renin anjiotensin aldosteron sistemi - nefroloji.org.tr · katepsin tonin renin raas: güncel ve...
Post on 30-Mar-2019
239 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Optimal Vasküler KorumaOptimal Vasküler Koruma
HĐPERTANSĐYONHĐPERTANSĐYON
Renin Anjiotensin Aldosteron SistemiRenin Anjiotensin Aldosteron Sistemi
Dr. Celalettin UsalanDr. Celalettin UsalanGaziantep ÜniversitesiGaziantep ÜniversitesiNefroloji Bilim DalıNefroloji Bilim Dalı
Antihipertansif tedavide amaçAntihipertansif tedavide amaç
�� Etkin KB kontrolüEtkin KB kontrolü�� Etkin KB kontrolüEtkin KB kontrolü
(Hedef KB’na ulaşma)
�� Organ hasarının önlenmesiOrgan hasarının önlenmesi
�� Kardiyovasküler korumaKardiyovasküler koruma�� Kardiyovasküler korumaKardiyovasküler koruma
�� Renal korumaRenal koruma
Kan basıncında 2 mmHg’lik azalma Kan basıncında 2 mmHg’lik azalma KV olay riskini % 7KV olay riskini % 7--10 azaltmaktadır10 azaltmaktadır
►► 61 prospe61 prospektifktif,, gözlem çalışmasının metagözlem çalışmasının meta--analizianalizi
►► 1 mil1 milyon erişkinyon erişkin
►► 12.7 12.7 milyon kişi yılımilyon kişi yılı
Ortalama SKB’de
2 mmHg azalma
Đskemik kalp hastalığı mortalitesi riskinde % 7 azalma
2 mmHg azalma Đnme mortalitesi riskinde % 10 azalma
Lewington ve ark. Lancet 2002;360:1903–13
JNC IIIJNC III JNC 7JNC 7
Kılavuzlar
JNC I JNC V
Hipertansiyon & Đlaç tedavisi
19731973 1976 1980 19841976 1980 1984 1988 19931988 1993 1997 20031997 2003
NHBPEPNHBPEPSTARTSSTARTS
JNC IIJNC II
>30 >30 ilaçilaçDiuretiDiuretikk
>>50 50 ilaçilaçACEACE--i, KKBi, KKB
JNC VIJNC VI
>80 drugs>80 drugs7 7 seçenekseçenek
KılavuzlarJNC IV
STARTSSTARTS>25 >25 ilaçilaç
DBP DBP ≥≥≥≥≥≥≥≥105105DiuretiDiuretikk
>40 >40 ilaçilaç
DDiuretiiuretikk,,ββββββββ--bloblokerker
DiuretiDiuretikk ACEACE--i, KKBi, KKB 7 7 seçenekseçenek
>60 drugs>60 drugs
DiuretiDiuretikk//ββββββββ--blokerbloker
��100 100 ilaçilaç
ACEACE--i, ARBi, ARB
..
Birçok çalışma antihipertansif tedavinin kan Birçok çalışma antihipertansif tedavinin kan basıncını düşürdüğünü gösterdibasıncını düşürdüğünü gösterdi
SSSSKBKBKBKB DKBDKBDKBDKB200200200200 120120120120
HOPEHOPEHOPEHOPEPROGRESSPROGRESSPROGRESSPROGRESS
CAPPPCAPPPCAPPPCAPPP
INSIGHTINSIGHTINSIGHTINSIGHT
160160160160
170170170170
180180180180
190190190190
mm
Hg
mm
Hg
mm
Hg
mm
Hg
90909090
100100100100
110110110110
mm
Hg
mm
Hg
mm
Hg
mm
Hg
ALLHAT 1ALLHAT 1ALLHAT 1ALLHAT 1
INSIGHTINSIGHTINSIGHTINSIGHTNORDILNORDILNORDILNORDIL
HOTHOTHOTHOT
STONESTONESTONESTONE
STOPSTOPSTOPSTOP----2222
LIFELIFELIFELIFE
Mancia G. J Hypertens 2002;20:1461–4
130130130130
140140140140
150150150150
70707070
80808080
Tedaviden
önce
Tedavi sırasında
Tedaviden
önce
Tedavi sırasında
ALLHAT 2ALLHAT 2ALLHAT 2ALLHAT 2
ANBP2ANBP2ANBP2ANBP2
INVESTINVESTINVESTINVEST
SCOPESCOPESCOPESCOPE
ASCOTASCOTASCOTASCOTVALUEVALUEVALUEVALUE
Kardiyorenal patofizyolojik süreçKardiyorenal patofizyolojik süreç
HipertansiyonDiyabet
Đnsülin direnciDislipidemi
Kardiyorenal patofizyolojik süreçKardiyorenal patofizyolojik süreç
AnAnjjinaina PlaPlak rüptürük rüptürü
KalsifikasyonKalsifikasyon
Renal Renal YetmezlikYetmezlik
FibrozisFibrozis
Ani ölümAni ölümMMiyokardiyal iyokardiyal iskemiiskemi
Glomeruler sklerozGlomeruler skleroz
EndotelDisfonksiyonu
ETET--11,,TGFTGFββNONO
Unstable AnUnstable Anjjina ina MMII
Koroner arter hastalığıKoroner arter hastalığı
Ekstrasellüler matriksEkstrasellüler matriksartışıartışı
AterosAterosklerozkleroz
TTübulointertisyel hasarübulointertisyel hasar
Membranlardan Membranlardan albumin kaçışıalbumin kaçışı
EndotelDisfonksiyonu
Kalp yetmezliğiKalp yetmezliği
Ölüm
PPGCGC
HipertansiyonDiyabet
Đnsülin direnciDislipidemi
ROSROSĐnflamasyonĐnflamasyonHücre hasarıHücre hasarı
Anjiotensin II
Aldosteron
Endothelin-1
Glikalated proteinGlikalated protein
albumin kaçışıalbumin kaçışıOksidatif stressOksidatif stressinflamasyoninflamasyon
Schiffrin EL. Am J Hypertens 2004;17(12):1192-1200
•• GlomerGlomerüülleerrVVaazzookkonstrionstriksksiiyyonon
•• ĐnflamasyonĐnflamasyon
Böbrek
ReninRenin--AnAnjjiotensin Aldosteron Siotensin Aldosteron Siistemstemii
•• ĐnflamasyonĐnflamasyon•• FibroFibrozz
•• HipertrofiHipertrofi•• FibroFibrozz•• VVaazzookkonstrionstriksksiiyyonon
Kalp
•• Hiperplazi hipertrofiHiperplazi hipertrofi
Damarlar
ReninAng I
Anjiotensinojen
Ang II
ACE
ACE dışı yollar
Aldosteron
•• VVaazzookkonstrionstriksksiiyyonon
Beyin
•• Hiperplazi hipertrofiHiperplazi hipertrofi•• ĐnflamasyonĐnflamasyon•• OksidasyonOksidasyon•• FibrozFibrozAT1 Reseptörü
Ang II
Biyolojik etkiler
Müller DN & Luft FC. 2006’dan adaptasyon
Aldosteron
Hipertansiyon & RAAS blokajıHipertansiyon & RAAS blokajı
ACE inhibisyonu(ACE-i)
ReninAng I
Anjiotensinojen
Ang II
ACE
ACE dışı yollar
Aldosteron
AT1 reseptör anta. (ARB)
X
AT1 Reseptörü
Ang II
Biyolojik etkiler
Müller DN & Luft FC. 2006’dan adaptasyon
Aldosteron
X
KB düşüşü;RAAS inhibisyonuRAAS inhibisyonu
Losartan 50 - 100 mg
Valsartan80 - 160 mg
Đrbesartan150 – 300 mg
Kandesartan8 – 16 mg
Başlangıca Göre Değişim
(mmHg)*
50 - 100 mg (n = 2,217)
80 - 160 mg(n = 855)
150 – 300 mg(n = 610)
-10 -9.6
SKBSKB SKBDKB DKB DKB
-5
0
8 – 16 mg(n = 593)
-9.3
SKB DKB
Başlangıca Göre Değişim
* * Vadi ölçümünde ağırlıklı ortalama değerlerVadi ölçümünde ağırlıklı ortalama değerler
-13.1
-10
-12.4
-9.6
-13.8
-10.4
-15
-10
-13.6
-9.3
Conlin ve ark. Am J Hypertens. 2000;13:418–426.
DiyabetDiyabet--HipertansiyonHipertansiyonOptimal Kardiyorenovasküler KorumaOptimal Kardiyorenovasküler Koruma
� Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı tedavinin temelidirblokajı tedavinin temelidir
RAAS blokajı;mortalite ve morbidite son nokta çalışmalarımortalite ve morbidite son nokta çalışmaları
60,000
VALUE
VALIANT
NAVIGATOR
CHARM
SCOPE
SCAST*
ONTARGET
PRoFESS
TRANSEND
20,000
30,000
40,000
50,000
60,000 NAVIGATOR
Val-HeFT
JIKEI HEART
KYOTO HEART
Hasta Sayısı
50,345 49,732
22,99121,867
SCAST*
CASE-J
ACCOST
I-Preserve
HIJ-CREATE
IDNT
ACTIVE*
SUPPORT*
MOSES
TRANSEND
LIFE
OPTIMAAL
ELITE II
RENAAL
NCT00090259*
14,815
Julius et al. 2004; Pfeffer et al. 2003; www.DIOVAN.com; Cohn et al. 2001; Mochizuki et al. 2007; http://clinicaltrials.gov (NCT00149227); www.ontarget-micardis.com; www.profess-study.com; Dahlöf et al. 2002; Dickstein et al. 2002; Pitt et al. 2000; Brenner et al. 2001; http://clinicaltrials.gov (NCT00090259); www.atacand.com; Papademetriou et al. 2004; http://clinicaltrials.gov (NCT00120003); Ogihara et al. 2008; http://clinicaltrials.gov (NCT00108706); Carson et al. 2005; Laufs et al. 2008; Lewis et al. 2001; http://clinicaltrials.gov (NCT00249795); http://clinicaltrials.gov (NCT00417222); Schrader et al. 2005
0
10,000
Valsartan Telmisartan Losartan Candesartan Irbesartan Olmesartan Eprosartan
1,000 1,405
* Beklenen katılım
Çalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler korumaÇalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler korumaPrimer sonlanımPrimer sonlanım
� Kardiyovasküler mortalite
� Miyokard infarktüsü (MI)
� Konjestif kalp yetmezliği (KKY)
� Đnme� Đnme
� SDBY ve GFH’da % 50 azalma
Çalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler korumaÇalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler korumaSekonder sonlanımSekonder sonlanım
� SVH gerileme� SVH gerileme
� Yeni KKY gelişiminde azalma
� Albüminüride azalma
� Yeni DM gelişiminde azalma
RAAS vs RAAS dışı antihipertansif tedavi;RAAS vs RAAS dışı antihipertansif tedavi;KV primer sonlanım üzerine etkisiKV primer sonlanım üzerine etkisi
HOPEHOPEn=9,297n=9,297
ALLHATALLHATn=33,357n=33,357
LIFELIFEn=9,193n=9,193
VALUEVALUEn=15,245n=15,245
ASCOTASCOTn=19,342n=19,342
yaşyaş (y(yılıl)) 6666 6767 6767 6767 6363
KAHKAH (%)(%) 8080 2525 1616 4545 1717
DiDiyyabetabet 3939 3636 1313 3333 2222
SSKBKB
FarkFark
-- 10 mmHg 10 mmHg ABPHABPH
-- 3 mmHg 3 mmHg OfficeOffice
--3 to 3 to --5 5 mmHgmmHg
--1.3 mmHg1.3 mmHg--2 to 2 to ––4 4 mmHgmmHg
--2.9 mmHg2.9 mmHg
OfficeOffice
KBKB AAvantajıvantajı RAASRAAS NonNon--RAAS RAAS RAAS RAAS NonNon--RAAS RAAS RAAS RAAS
Primer sonlanım
(mortalite, MI, KKY)
-22%Fark yok
-13%Fark yok
-24%
Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99-105.
SSekonderekondersonlanımsonlanım
HOPEHOPEn=9,297n=9,297
ALLHATALLHATn=33,357n=33,357
LIFELIFEn=9,9193n=9,9193
VALUEVALUEn=15,245n=15,245
ASCOTASCOTn=19,342n=19,342
RAAS vs RAAS dışı antihipertansif tedavi;RAAS vs RAAS dışı antihipertansif tedavi;KV sekonder sonlanım üzerine etkisiKV sekonder sonlanım üzerine etkisi
sonlanımsonlanım n=9,297n=9,297 n=33,357n=33,357 n=9,9193n=9,9193 n=15,245n=15,245 n=19,342n=19,342
SVHSVH
gerilemegerilemeNRNR NRNR EvetEvet NRNR NRNR
Albuminüride Albuminüride azalmaazalma
EvetEvet NRNR EvetEvet NRNR NRNR
Yeni diyabet Yeni diyabet gelişiminde gelişiminde --32%32% --43%43% --25%25% --23%23% --32%32%gelişiminde gelişiminde azalmaazalma
--32%32% --43%43% --25%25% --23%23% --32%32%
Yeni KKY Yeni KKY gelişiminde gelişiminde azalmaazalma
EvetEvet EvetEvet HayırHayır EvetEvet NRNR
Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99--105.105.
Hipertansiyonda & SVH Prevalansı
∼EKG EKO
∼ % 40
Evre 1 HT < % 10 ~ % 30Evre 2 HT ~ % 15 ~ % 50Evre 3 HT > % 50 > % 90
EKG EKO
Antihipertansif ilaç & SVH
Klingbeil AU, et al: A meta-analysis of the eff ects of treatment on left
ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115: 41–46.
Diyabet Kardiyovasküler (KV) Morbidite ve Diyabet Kardiyovasküler (KV) Morbidite ve Mortalitede anlamlı artışlarla ilişkilidirMortalitede anlamlı artışlarla ilişkilidir
Diyabeti olan ve olmayan ve daha önce MI öyküsü bulunmayan hastalarda KV olayların insidansı1
Kaplan-Meier analizinde kardiyak morbiditeye (MI ya da kalp yetmezliği) kadar olan süre2
Đlk olayı yaşayan hastalar(%)
Başlangıçta diyabet (n=5,250)
HR=2.20 (p<0.0001)*
Yeni başlangıçlı diyabet (n=1,298)HR=1.43 (p=0.0008)*
Hiç diyabet olmaması (n=8,697)
10
8
6
4
2
p<0.001
p<0.001
5
10
15
20
25
Đnsidans (%)
Diyabet yok (n=1,304)
Diyabet var (n=890)
*7 yıllık takipte KVH=kardiyovasküler hastalık; MI=miyokard infarktüsüdiyabet olmamasına karşı diyabet için p değeri
*HR: Cox regresyon modelinde tehlike oranı (hiç diyabet olmamasına karşı) Valsartan Antihipertansif Uzun-vadeli Kullanım Değerlendirmesi çalışması verileri
1Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:229–34;2Aksnes et al. Hypertension 2007;50:467–73
0 500 1,000 1,500 2,000
Đlk olayı yaşayan hastalar
Olaya kadar olan süre (gün)
2
00
5
Fatal olan ya da olmayan MI
KVH nedenli ölüm
Farklı Antihipertansif Sınıflarla Yeni Başlangıçlı Diyabet ĐnsidansıFarklı Antihipertansif Sınıflarla Yeni Başlangıçlı Diyabet Đnsidansı
143,153 hastayı kapsayan 22 klinik çalışmanın Meta analiz ağı*
Olasılık oranı (%95 GA), p değeri
Diüretiğe karşı
0.57 (0.46–0.72), p<0.0001
0.67 (0.56–0.80), p<0.0001
0.75 (0.62–0.90), p=0.002
0.77 (0.63–0.94), p=0.009
0.90 (0.75–1.09), p=0.30
Referans
ARB
ACEI
KKB
Plasebo
β-bloker
Diüretik
Plaseboya karşı
0.75 (0.61–0.91), p=0.003
0.87 (0.75–1.01), p=0.064
0.97 (0.82–1.15), p=0.72
Referans
1.17 (0.98–1.40), p=0.08
1.30 (1.07–1.58), p=0.009
Olasılık oranı (%95 GA), p değeri
Elliott and Meyer. Lancet 2007;369:201–7
*Doğrudan ve dolaylı karşılaştırmaARB=anjiyotensin reseptör blokeri; ACEI=anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; KKB=kalsiyum kanal blokeri
ReferansDiüretik
Diüretiğe karşı diyabet olaylarının olasıklık oranı
Uyumsuzluk=0.000017
0.50 0.70 0.90 1.26
1.30 (1.07–1.58), p=0.009
UyumUyumUyumUyum Tedavi dozu/toksik doz oranıTedavi dozu/toksik doz oranıTedavi dozu/toksik doz oranıTedavi dozu/toksik doz oranı 2 yıl tedavide 2 yıl tedavide 2 yıl tedavide 2 yıl tedavide kalmakalmakalmakalma
80808080
70707070**** **** ****
Antihipertansif tedavi&tolerabiliteAntihipertansif tedavi & tolerabilite
Has
taH
asta
Has
taH
asta
(%)
(%)
(%)
(%)
70707070
60606060
50505050
40404040
30303030
20202020
10101010
**** **** ****
********
****
††††
††††
††††
Thaker et al. Thaker et al. Thaker et al. Thaker et al. Am J Hypertens 2005;18(Supplement):A222Am J Hypertens 2005;18(Supplement):A222Am J Hypertens 2005;18(Supplement):A222Am J Hypertens 2005;18(Supplement):A222
ValsartanValsartanValsartanValsartan AmlodipinAmlodipinAmlodipinAmlodipin HCTZHCTZHCTZHCTZ Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril (n=1,847)(n=1,847)(n=1,847)(n=1,847) (n=4,784)(n=4,784)(n=4,784)(n=4,784) (n=7,527)(n=7,527)(n=7,527)(n=7,527) (n=5,992)(n=5,992)(n=5,992)(n=5,992)
10101010
0000
Veriler ulusal veritabanından alınmıştırVeriler ulusal veritabanından alınmıştırVeriler ulusal veritabanından alınmıştırVeriler ulusal veritabanından alınmıştır (2001(2001(2001(2001––––2003)2003)2003)2003)*p<0.05, *p<0.05, *p<0.05, *p<0.05, †p<0.001 vs Valsartanp<0.001 vs Valsartanp<0.001 vs Valsartanp<0.001 vs Valsartan
30
25
20
Proportion died (%) 12%
relative risk reduction
CHARM-Overall1: CV death
0.20
0.15
Population of patients
22% relative risk reduction
HOPE2: CV death, stroke and MI
PlaceboRamipril
PlaceboCandesartan
Rezidüel risk: ACE-i ve ARB ile tedaviye rağmen morbidite ve mortalite hala yüksek
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
20
15
10
5
0
Proportion died
Time (years)
Residual R
isk
0 500 1,000 1,500
0.10
0.5
0Population of patients
Days of follow-up
Residual R
isk
16
Proportion of patients
14.6% relative risk reduction
LIFE3: CV death, stroke and MI
100
(%)
Val-HeFT4: freedom from combined endpoint
Atenolol Valsartan
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
1614121086420Proportion of patients
with first event (%)
Time (months)
reduction
Residual R
isk
0 3 6 9 12 15 18 21 24
100
90
80
70
0
Event-free probability (%)
Time post-randomization (months)
13.2% relative risk reduction
Residual
Risk
AtenololLosartan
ValsartanPlacebo
1Pfeffer et al. Lancet 2003;362:759–66; 2Yusuf et al. N Engl J Med 2000;342:145–53; 3Dahlöf et al. Lancet 2002;359:995–1003; 4Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75
DiyabetDiyabet--HipertansiyonHipertansiyonOptimal Kardiyorenovasküler KorumaOptimal Kardiyorenovasküler Koruma
� Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı tedavinin temelidirblokajı tedavinin temelidir
+�Daha ileri RAAS blokajı
Daha ileri RAAS blokajıDaha ileri RAAS blokajı
ACE inhibisyonu(ACE-i)
ReninAng I
Anjiotensinojen
Ang II
ACE
ACE dışı yollar
Aldosteron
AT1 reseptör anta. (ARB)
XACE-i (ARB)+
Aldosteron antog.
Yüksek dozARBX
AT1 Reseptörü
Ang II
Biyolojik etkiler
Müller DN & Luft FC. 2006’dan adaptasyon
Aldosteron
XARB
ACE-i+ARB
X
Anjiotensinojen
KatepsinTonin Renin
RAAS: Güncel ve potansiyel hedefler
Anjiotensin I
Anjiotensin II
ACENon-ACEKimaz
Anj-(1-7)
ACE2
ACE
AT1 AT2 AT4 AT1-7
Aldosteron•• Vazokonstrük. Vazokonstrük. •• Na retansiyonuNa retansiyonu•• Oksidatif stressOksidatif stress•• ProliferasyonProliferasyon
•• SitokinlerSitokinler•• SVHSVH•• Yararlı etki?Yararlı etki?(vazodilat.)(vazodilat.)
Endotel Endotel DisfonksiyonuDisfonksiyonu
PAIPAI--1↑1↑
•• vdvd•• antiproliferas.antiproliferas.
ACEACE--i + ARB kombinasyonununi + ARB kombinasyonununfizyolojik temelifizyolojik temeli
ACE-i avantajları ARB dezavantajları• Anj-II bağlı renin salınımının kısmı inh.
• AT2’nin daha az uyarılması (zararlı etkiler)
• RAAS inh.’dan bağımsız koruyucu etki
• Anj-II ve renin düzeyinde artış
• AT2 uyarılması (apoptozis)
• Yüksek Ang-II’nin diğer aktif peptidlere
metabolize olması
ACE-i dezavantajları• ACE dışı yollardan anj-II oluşumu
ARB avantajları• AT1 tam blokajı• ACE dışı yollardan anj-II oluşumu
• Đntrarenal ACE inh.’nun olmaması
• Anj-II etkilerini kısmen bloke ettiği
düşünülen Ang 1-7 oluşumu inh.
• AT1 tam blokajı
• AT2 uyarılması sonucu vd
• Aldosteron kaçışının olmaması
Daha ileri RAAS blokajıDaha ileri RAAS blokajıACEACE--i + ARB kombinasyonu?i + ARB kombinasyonu?
► VAL - HeFT► VAL - HeFT
► CHARM - Added
► VALIANT
► CALM I, CALM II
► COOPERATE
IMPROVE
► CHARM - Added
► VALIANT
► CALM I, CALM II
► COOPERATE
IMPROVE► IMPROVE
► ONTARGET/TRANSCEND
► IMPROVE
► ONTARGET/TRANSCEND
ValVal--HeFT: HeFT: ARB,ARB, KKY hastalarındaKKY hastalarında MortalitMortalite ve e ve MorbiditMorbidite Bileşik sonlanım Noktasını %44 azaltıre Bileşik sonlanım Noktasını %44 azaltır
ACE inhibitACE inhibitACE inhibitACE inhibitörü tedavisi geçmişi olmayan alt grupörü tedavisi geçmişi olmayan alt grupörü tedavisi geçmişi olmayan alt grupörü tedavisi geçmişi olmayan alt grup
0.9140.9140.9140.914
1.0001.0001.0001.000O
lay
olm
ama
olas
ılığı
Ola
y ol
mam
a ol
asılı
ğıO
lay
olm
ama
olas
ılığı
Ola
y ol
mam
a ol
asılı
ğı
0.4860.4860.4860.486
0.5710.5710.5710.571
0.6570.6570.6570.657
0.7430.7430.7430.743
0.8290.8290.8290.829
0.9140.9140.9140.914
Ola
y ol
mam
a ol
asılı
ğıO
lay
olm
ama
olas
ılığı
Ola
y ol
mam
a ol
asılı
ğıO
lay
olm
ama
olas
ılığı
Valsartan (n=185)Valsartan (n=185)Valsartan (n=185)Valsartan (n=185)
PlaPlaPlaPlassssebo (n=181)ebo (n=181)ebo (n=181)ebo (n=181)
44%44%44%44%riskriskriskrisk
azalmasıazalmasıazalmasıazalması****
*p<0.001 morbidit*p<0.001 morbidit*p<0.001 morbidit*p<0.001 morbiditeeee/mortalit/mortalit/mortalit/mortaliteeee; 33% relati; 33% relati; 33% relati; 33% relatiffff risk (RR; p=0.017) risk (RR; p=0.017) risk (RR; p=0.017) risk (RR; p=0.017) tüm nedenlere bağlı ölümtüm nedenlere bağlı ölümtüm nedenlere bağlı ölümtüm nedenlere bağlı ölümValValValVal----HeFT: HeFT: HeFT: HeFT: ValValValValsartan in sartan in sartan in sartan in HeHeHeHeart art art art FFFFailure ailure ailure ailure TTTTrialrialrialrialMaggioni et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414Maggioni et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414Maggioni et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414Maggioni et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414––––21212121
0000
0.4860.4860.4860.486
Randomizasyon sonrası süreRandomizasyon sonrası süreRandomizasyon sonrası süreRandomizasyon sonrası süre ((((ayayayay))))
PlaPlaPlaPlassssebo (n=181)ebo (n=181)ebo (n=181)ebo (n=181)
0000 3333 6666 9999 12121212 15151515 18181818 21212121 24242424 27272727
ValVal--HeFT: HeFT: ARB,ARB, tüm populasyonda mtüm populasyonda mortalitortalite vee vemmorbiditorbidite* bileşik sonlanım noktasını düşürür.e* bileşik sonlanım noktasını düşürür.
100100100100
95959595
90909090
Ola
ysız
yaş
am s
üres
i ola
sılığ
ıO
lays
ız y
aşam
sür
esi o
lası
lığı
Ola
ysız
yaş
am s
üres
i ola
sılığ
ıO
lays
ız y
aşam
sür
esi o
lası
lığı (
%)
(%)
(%)
(%) ACE inhibitACE inhibitACE inhibitACE inhibitörü tedavisi geçmişi olan grupörü tedavisi geçmişi olan grupörü tedavisi geçmişi olan grupörü tedavisi geçmişi olan grup
85858585
80808080
75757575
70707070
65656565
0000Ola
ysız
yaş
am s
üres
i ola
sılığ
ıO
lays
ız y
aşam
sür
esi o
lası
lığı
Ola
ysız
yaş
am s
üres
i ola
sılığ
ıO
lays
ız y
aşam
sür
esi o
lası
lığı
Valsartan (n=2,511)Valsartan (n=2,511)Valsartan (n=2,511)Valsartan (n=2,511)
PlaPlaPlaPlassssebo (n=2,499)ebo (n=2,499)ebo (n=2,499)ebo (n=2,499)
%%%%13.213.213.213.2riskriskriskrisk
azalmasıazalmasıazalmasıazalması†
0000 3333 6666 9999 12121212 15151515 18181818 21212121 24242424 27272727
Cohn et al. N Engl J MedCohn et al. N Engl J MedCohn et al. N Engl J MedCohn et al. N Engl J Med 2001;345:16672001;345:16672001;345:16672001;345:1667––––75757575
randomirandomirandomirandomizasyon sonrası sürezasyon sonrası sürezasyon sonrası sürezasyon sonrası süre ((((ayayayay))))
0000
****Tüm nedenlere bağlı ölüm, resüsitasyon yapılmış kardiak arrest, kötüleşen KY Tüm nedenlere bağlı ölüm, resüsitasyon yapılmış kardiak arrest, kötüleşen KY Tüm nedenlere bağlı ölüm, resüsitasyon yapılmış kardiak arrest, kötüleşen KY Tüm nedenlere bağlı ölüm, resüsitasyon yapılmış kardiak arrest, kötüleşen KY için hastaneye yatış veya için hastaneye yatış veya için hastaneye yatış veya için hastaneye yatış veya intravenintravenintravenintravenözözözöz inotropinotropinotropinotroplar veyalar veyalar veyalar veya vasodilatvasodilatvasodilatvasodilatöööörrrrlerle tedavilerle tedavilerle tedavilerle tedavi
0000 3333 6666 9999 12121212 15151515 18181818 21212121 24242424 27272727
Val-HeFT: Valsartan in Heart Failure Trial †p=0.009
40
50
Placebo
%
406 (40%)
334 (33%)
CHARM-Alternative CHARM-Added
Placebo483 (37.9%)538 (42.3%)
40
50%
CHARM: CHARM: KV mortalite ve KKY hospitalizasyonKV mortalite ve KKY hospitalizasyon
CHARM-Overall50%
0 1 2 3 years0
10
20
30Candesartan
HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004Adjusted HR 0.70, p<0.0001
3.5
334 (33%)
CHARM-Preserved50%
Candesartan
HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010
483 (37.9%)
0 1 2 3 years3.50
10
20
30
Placebo
Candesartan
HR 0.84 (95% CI 0.77-0.91), p<0.0001Adjusted HR 0.82, p<0.0001
1310 (34.5%)
1150 (30.2%)
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 years3.5
CHARM-Preserved
333 (22.0%)Placebo
Candesartan
HR 0.89 (95% CI 0.77-1.03), p=0.118AdjustedHR 0.86, p=0.051
366 (24.3%)
0 1 2 3 years3.50
10
20
30
40
50
CHARM Lancet 2003CHARM Lancet 2003
ONTARGET ONTARGET veve TRANSCENDTRANSCENDÇalışma dizaynı ve sonlanım noktalarıÇalışma dizaynı ve sonlanım noktaları
ACEACE--i tolerasyonui tolerasyonuACEACE--i tolerasyonui tolerasyonu
DM alt gurubuda içeren yüksek riskli hastalarDM alt gurubuda içeren yüksek riskli hastalar
EvetEvetEvetEvet HayırHayırHayırHayır
3 hafta3 hafta
Telmisartan Telmisartan 80 mg80 mg
Telmisartan Telmisartan 80 mg80 mg
Telmisartan 80 mg + Telmisartan 80 mg + Ramipril 10 mgRamipril 10 mg
Telmisartan 80 mg + Telmisartan 80 mg + Ramipril 10 mgRamipril 10 mg
TelmisartanTelmisartan80 mg80 mg
TelmisartanTelmisartan80 mg80 mg
PlaPlaseboseboPlaPlaseboseboRamipril Ramipril 10 mg10 mgRamipril Ramipril 10 mg10 mg
33 haftahafta33 haftahaftaONTARGETONTARGETN=25,620N=25,620
TRANSCENDTRANSCENDN=5,776N=5,776
Am Heart J.Am Heart J. 2004;148:522004;148:52--61 (A).61 (A).
PriPrimermersonlanımsonlanımPriPrimermersonlanımsonlanım
Đzlem süresi;Đzlem süresi; 3.53.5-- 5.5 years5.5 yearsĐzlem süresi;Đzlem süresi; 3.53.5-- 5.5 years5.5 years
KV mortalite, KV mortalite, nonfatal MI, nonfatal nonfatal MI, nonfatal inmeinme, ,
veyaveya KKY’ne bağlı hastaneye yatışKKY’ne bağlı hastaneye yatış
Primer sonlanıma kadar sürePrimer sonlanıma kadar süre
0.150.15
0.200.20
ONTARGET
0.050.05
0.100.10
0.150.15
Ramipril
Ramipril+telmisartan
Kümülatif olay oranı
AS-au-0208
0.00.0
00 500500 10001000 15001500
Kümülatif olay oranı
Đzlem süresi (gün)
Daha ileri RAAS inhibisyonuDaha ileri RAAS inhibisyonuACEACE--i + ARB kombinasyonu?i + ARB kombinasyonu?
� Fizyolojik tamamlayıcı etki� Fizyolojik tamamlayıcı etki
� ACE-i ile görülen kaçışın önlenmesi
� Kalp yetmezliğinde elde edilen potansiyel yararpotansiyel yarar
� Proteinüride daha fazla azalma
Daha ileri RAAS blokajıDaha ileri RAAS blokajı
ACE inhibisyonu(ACE-i)
XRenin
Ang I
Anjiotensinojen
Ang II
ACE
ACE dışı yollar
Aldosteron
AT1 reseptör anta. (ARB)
XACE-i (ARB)+
Aldosteron antog.
Yüksek dozARBX
X
AT1 Reseptörü
Ang II
Biyolojik etkiler
Müller DN & Luft FC. 2006’dan adaptasyon
Aldosteron
XARB
ACE-i+ARB
Direkt renininhibisyonu
X
ACEACE--i ve ARB, Renin düzeyini artırıri ve ARB, Renin düzeyini artırır
Anjiyotensinojen
ACE
Aldosteron
ReninRenin
Anjiyotensinojen
Ang I
Ang II
ACE dışı yollar
Negatif feedback döngüsü
ARB
ACE-iPRAPRA
VazokonstrüksiyonVazokonstrüksiyon
(KB artışı)(KB artışı)
Aldosteron
AT1 Reseptörü
Ang II
Na/su retansiyonuNa/su retansiyonu
ProliferasyonProliferasyon(Kardiyorenovasküler hastalık)(Kardiyorenovasküler hastalık)
ARB
Yüksek PRA, KVH’la ilişkilidirYüksek PRA, KVH’la ilişkilidir
PRA ↑
Rouleau JL, et al. – SAVE: post-MI hastalar1994
Rouleau JL, et al. – SAVE: post-MI hastalarağır KKY, bileşik KV olaylar ve mortalite ile ilişkili
Alderman MH, et al. – Hipertansif hastalar↑ MI ile ilişkilidir
Latini R, et al. – Val-HeFT: KKY hastaları↑ KV morbidite ve mortalite ile ilişkili
Vergaro G, et al. – KKY hastaları
1994
1997
2004
2008 Vergaro G, et al. – KKY hastalarıKV olayların ↑ sıklığı ile ilişkili
Bair TL, et al. – Intermountain Heart Registry: KAH hastalarıKV olayların ↑ sıklığı ile ilişkilidir
Rouleau et al. J Am Coll Cardiol 1994;24:583–91; Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8; Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9;
Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract];Bair et al. Presented at the 58th Annual Scientific Session of the
American College of Cardiology, 29–31 March 2009, Orlando, USA
2008
2009
Anjiyotensinojen
Direkt renin inhibisyonu(Aliskiren)
Direkt Renin Đnhibisyonu (Aliskiren); Direkt Renin Đnhibisyonu (Aliskiren); PRA, Anjiotensin ve Anjiotensin II düzeyini düşürürPRA, Anjiotensin ve Anjiotensin II düzeyini düşürür
ACE
Aldosteron
ReninRenin
Anjiyotensinojen
Ang I
Ang II
ACE dışı yollar
Negatif feedback döngüsü
ARB
ACE-i
(Aliskiren)
PRA
VazokonstrüksiyonVazokonstrüksiyon
(KB artışı)(KB artışı)
Aldosteron
AT1 Reseptörü
Ang II
Na/su retansiyonuNa/su retansiyonu
ProliferasyonProliferasyon(Kardiyorenovasküler hastalık)(Kardiyorenovasküler hastalık)
ARB
PeriPeriferal feral vazokonstrüksiyonvazokonstrüksiyon& h& hipertansiyonipertansiyon
Ang IIAng IIüretimiüretimi
Daha ileri RAAS inhibisyonuDaha ileri RAAS inhibisyonuACE ACE --i (ARB) + Direkt renin inhibisyonui (ARB) + Direkt renin inhibisyonu
& h& hipertansiyonipertansiyon
ARB/ARB/
ACEACE--ii
KB’da daha fazla düşüş ve potansiyel KV koruma
KB
PRAPRA
Kompensatuar Kompensatuar mekanizma, mekanizma, DRĐ tarafından DRĐ tarafından bloke edilirbloke edilir
DRIDRI
RAS ve SSS stimülasyonu
KBTamamlayıcı mekanizma
HT tedavisinde ve KV korumada; Aliskiren
Hipertansiyon & Kardiyorenal koruma;Hipertansiyon & Kardiyorenal koruma;Optimal RAAS inhibisyonuOptimal RAAS inhibisyonu
ACEACE--II ARBARB KombinasyonKombinasyon DRIDRI
KB düşüşüKB düşüşü �� �� ++++ ��KB düşüşüKB düşüşü �� �� ++++ ��
Kalp yetmezliğiKalp yetmezliği �� �� ++++ ??
MMII �� �� -- ??
Kronik böbrek hastalığıKronik böbrek hastalığı �� �� ?? ??
Vasküler hastalıkVasküler hastalık �� ?? ?? ??
DiyabetDiyabet--HipertansiyonHipertansiyonOptimal Kardiyorenovasküler KorumaOptimal Kardiyorenovasküler Koruma
�� Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı tedavinin temelidirblokajı tedavinin temelidirblokajı tedavinin temelidirblokajı tedavinin temelidir
+
�� Daha ileri RAAS blokajı ?Daha ileri RAAS blokajı ?
�� Çoğu hastada birden fazla antihipertansif Çoğu hastada birden fazla antihipertansif �� Çoğu hastada birden fazla antihipertansif Çoğu hastada birden fazla antihipertansif gerekliliğigerekliliği
�� Diüretik veya kalsiyum kanal bloker ile Diüretik veya kalsiyum kanal bloker ile kombinasyonkombinasyon
KB hedefine ulaşmak için birden fazlaKB hedefine ulaşmak için birden fazlaantihipertansif ajan gereklidirantihipertansif ajan gereklidir
Çalışma (Ulaşılan SKB)1,2
ASCOT-BPLA2 (136.9 mmHg)ASCOT-BPLA2 (136.9 mmHg)
ALLHAT (138 mmHg)
IDNT (138 mmHg)
RENAAL (141 mmHg)
UKPDS (144 mmHg)
ABCD (132 mmHg)
MDRD (132 mmHg)
Antihipertansif ilaçların ortalama sayısı
1. Bakris ve ark. Am J Med 2004;116(5A):30S–38S 2.Dahlöf ve ark. Lancet 2005;366:895–906
1 2 3 4
MDRD (132 mmHg)
HOT (138 mmHg)
AASK (128 mmHg)
KV koruma & Kombinasyon tedavisiKV koruma & Kombinasyon tedavisi((RAAS BloRAAS Blokajı +…………)kajı +…………)
RAAS RAAS blokajıblokajı
+ KKB + Diüretik+ KKB + Diüretik►► Đki farklı mekanizmaya etkiĐki farklı mekanizmaya etki::
●● PVD’de düşmePVD’de düşme
●● NNörohumeralörohumeral
►► AdditiAdditif etkif etki
►► Etkin KB düşüşüEtkin KB düşüşü
►► Güvenirlilik/iyi tolerasyon/Klinik Güvenirlilik/iyi tolerasyon/Klinik
►► Đki farklı mekanizmaya etkiĐki farklı mekanizmaya etki
●● Tuz/volümTuz/volüm
●● NNörohumeralörohumeral
►► AdditiAdditif etkif etki
►► Etkin KB düşüşüEtkin KB düşüşü
►► Güvenirlilik/iyi Güvenirlilik/iyi ►► Güvenirlilik/iyi tolerasyon/Klinik Güvenirlilik/iyi tolerasyon/Klinik yararyarar
►► Yan etki nötralizasyonuYan etki nötralizasyonu
(Ayak bileği ödemi)(Ayak bileği ödemi)
►► Güvenirlilik/iyi Güvenirlilik/iyi tolerasyon/Klinik yarartolerasyon/Klinik yarar
►► Yan etki nötralizasyonuYan etki nötralizasyonu
(volüm retansiyonu, (volüm retansiyonu, hiperkalemi)hiperkalemi)
Weir MR. Am J Hypertens 1998;11:163S–169S.
Sonuç olarakSonuç olarakDM&HT; DM&HT; Optimal Kardiyovasküler KorumaOptimal Kardiyovasküler Koruma
RAAS blokajı yapan ilaçlar tercih edilmeliRAAS blokajı yapan ilaçlar tercih edilmeli
Hedef; KB’nın düşürülmesiHedef; KB’nın düşürülmesiKombinasyon tedavisiKombinasyon tedavisi
Yanısıra hedef; daha iyi KV korumaYanısıra hedef; daha iyi KV koruma(Obezite, metabolik sendrom, dislipidemi)(Obezite, metabolik sendrom, dislipidemi)(Obezite, metabolik sendrom, dislipidemi)(Obezite, metabolik sendrom, dislipidemi)(DM gelişiminin önlenmesi/geciktirilmesi)(DM gelişiminin önlenmesi/geciktirilmesi)
Yanısıra hedef proteinüriYanısıra hedef proteinüri
top related