die konstitutiv die MLSB‐Resistenz aufweisen

• Aktiv gegen ein breites Spektrum von gram‐negativen Bakterien

• Besonders geeignet bei ambulant erworbener Pneumonie!

• 400 mg q24h, t1/2 = 3.5 – 5h, 85% Proteinbindung

• Gute Verträglichkeit : Kopfschmerzen, weicher Stuhl, Magenschmerzen, metallischer Geschmack; keine Lebertoxizität!

Vergleichbar oder besser als Telithromycin

Putnam SD, Sader HS, Farell DJ, Biedenbach DJ, Castanheira M. Int J Antimicrob Ag 37 (2011) 39‐45;Still JG, Schranz J, Degenhardt TP, Scott D, Fernandes P, Gutierrez MJ, Clark K. AAC 55 (2011) 1997‐2003.

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Phase 2

Aminoglykoside in der Pipeline

O

NH2

O

OH

NHCH3

OH

NH2

O

O

NH2

NH2

OH

CH3

Sisomicin PlazomicinO

NH

O

OH

NHCH3

OH

NH2

O

O

NH

NH2

OH

OH

CH3

O

OH

NH2

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Angriffsort Aminoglykoside

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Wirkmechanismus Aminoglykoside

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Resistenzmechanismen Aminoglykoside

• Verminderte Aufnahme in die Bakterienzelle

• Methylierung des Ribosoms, insbesondere A1408 (16S‐rRNA)

• Produktion Aminoglykosid‐modifizierender Enzyme (AME)

Modifikation der Aminoglykoside an HO‐ und NH2‐Gruppen57

Plazomicin ‐ Neoglykosid

O

NH

O

OH

NHCH3

OH

NH2

O

O

NH

NH2

OH

OH

CH3

O

OH

NH2

• Kein Substrat der AME auf Grund der Aminoalkoholreste!

• Aber empfindlich gegen die anderen Mechanismen

• Aktiv gegen Carbapenem‐resist. Enterobacteriaceae; Ausnahme NDM, wenn gleichzeitig RNA‐Methyltransferase‐Gen enthalten

• Aktiv gegen gram‐negative und gram‐positive Bakterien, inkl. MRSA, VISA, ESBL und KPC MDR gram‐negative Bakterien

• Synergistisch mit anderen Antibiotika, z.B. Daptomycin, Ceftobiprol, Linezolid, etc.; wichtig bei Pseudomonaden

• Akute Pyelonephritis und Komplizierte Harnwegsinfektion (i.v.‐Gabe; Phase‐2)• Gut verträglich, keine Oto‐und Nephrotoxizität• Dosis 15mg/kg, t1/2 = 3h (multiphasische langsame Elimination);

15% Proteinbindung

Aggem JB, Armstrong ES, Goldblum AA, et al. AAC 54 (2010) 4636‐42; Cass RT, Brooks CD, Havrilla NA, et al. AAC 55 (2011) 5874‐80

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Oxaborole GSK2251052

OB

OOH OH

NH2

Eine neue Struktur!Ein neuer Wirkmechanismus!

Hemmung der Proteinbiosynthese Hemmung der Leucyl‐tRNA‐Synthetase Bindung an die terminale Adenosin‐Ribose

Wirksam gegen gram‐positive und ‐negative Bakterien!

Aber Entwicklung in Phase‐2a‐Studien gestoppt, weil einige Patienten gleich nach Therapiebeginn Resistenzen zeigten!

59

Wovor müssen sich die Bakterien fürchten?

Gram‐positiv; MRSA Gram‐negativ

Linezolid & Tedizolid‐Phosphat;(Ceftarolin)

Delafloxacin (2/3); Ceftazidim/Avibactam (3); Ceftarolin/Avibactam (1/2); Tigecyclin & Eravacyclin (2)(außer Pseudomonaden) ; (Solithromycin) (2/3);

Plazomicin (2)

Keine neue Antibiotika‐Gruppe

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Welche Fortschritte?

Geringere Nebenwirkungen: Solithromycin (Telithromycin)Tedizolid (Linezolid)

Resistenzen überlisten: Plazomycin (Aminoglykoside)Kombinationen von Cephalosporinen mit Avibactam

Bessere Wirkung (Potenz): Delafloxacin (Moxifloxacin)

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Neue Strategien zur Entwicklung von neuen Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen

Empfehlungen der Leopoldina:Antibiotika‐Forschung – Probleme und PerspektivenJanuar 2013

• Stärkung der GrundlagenforschungIdentifizierung neuer Targets, Neue Screeningmethoden, Isolierung & Züchtung von Mikroben als Quelle neuer Wirkstoffe, Analyse des Wirtmikrobioms, Aufklärung von dessen Resistenzmechanismen

• Verbesserung von strukturellen Voraussetzungen für InnovationenNationale und internationale Kooperationen zwischen Academia und Industrie; internationale Koordination von Maßnahmen zwischen Regierungen & Industrie

• Erleichterung für Klinische Studientranslationale Forschungsansätze, private‐public‐partnerships

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Neue Strategien zur Entwicklung von neuen Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen

Empfehlungen der Leopoldina:Antibiotika‐Forschung – Probleme und PerspektivenJanuar 2013

• Weiterentwicklung regulatorischer Rahmenentwicklungenz.B. Problem Überlegenheitsnachweis gegenüber bestehenden Antibiotika

• Einschränkung des Einsatzes der Antibiotika in Tiermedizin und Pflanzenschutz

• Konsequente Durchführung einer SurveillanceAntibiotikaverbrauchserfassung, Aus‐ und Weiterbildung

• Einrichtung eines runden Tisches zu Antibiotikaresistenzen und neuen Antibiotika

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Berghotel‐Sanatorium

Schatzalp aus dem Zauberberg

Berghotel‐Sanatorium

Schatzalp aus dem Zauberberg

Lungen‐entzündung und Typhus

Lungen‐entzündung und Typhus

TuberkuloseCholera

Leben in der prä‐ und postantibiotische Ära

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Und wer hat das letzte Wort?

J. Czichos, What´s so Funny about Microbiology

Oder???

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

antibiotika in der pipeline - abda.de · • robuste aktivität gegen pseudomonadensowie...

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