síndrome del shock tóxico

Síndrome del Shock Tóxico

Mario P. Cornejo Giraldo

Médico Infectólogo

HNCASE - EsSalud

Infecciones Estafilocócicas

• Furunculosis.• S. Estafilocócico de la piel

escaldada.• Celulitis.• Impétigo.• Bacteriemia.• Endocarditis.• Miositis (Pio-).• Osteomielitis.• Artritis séptica.

• Neumonía.

• Trombosis del seno cavernoso.

• Tromboflebitis supurativa.

• Infección de herida operatoria.

• Otras infecciones focales orgánicas.

• S. Estafilocócico del shock tóxico.

Super Antígenos

Kotb M. Clin Microb Rev 1995;8(3):411-426.

Diferencias Principales entre Antígeno, Super Antígeno y Mitógeno

Rasgo Antígeno SuperAntígeno Mitógeno% Células que responden 0.0001-0.000001 5 – 20 80 - 90

Necesidad de células accesorias

+ + +

Dependencia de expresión de CMH Clase II

+ + -

Restricción CMH en la presentación

+ - -

Necesidad de procesamiento complejo

+ - -

Uso restringido de Vβ por las células que responden

- (+) + -

Rol de elementos Vα + - (+) -

CDR3 conservación entre células que responden

+ - -

Kotb M. Clin Microb Rev 1995;8(3):411-426.

Destino de las Células T que encuentran un Super Antígeno

Kotb M. Clin Microb Rev 1995;8(3):411-426.

Inducción de Citoquinas x SA

• Factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α).

• Interleukina-6 (IL-6).

• Interferón-gamma (IFN-γ).

• Interleukina-12 (IL-12).

• Interleukina-1 (IL-1).

Otras Propiedades de los SA

• Incrementar la acción de la endotoxina.

• Émesis.• Inflamación local.• Acción directa sobre el endotelio

vascular.

Super Antígenos e InfeccionesOrganismo Toxinas SAgs SíndromeStaphylococcus aureus TSST-1

SEA,B,C1-3, D,E

SEG-I

ST menstrual, RN

ST no menstrual

Enf. De Kawasaki ?

Streptococcus pyogenes SPEA (4 alelos)

SPEC (4 alelos)

SSA

Factor mitogénico (MF)

SPEG,H,J

SMEZ (21 alelos)

ST estreptocócico

Yersinia pseudotuberculosis

YPM (3 alelos) Rol en enteritis ?

Enf. De Kawasaki ?

Yersinia enterocolítica ? No definido

Clostridium perfringens C.perfringens enterotoxina Actividad SuperAg in vitro

Mycoplasma arthritidis MAM Artritis experimental

Rol etiológico en AR

VEB HERV-K18 env ? Inducción de SuperAg

retroviral endógeno

Rabia ? No definido

VIH ? No definido

Súper Antígenos: Otras Asociaciones

• Síndrome de Muerte Súbita Infantil.• Fiebre reumática, enf. cardiaca reumática.• Enfermedad de Kawasaki.• Enfermedad de Lyme.• Artritis Reumatoide (AR).• Esclerosis Múltiple.• Síndrome de Sjögren.• Tiroiditis auto inmune.• Auto inmunidad inducida por silicona.• Enfermedades linfoproliferativas.

Infecciones Virales y SST

• Influenza B.

• Influenza A.

• Adenovirus tipo 3.

• VIH.

• Varicela.

Super Antígenos del SGA y SATOXINA Región 1 Región 2

SEA 130 CMYGGVTLHDNN 141 171 KKNVTVQELDLQARRYLQEKYNLY 194

SEB 140 CMYGGVTEHGN 151 179 KKKVTAQELDYLTRHYLVKNKKLY 202

SEC 137 CMYGGITKHEGN 148 178 KKSVTAQELDIKARNFLINKKNLY 201

SED 131 CTYGGVTPHEGN 142 172 KKNVTVQELDAQARRYLQKDLKLY 195

SEE 130 CMYGGVTLHDNN 141 171 KKEVTVQELDLQARHYLHGKFGLY 194

SEH 116 CLYGGITL.SEN 126 151 KKNVTLQELDIKIRKILSDKYKIY 174

SPEA 128 CIYGGVTNHEGN 139 167 KKMVTAQELDYKVRKYLTDNKQLY 190

SPEC 112 YIYGGITPAQNN 123 151 KDIVTFQEIDFKIRKLYMDNYKIY 174

SSA 134 CMYGGVTEHHRN 145 174 KKQVTVQELDCKTRKILVSRKNLY 197

TSST-1 No conservado 161 KKQLAISTLDFEIRHQLTQIHGLY 184

SE (A-H): enterotoxinas estafilocócicas; SPE (A y C): exotoxinas pirogénicas estreptocócicas;SSA: superantígeno estreptocócico; TSST-1: toxina del síndrome del shock tóxico.

Síndrome Estafilocócico de la Piel Escaldada (SSSS)

Ladhani S, Joannou CL y cols. Clin Microb Rev 1999;12(2):224-242.

Enterotoxina Estafilocócica

Winnie W.S. Kum, Anthony W. Chow. Journal of Infectious Diseases.  June 15, 2001 v183 i12 p1739.

TSST-1

Dominio A Dominio B

Dinges MM, Orwin PM & Schlievert PM. Clin Microb Rev 2000;13(1):16-34.

Definición de SST• Fiebre > 38.9ºC.• Rash: Eritrodermia macular difusa c/descamación.• Hipotensión: PAs < 90 mm Hg.• Compromiso multisistémico (3 ó más de):

- TGI: Vómito ó diarrea.- Muscular: Mialgias +++ ó CPK > x 2.- Mucosas: Hiperemia vaginal, conjuntiva, OF.- TGU: Creatinina > x 2 ó Leucocitos > 5 x campo.- Hepático: Ictericia ó > TGO / TGP x 2.- SNC: Alteración de conciencia s/focalización.

• Descarte de leptospirosis, FMMR, sarampión, otras.

Condiciones Asociadas a SST

• Abscesos.• Mordedura animal.• Métodos barrera CC.• Implantes mama.• Quemaduras.• Bursitis.• Peel facial químico.• Crup / traqueitis.• Infecciones piel y TCSC.• Qx dermatológica.• Empiema.

• Endometritis.• Influenza.• Picadura insectos.• Linfadenitis.• Taponamiento nasal.• IHO.• Período post-parto.• Aborto séptico.• Sinusitis.• Uso de tampones.• Varicela zoster.

Lengua Fresa & Rash

Evolución Clínica del SST-E

Diagnóstico Diferencial SST-E

• Pielonefritis aguda.• Fiebre reumática aguda.• S. Viral agudo.• Gastroenteritis.• Hematoma.• S. Urémico-hemolítico.• Enf. Kawasaki.• Enf. Legionarios.• Leptospirosis.• Enf. De Lyme.

• Meningocococemia.• Osteomielitis.• EIP.• FMMR.• Shock séptico.• Escarlatina.• LES.• Tromboflebitis.• Tumor.• Tifus.

SST-E por Enterotoxina A & C

Czachor JS & Herchline TE. Clin Infect Dis 2001:32:e53-e56.

SGA en una Célula Epitelial

Bradbury J. The Lancet Infect Dis 2002;2(7).

Fijación e Internalización de SGA por Células Faríngeas

Flugkiger UK, Jones KF & Fischetti VA. Infect Immun 1998;66:974-979.

Factores de Virulencia del SGA:Mecanismos Antifagocíticos

• Proteína M.• Proteína semejante a la M.• Proteína relacionada con la M

(MRP).• Enn y otras.• Cápsula de ácido hialurónico.• C5a peptidasa

Bisno AL, Brito MO & Collins CM. The Lancet Infectious Diseases 2003;3(4).

Factores de Virulencia del SGA:Adherencia a Células Epiteliales

• Ácido lipoteicoico (células epiteliales orales).

• Proteínas fijadoras de fibronectina (células epiteliales orales, células de Langerhans cutáneas).

• Proteína M (queratinocitos de la piel).• Cápsula de ácido hialurónico

(queratinocitos CD44+).

Bisno AL, Brito MO & Collins CM. The Lancet Infectious Diseases 2003;3(4).

Internalización

• Internalización:• Proteína M.• Proteína F1.• Invasión:• Cápsula de A.

Hialurónico.• Proteína M.

• Diseminación a través de los tejidos:

• Hialuronidasa.• Estreptoquinasa.• SpeB (proteasa de

cisteína).• DNAsas A-D.

Bisno AL, Brito MO & Collins CM. The Lancet Infectious Diseases 2003;3(4).

Toxicidad Sistémica

• Estreptolisina O.

• Estreptolisina S.

• Exotoxinas superantigénicas.

Bisno AL, Brito MO & Collins CM. The Lancet Infectious Diseases 2003;3(4).

Erisipela por Streptococcus

pyogenes

Bisno AL & Stevens DL. NEJM 1996;334(4):240-245.

Infecciones por Estreptococo

• Faringitis.• Sinusitis.• Otitis media.• Mastoiditis.• Neumonía.• Absceso peri-

amigdalino.

• Impétigo.

• Celulitis.

• Erisipela.

• Fasciitis necrotizante.

• Mionecrosis.

• GN posestreptocócica.

• Fiebre reumática.

• S. Shock tóxico estreptocócico.

Agentes que causan Infecciones de Partes Blandas

• Streptococcus pyogenes.• Otros estreptococos beta-hemolíticos.• Staphylococcus aureus.• Especies de Clostridium (gas, trauma).• Haemophillus influenzae (niños, celulitis violácea).• Vibrio vulnificus (agua mar, inmunodepresión).• Erysipelothrix rhusiopathiae (alimentos mar).• Aeromonas hydrophila (herida y agua fresca).• Capnocytophaga canimorsus (asplenia, perros).• Pasteurella multocida (mordedura de gato).

Infecciones NecrotizantesDe Tejidos Blandos

Edema, Eritema, Dolor CELULITIS NOOPERATORIA

• Edema > Eritema• Vesículas dérmicas• Gas subcutáneo• No linfangitis/Linfadenitis

• Anestesia piel• Equimosis / Necrosis

• Fiebre, Hipotensión• Fracaso de Antibióticos

• Fascia gris• Fácil disección / No discernible• Necrosis, Trombosis, Organismos

LOCAL SISTÉMICO

Fasciitis Necrotizante Tipo 1

• Gram +: estreptococo no GA, estafilococo, Corynebacterias.

• Gram -: Fusobacterium, Escherichia, Enterobacter, Proteus, Klebsiella, Serratia, Eikenella, Pseudomonas, Vibrio, Shigella, Neisseria, Pasteurella, Salmonella.

• Anaerobios: Bacteroides, Peptococcus, Clostridium.

• Hongos: Candida, Criptococo, Histoplasma.

Fasciitis Necrotizante Tipo 2

Gram +:• Estreptococo del

grupo A.• +-Estafilococo.

Shock Tóxico Estafilocócico vs. Estreptocócico

Rasgo Estafilococo Estreptococo

Edad

Sexo

Dolor severo

Hipotensión

Rash eritrodermia

Falla renal

Bacteriemia

Necrosis tisular

Factores predisponentes

Trombocitopenia

Mortalidad

15 – 35 años

> Mujeres

Raro

100 %

Muy común

Común

Baja

Rara

Tampones, packing,

Uso de AINEs ?

Común

< 3 %

20 – 50 años

H = M

Común

100 %

Menos común

Común

60 %

Común

Cortes, quemaduras,

Bruises, varicela, AINES?

Común

30 – 70 %

Proteína M24 del SGA

Cunningham MW. Clin Microb Rev 2000;13(3):470-511.

Características de las SPE con Proteína M6

Bisno AL, Brito MO & Collins CM. The Lancet Infectious Diseases 2003;3(4).

Modelo de la Regulación Genética en la Infección Cutánea

Bisno AL, Brito MO & Collins CM. The Lancet Infectious Diseases 2003;3(4).

Exotoxina Pirogénica Estreptocócica A (SPEA)

FasciitisNecrotizante

Definición de SST-Estreptococo

Cualquier infección por por Estreptococos del Grupo A asociada con el inicio precoz de shock y fallas orgánicas.

(Working Group on Severe Group A Streptococcal Infections & WHO)JAMA 1993, WHO 1996

• Fasciitis necrotizante.• Mionecrosis.• Neumonía.• Artritis séptica.• Peritonitis.• Sinusitis.• Epiglotitis.• Meningitis.• Celulitis.• Faringitis (raro).

Definición de casos de SST-E1. Aislamiento de Streptococcus Grupo A

a. De un sitio corporal estéril.b. De un sitio corporal no estéril.

2. Signos clínicos de severidad:a. Hipotensión yb. Anormalidades orgánicas, ≥ 2 de:

Falla Renal. Coagulopatía. Anormalidades hepáticas. SDRA. Extensa necrosis tisular (i.e. FN). Rash eritematoso.

Caso Definitivo = 1A + 2(A+B).Caso Probable = 1B + 2(A+B).

FN por SGADefinitiva:1. Necrosis de tejidos blandos con compromiso de la fascia

MAS2. Enf. Sistémica seria incluyendo 1 o + de:

a. Muerte.b. Shock (Pas < 90 mm Hg).c. CID.d. Fallas orgánicas (respiratoria, hepática, renal)MAS

3. Aislamiento de SGA de un lugar corporal normalmente estéril.

Sospechada: 1+2+Dx Serológico SGA (ASO ó DNAsa B) 1+2+Confirmación histológica de cocos gram + En una infección necrótica de tejidos blandos.

Criterios Diagnósticos para FN

• Necrosis extensa de la fascia superficial sin evidencia de oclusión macrovascular.

• Reacciones tóxicas sistémicas tales como fiebre, leucocitosis, y cultivos positivos.

• Ausencia de Clostridium en cultivos de sangre y de herida.

• Necrosis focal, trombosis microvascular, y leucocitos en el tejido debridado.

Factores de Riesgo para FN

• Diabetes.• Abuso de alcohol.• Enfermedad hepática.• Hipertensión.• Trauma operatorio.• Abuso de drogas EV.• Insuficiencia renal.

• Radioterapia.• Malnutrición.• Tuberculosis.• Leucemia linfocítica.• Úlceras crónicas de la

piel.• Infecciones remotas.• Paraplejia.

Manifestaciones Sistémicas de la Fasciitis Necrotizante x

Estreptococo• Escalofríos.• Síntomas constitucionales / Debilidad / Fatiga.• Muerte.• Disminución del gasto urinario.• Fiebre.• Cambios en el estado mental.• Falla orgánica múltiple.• Neuralgia.• Shock.• Taquicardia.• Taquípnea.• Apariencia tóxica.

Laboratorio de la FN

• Acidosis metabólica.• > Aldolasa.• CID.• > Creatinina.• > CPK.• > VSG.• Hipocalcemia.• Hipoalbuminemia.• Leucocitosis con desviación izquierda.• Anemia normocítica, normocrómica.

Complicaciones de Infecciones de Partes Blandas por SGA

0102030405060708090

100

Por

cen

taje

(%

)

Shock IRA Bacteriemia SDRA Mortalidad

Complicaciones

Stevens DL, Tanner MH, Winship J y cols. NEJM 1989;321:1.

FN x Estreptococo

FN x Estreptococo

FN x Streptococo

Bisno AL & Stevens DL. NEJM 1996;334(4):240-245.

FN en Diabetes mellitus

Piomiositis x SGA

Abscesos Pulmonar & de Glándula Submaxilar

FN x Estreptococo del Grupo G

Sridhar R. Vennamaneni, MD, Daniel Perez, MD Infect Med 20(3):126-130, 2003

FN x Estreptococo del Grupo G

Sridhar R. Vennamaneni, MD, Daniel Perez, MD Infect Med 20(3):126-130, 2003

FN en Varicela

Bisno AL & Stevens DL. NEJM 1996;334(4):240-245.

FN en Varicela.

Díaz Granados CA & Bisno AL. Infect Med 2001;18(4):198-206.

FN en Varicela

Díaz Granados CA & Bisno AL. Infect Med 2001;18(4):198-206.

Super Antígenos de SGA

Normark BH & Normark S.Nat Med 2002;8(12):1349-1350.

Haplotipos HLA Clase II & SGA

Kotb M, Norrby-Teglund A, Mcgeer A, y cols.Nat Med 2002;8(12):1398-1404.

Haplotipos HLA Clase II & SGA

Kotb M, Norrby-Teglund A, Mcgeer A, y cols. Nat Med 2002;8(12):1398-1404.

AINEs & FN por

Neumococo

Frick S & Cerny A. Clin Infec Dis 2001;33:740-744.

AINEs y FN-SSTE

• Los pacientes con Varicela que recibieron Ibuprofeno tuvieron 8.3 veces más riesgo de desarrollar infección invasiva x SGA (Peterson CL y cols. Pediatr Infect Dis J 15:151-156, 1996).

• Las infecciones severas de piel fueron mayores en 3 veces (42 % vs. 15 %) en niños con Varicela que usaron Ibuprofeno (Zerr DM y cols. Pediatrics 103:783-790, 1999).

AINEs & FN-SSTE

• Aspirina.

• Diclofenaco.

• Piroxicam.

• Ibuprofeno.

• Ácido niflumínico.

Rimailho y cols. J Infect Dis 1987;155:143-146.

Mecanismos de AINEs & FN

• Inhiben la quimiotáxis de PMNs.

• Inhiben la fagocitosis PMNs.

• Inhiben la opsonización PMNs.

• Inhiben quimioluminiscencia PMNs.

• Aumentan la liberación de FNT-α.

• Inhiben la transformación linfocitos.

Smith RJ. South Med J 1991;84:785-787.

Diagnóstico del SST por Marcada Expansión de Células T Vβ2

Matsuda Y, Kato H, Yamada R, y cols.Emerg Infect Dis 2003;9(3).

SST & FN Estreptococo: Tratamiento

• Diagnóstico precoz.

• Soporte del medio interno.

• Acercamiento VIP.

• Antibióticos: Clindamicina ± Penicilina G.

• Debridación Quirúrgica.

• Inmunoglobulina humana.

FN/SST-E e Inmunoglobulina EV