Optimal Vasküler KorumaOptimal Vasküler Koruma

HĐPERTANSĐYONHĐPERTANSĐYON

Renin Anjiotensin Aldosteron SistemiRenin Anjiotensin Aldosteron Sistemi

Dr. Celalettin UsalanDr. Celalettin UsalanGaziantep ÜniversitesiGaziantep ÜniversitesiNefroloji Bilim DalıNefroloji Bilim Dalı

Antihipertansif tedavide amaçAntihipertansif tedavide amaç

�� Etkin KB kontrolüEtkin KB kontrolü�� Etkin KB kontrolüEtkin KB kontrolü

(Hedef KB’na ulaşma)

�� Organ hasarının önlenmesiOrgan hasarının önlenmesi

�� Kardiyovasküler korumaKardiyovasküler koruma�� Kardiyovasküler korumaKardiyovasküler koruma

�� Renal korumaRenal koruma

Kan basıncında 2 mmHg’lik azalma Kan basıncında 2 mmHg’lik azalma KV olay riskini % 7KV olay riskini % 7--10 azaltmaktadır10 azaltmaktadır

►► 61 prospe61 prospektifktif,, gözlem çalışmasının metagözlem çalışmasının meta--analizianalizi

►► 1 mil1 milyon erişkinyon erişkin

►► 12.7 12.7 milyon kişi yılımilyon kişi yılı

Ortalama SKB’de

2 mmHg azalma

Đskemik kalp hastalığı mortalitesi riskinde % 7 azalma

2 mmHg azalma Đnme mortalitesi riskinde % 10 azalma

Lewington ve ark. Lancet 2002;360:1903–13

JNC IIIJNC III JNC 7JNC 7

Kılavuzlar

JNC I JNC V

Hipertansiyon & Đlaç tedavisi

19731973 1976 1980 19841976 1980 1984 1988 19931988 1993 1997 20031997 2003

NHBPEPNHBPEPSTARTSSTARTS

JNC IIJNC II

>30 >30 ilaçilaçDiuretiDiuretikk

>>50 50 ilaçilaçACEACE--i, KKBi, KKB

JNC VIJNC VI

>80 drugs>80 drugs7 7 seçenekseçenek

KılavuzlarJNC IV

STARTSSTARTS>25 >25 ilaçilaç

DBP DBP ≥≥≥≥≥≥≥≥105105DiuretiDiuretikk

>40 >40 ilaçilaç

DDiuretiiuretikk,,ββββββββ--bloblokerker

DiuretiDiuretikk ACEACE--i, KKBi, KKB 7 7 seçenekseçenek

>60 drugs>60 drugs

DiuretiDiuretikk//ββββββββ--blokerbloker

��100 100 ilaçilaç

ACEACE--i, ARBi, ARB

..

Birçok çalışma antihipertansif tedavinin kan Birçok çalışma antihipertansif tedavinin kan basıncını düşürdüğünü gösterdibasıncını düşürdüğünü gösterdi

SSSSKBKBKBKB DKBDKBDKBDKB200200200200 120120120120

HOPEHOPEHOPEHOPEPROGRESSPROGRESSPROGRESSPROGRESS

CAPPPCAPPPCAPPPCAPPP

INSIGHTINSIGHTINSIGHTINSIGHT

160160160160

170170170170

180180180180

190190190190

mm

Hg

mm

Hg

mm

Hg

mm

Hg

90909090

100100100100

110110110110

mm

Hg

mm

Hg

mm

Hg

mm

Hg

ALLHAT 1ALLHAT 1ALLHAT 1ALLHAT 1

INSIGHTINSIGHTINSIGHTINSIGHTNORDILNORDILNORDILNORDIL

HOTHOTHOTHOT

STONESTONESTONESTONE

STOPSTOPSTOPSTOP----2222

LIFELIFELIFELIFE

Mancia G. J Hypertens 2002;20:1461–4

130130130130

140140140140

150150150150

70707070

80808080

Tedaviden

önce

Tedavi sırasında

Tedaviden

önce

Tedavi sırasında

ALLHAT 2ALLHAT 2ALLHAT 2ALLHAT 2

ANBP2ANBP2ANBP2ANBP2

INVESTINVESTINVESTINVEST

SCOPESCOPESCOPESCOPE

ASCOTASCOTASCOTASCOTVALUEVALUEVALUEVALUE

Kardiyorenal patofizyolojik süreçKardiyorenal patofizyolojik süreç

HipertansiyonDiyabet

Đnsülin direnciDislipidemi

Kardiyorenal patofizyolojik süreçKardiyorenal patofizyolojik süreç

AnAnjjinaina PlaPlak rüptürük rüptürü

KalsifikasyonKalsifikasyon

Renal Renal YetmezlikYetmezlik

FibrozisFibrozis

Ani ölümAni ölümMMiyokardiyal iyokardiyal iskemiiskemi

Glomeruler sklerozGlomeruler skleroz

EndotelDisfonksiyonu

ETET--11,,TGFTGFββNONO

Unstable AnUnstable Anjjina ina MMII

Koroner arter hastalığıKoroner arter hastalığı

Ekstrasellüler matriksEkstrasellüler matriksartışıartışı

AterosAterosklerozkleroz

TTübulointertisyel hasarübulointertisyel hasar

Membranlardan Membranlardan albumin kaçışıalbumin kaçışı

EndotelDisfonksiyonu

Kalp yetmezliğiKalp yetmezliği

Ölüm

PPGCGC

HipertansiyonDiyabet

Đnsülin direnciDislipidemi

ROSROSĐnflamasyonĐnflamasyonHücre hasarıHücre hasarı

Anjiotensin II

Aldosteron

Endothelin-1

Glikalated proteinGlikalated protein

albumin kaçışıalbumin kaçışıOksidatif stressOksidatif stressinflamasyoninflamasyon

Schiffrin EL. Am J Hypertens 2004;17(12):1192-1200

•• GlomerGlomerüülleerrVVaazzookkonstrionstriksksiiyyonon

•• ĐnflamasyonĐnflamasyon

Böbrek

ReninRenin--AnAnjjiotensin Aldosteron Siotensin Aldosteron Siistemstemii

•• ĐnflamasyonĐnflamasyon•• FibroFibrozz

•• HipertrofiHipertrofi•• FibroFibrozz•• VVaazzookkonstrionstriksksiiyyonon

Kalp

•• Hiperplazi hipertrofiHiperplazi hipertrofi

Damarlar

ReninAng I

Anjiotensinojen

Ang II

ACE

ACE dışı yollar

Aldosteron

•• VVaazzookkonstrionstriksksiiyyonon

Beyin

•• Hiperplazi hipertrofiHiperplazi hipertrofi•• ĐnflamasyonĐnflamasyon•• OksidasyonOksidasyon•• FibrozFibrozAT1 Reseptörü

Ang II

Biyolojik etkiler

Müller DN & Luft FC. 2006’dan adaptasyon

Aldosteron

Hipertansiyon & RAAS blokajıHipertansiyon & RAAS blokajı

ACE inhibisyonu(ACE-i)

ReninAng I

Anjiotensinojen

Ang II

ACE

ACE dışı yollar

Aldosteron

AT1 reseptör anta. (ARB)

X

AT1 Reseptörü

Ang II

Biyolojik etkiler

Müller DN & Luft FC. 2006’dan adaptasyon

Aldosteron

X

KB düşüşü;RAAS inhibisyonuRAAS inhibisyonu

Losartan 50 - 100 mg

Valsartan80 - 160 mg

Đrbesartan150 – 300 mg

Kandesartan8 – 16 mg

Başlangıca Göre Değişim

(mmHg)*

50 - 100 mg (n = 2,217)

80 - 160 mg(n = 855)

150 – 300 mg(n = 610)

-10 -9.6

SKBSKB SKBDKB DKB DKB

-5

0

8 – 16 mg(n = 593)

-9.3

SKB DKB

Başlangıca Göre Değişim

* * Vadi ölçümünde ağırlıklı ortalama değerlerVadi ölçümünde ağırlıklı ortalama değerler

-13.1

-10

-12.4

-9.6

-13.8

-10.4

-15

-10

-13.6

-9.3

Conlin ve ark. Am J Hypertens. 2000;13:418–426.

DiyabetDiyabet--HipertansiyonHipertansiyonOptimal Kardiyorenovasküler KorumaOptimal Kardiyorenovasküler Koruma

� Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı tedavinin temelidirblokajı tedavinin temelidir

RAAS blokajı;mortalite ve morbidite son nokta çalışmalarımortalite ve morbidite son nokta çalışmaları

60,000

VALUE

VALIANT

NAVIGATOR

CHARM

SCOPE

SCAST*

ONTARGET

PRoFESS

TRANSEND

20,000

30,000

40,000

50,000

60,000 NAVIGATOR

Val-HeFT

JIKEI HEART

KYOTO HEART

Hasta Sayısı

50,345 49,732

22,99121,867

SCAST*

CASE-J

ACCOST

I-Preserve

HIJ-CREATE

IDNT

ACTIVE*

SUPPORT*

MOSES

TRANSEND

LIFE

OPTIMAAL

ELITE II

RENAAL

NCT00090259*

14,815

Julius et al. 2004; Pfeffer et al. 2003; www.DIOVAN.com; Cohn et al. 2001; Mochizuki et al. 2007; http://clinicaltrials.gov (NCT00149227); www.ontarget-micardis.com; www.profess-study.com; Dahlöf et al. 2002; Dickstein et al. 2002; Pitt et al. 2000; Brenner et al. 2001; http://clinicaltrials.gov (NCT00090259); www.atacand.com; Papademetriou et al. 2004; http://clinicaltrials.gov (NCT00120003); Ogihara et al. 2008; http://clinicaltrials.gov (NCT00108706); Carson et al. 2005; Laufs et al. 2008; Lewis et al. 2001; http://clinicaltrials.gov (NCT00249795); http://clinicaltrials.gov (NCT00417222); Schrader et al. 2005

0

10,000

Valsartan Telmisartan Losartan Candesartan Irbesartan Olmesartan Eprosartan

1,000 1,405

* Beklenen katılım

Çalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler korumaÇalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler korumaPrimer sonlanımPrimer sonlanım

� Kardiyovasküler mortalite

� Miyokard infarktüsü (MI)

� Konjestif kalp yetmezliği (KKY)

� Đnme� Đnme

� SDBY ve GFH’da % 50 azalma

Çalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler korumaÇalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler korumaSekonder sonlanımSekonder sonlanım

� SVH gerileme� SVH gerileme

� Yeni KKY gelişiminde azalma

� Albüminüride azalma

� Yeni DM gelişiminde azalma

RAAS vs RAAS dışı antihipertansif tedavi;RAAS vs RAAS dışı antihipertansif tedavi;KV primer sonlanım üzerine etkisiKV primer sonlanım üzerine etkisi

HOPEHOPEn=9,297n=9,297

ALLHATALLHATn=33,357n=33,357

LIFELIFEn=9,193n=9,193

VALUEVALUEn=15,245n=15,245

ASCOTASCOTn=19,342n=19,342

yaşyaş (y(yılıl)) 6666 6767 6767 6767 6363

KAHKAH (%)(%) 8080 2525 1616 4545 1717

DiDiyyabetabet 3939 3636 1313 3333 2222

SSKBKB

FarkFark

-- 10 mmHg 10 mmHg ABPHABPH

-- 3 mmHg 3 mmHg OfficeOffice

--3 to 3 to --5 5 mmHgmmHg

--1.3 mmHg1.3 mmHg--2 to 2 to ––4 4 mmHgmmHg

--2.9 mmHg2.9 mmHg

OfficeOffice

KBKB AAvantajıvantajı RAASRAAS NonNon--RAAS RAAS RAAS RAAS NonNon--RAAS RAAS RAAS RAAS

Primer sonlanım

(mortalite, MI, KKY)

-22%Fark yok

-13%Fark yok

-24%

Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99-105.

SSekonderekondersonlanımsonlanım

HOPEHOPEn=9,297n=9,297

ALLHATALLHATn=33,357n=33,357

LIFELIFEn=9,9193n=9,9193

VALUEVALUEn=15,245n=15,245

ASCOTASCOTn=19,342n=19,342

RAAS vs RAAS dışı antihipertansif tedavi;RAAS vs RAAS dışı antihipertansif tedavi;KV sekonder sonlanım üzerine etkisiKV sekonder sonlanım üzerine etkisi

sonlanımsonlanım n=9,297n=9,297 n=33,357n=33,357 n=9,9193n=9,9193 n=15,245n=15,245 n=19,342n=19,342

SVHSVH

gerilemegerilemeNRNR NRNR EvetEvet NRNR NRNR

Albuminüride Albuminüride azalmaazalma

EvetEvet NRNR EvetEvet NRNR NRNR

Yeni diyabet Yeni diyabet gelişiminde gelişiminde --32%32% --43%43% --25%25% --23%23% --32%32%gelişiminde gelişiminde azalmaazalma

--32%32% --43%43% --25%25% --23%23% --32%32%

Yeni KKY Yeni KKY gelişiminde gelişiminde azalmaazalma

EvetEvet EvetEvet HayırHayır EvetEvet NRNR

Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99--105.105.

Hipertansiyonda & SVH Prevalansı

∼EKG EKO

∼ % 40

Evre 1 HT < % 10 ~ % 30Evre 2 HT ~ % 15 ~ % 50Evre 3 HT > % 50 > % 90

EKG EKO

Antihipertansif ilaç & SVH

Klingbeil AU, et al: A meta-analysis of the eff ects of treatment on left

ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115: 41–46.

Diyabet Kardiyovasküler (KV) Morbidite ve Diyabet Kardiyovasküler (KV) Morbidite ve Mortalitede anlamlı artışlarla ilişkilidirMortalitede anlamlı artışlarla ilişkilidir

Diyabeti olan ve olmayan ve daha önce MI öyküsü bulunmayan hastalarda KV olayların insidansı1

Kaplan-Meier analizinde kardiyak morbiditeye (MI ya da kalp yetmezliği) kadar olan süre2

Đlk olayı yaşayan hastalar(%)

Başlangıçta diyabet (n=5,250)

HR=2.20 (p<0.0001)*

Yeni başlangıçlı diyabet (n=1,298)HR=1.43 (p=0.0008)*

Hiç diyabet olmaması (n=8,697)

10

8

6

4

2

p<0.001

p<0.001

5

10

15

20

25

Đnsidans (%)

Diyabet yok (n=1,304)

Diyabet var (n=890)

*7 yıllık takipte KVH=kardiyovasküler hastalık; MI=miyokard infarktüsüdiyabet olmamasına karşı diyabet için p değeri

*HR: Cox regresyon modelinde tehlike oranı (hiç diyabet olmamasına karşı) Valsartan Antihipertansif Uzun-vadeli Kullanım Değerlendirmesi çalışması verileri

1Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:229–34;2Aksnes et al. Hypertension 2007;50:467–73

0 500 1,000 1,500 2,000

Đlk olayı yaşayan hastalar

Olaya kadar olan süre (gün)

2

00

5

Fatal olan ya da olmayan MI

KVH nedenli ölüm

Farklı Antihipertansif Sınıflarla Yeni Başlangıçlı Diyabet ĐnsidansıFarklı Antihipertansif Sınıflarla Yeni Başlangıçlı Diyabet Đnsidansı

143,153 hastayı kapsayan 22 klinik çalışmanın Meta analiz ağı*

Olasılık oranı (%95 GA), p değeri

Diüretiğe karşı

0.57 (0.46–0.72), p<0.0001

0.67 (0.56–0.80), p<0.0001

0.75 (0.62–0.90), p=0.002

0.77 (0.63–0.94), p=0.009

0.90 (0.75–1.09), p=0.30

Referans

ARB

ACEI

KKB

Plasebo

β-bloker

Diüretik

Plaseboya karşı

0.75 (0.61–0.91), p=0.003

0.87 (0.75–1.01), p=0.064

0.97 (0.82–1.15), p=0.72

Referans

1.17 (0.98–1.40), p=0.08

1.30 (1.07–1.58), p=0.009

Olasılık oranı (%95 GA), p değeri

Elliott and Meyer. Lancet 2007;369:201–7

*Doğrudan ve dolaylı karşılaştırmaARB=anjiyotensin reseptör blokeri; ACEI=anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; KKB=kalsiyum kanal blokeri

ReferansDiüretik

Diüretiğe karşı diyabet olaylarının olasıklık oranı

Uyumsuzluk=0.000017

0.50 0.70 0.90 1.26

1.30 (1.07–1.58), p=0.009

UyumUyumUyumUyum Tedavi dozu/toksik doz oranıTedavi dozu/toksik doz oranıTedavi dozu/toksik doz oranıTedavi dozu/toksik doz oranı 2 yıl tedavide 2 yıl tedavide 2 yıl tedavide 2 yıl tedavide kalmakalmakalmakalma

80808080

70707070**** **** ****

Antihipertansif tedavi&tolerabiliteAntihipertansif tedavi & tolerabilite

Has

taH

asta

Has

taH

asta

(%)

(%)

(%)

(%)

70707070

60606060

50505050

40404040

30303030

20202020

10101010

**** **** ****

********

****

††††

††††

††††

Thaker et al. Thaker et al. Thaker et al. Thaker et al. Am J Hypertens 2005;18(Supplement):A222Am J Hypertens 2005;18(Supplement):A222Am J Hypertens 2005;18(Supplement):A222Am J Hypertens 2005;18(Supplement):A222

ValsartanValsartanValsartanValsartan AmlodipinAmlodipinAmlodipinAmlodipin HCTZHCTZHCTZHCTZ Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril (n=1,847)(n=1,847)(n=1,847)(n=1,847) (n=4,784)(n=4,784)(n=4,784)(n=4,784) (n=7,527)(n=7,527)(n=7,527)(n=7,527) (n=5,992)(n=5,992)(n=5,992)(n=5,992)

10101010

0000

Veriler ulusal veritabanından alınmıştırVeriler ulusal veritabanından alınmıştırVeriler ulusal veritabanından alınmıştırVeriler ulusal veritabanından alınmıştır (2001(2001(2001(2001––––2003)2003)2003)2003)*p<0.05, *p<0.05, *p<0.05, *p<0.05, †p<0.001 vs Valsartanp<0.001 vs Valsartanp<0.001 vs Valsartanp<0.001 vs Valsartan

30

25

20

Proportion died (%) 12%

relative risk reduction

CHARM-Overall1: CV death

0.20

0.15

Population of patients

22% relative risk reduction

HOPE2: CV death, stroke and MI

PlaceboRamipril

PlaceboCandesartan

Rezidüel risk: ACE-i ve ARB ile tedaviye rağmen morbidite ve mortalite hala yüksek

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

20

15

10

5

0

Proportion died

Time (years)

Residual R

isk

0 500 1,000 1,500

0.10

0.5

0Population of patients

Days of follow-up

Residual R

isk

16

Proportion of patients

14.6% relative risk reduction

LIFE3: CV death, stroke and MI

100

(%)

Val-HeFT4: freedom from combined endpoint

Atenolol Valsartan

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

1614121086420Proportion of patients

with first event (%)

Time (months)

reduction

Residual R

isk

0 3 6 9 12 15 18 21 24

100

90

80

70

0

Event-free probability (%)

Time post-randomization (months)

13.2% relative risk reduction

Residual

Risk

AtenololLosartan

ValsartanPlacebo

1Pfeffer et al. Lancet 2003;362:759–66; 2Yusuf et al. N Engl J Med 2000;342:145–53; 3Dahlöf et al. Lancet 2002;359:995–1003; 4Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75

DiyabetDiyabet--HipertansiyonHipertansiyonOptimal Kardiyorenovasküler KorumaOptimal Kardiyorenovasküler Koruma

� Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı tedavinin temelidirblokajı tedavinin temelidir

+�Daha ileri RAAS blokajı

Daha ileri RAAS blokajıDaha ileri RAAS blokajı

ACE inhibisyonu(ACE-i)

ReninAng I

Anjiotensinojen

Ang II

ACE

ACE dışı yollar

Aldosteron

AT1 reseptör anta. (ARB)

XACE-i (ARB)+

Aldosteron antog.

Yüksek dozARBX

AT1 Reseptörü

Ang II

Biyolojik etkiler

Müller DN & Luft FC. 2006’dan adaptasyon

Aldosteron

XARB

ACE-i+ARB

X

Anjiotensinojen

KatepsinTonin Renin

RAAS: Güncel ve potansiyel hedefler

Anjiotensin I

Anjiotensin II

ACENon-ACEKimaz

Anj-(1-7)

ACE2

ACE

AT1 AT2 AT4 AT1-7

Aldosteron•• Vazokonstrük. Vazokonstrük. •• Na retansiyonuNa retansiyonu•• Oksidatif stressOksidatif stress•• ProliferasyonProliferasyon

•• SitokinlerSitokinler•• SVHSVH•• Yararlı etki?Yararlı etki?(vazodilat.)(vazodilat.)

Endotel Endotel DisfonksiyonuDisfonksiyonu

PAIPAI--1↑1↑

•• vdvd•• antiproliferas.antiproliferas.

ACEACE--i + ARB kombinasyonununi + ARB kombinasyonununfizyolojik temelifizyolojik temeli

ACE-i avantajları ARB dezavantajları• Anj-II bağlı renin salınımının kısmı inh.

• AT2’nin daha az uyarılması (zararlı etkiler)

• RAAS inh.’dan bağımsız koruyucu etki

• Anj-II ve renin düzeyinde artış

• AT2 uyarılması (apoptozis)

• Yüksek Ang-II’nin diğer aktif peptidlere

metabolize olması

ACE-i dezavantajları• ACE dışı yollardan anj-II oluşumu

ARB avantajları• AT1 tam blokajı• ACE dışı yollardan anj-II oluşumu

• Đntrarenal ACE inh.’nun olmaması

• Anj-II etkilerini kısmen bloke ettiği

düşünülen Ang 1-7 oluşumu inh.

• AT1 tam blokajı

• AT2 uyarılması sonucu vd

• Aldosteron kaçışının olmaması

Daha ileri RAAS blokajıDaha ileri RAAS blokajıACEACE--i + ARB kombinasyonu?i + ARB kombinasyonu?

► VAL - HeFT► VAL - HeFT

► CHARM - Added

► VALIANT

► CALM I, CALM II

► COOPERATE

IMPROVE

► CHARM - Added

► VALIANT

► CALM I, CALM II

► COOPERATE

IMPROVE► IMPROVE

► ONTARGET/TRANSCEND

► IMPROVE

► ONTARGET/TRANSCEND

ValVal--HeFT: HeFT: ARB,ARB, KKY hastalarındaKKY hastalarında MortalitMortalite ve e ve MorbiditMorbidite Bileşik sonlanım Noktasını %44 azaltıre Bileşik sonlanım Noktasını %44 azaltır

ACE inhibitACE inhibitACE inhibitACE inhibitörü tedavisi geçmişi olmayan alt grupörü tedavisi geçmişi olmayan alt grupörü tedavisi geçmişi olmayan alt grupörü tedavisi geçmişi olmayan alt grup

0.9140.9140.9140.914

1.0001.0001.0001.000O

lay

olm

ama

olas

ılığı

Ola

y ol

mam

a ol

asılı

ğıO

lay

olm

ama

olas

ılığı

Ola

y ol

mam

a ol

asılı

ğı

0.4860.4860.4860.486

0.5710.5710.5710.571

0.6570.6570.6570.657

0.7430.7430.7430.743

0.8290.8290.8290.829

0.9140.9140.9140.914

Ola

y ol

mam

a ol

asılı

ğıO

lay

olm

ama

olas

ılığı

Ola

y ol

mam

a ol

asılı

ğıO

lay

olm

ama

olas

ılığı

Valsartan (n=185)Valsartan (n=185)Valsartan (n=185)Valsartan (n=185)

PlaPlaPlaPlassssebo (n=181)ebo (n=181)ebo (n=181)ebo (n=181)

44%44%44%44%riskriskriskrisk

azalmasıazalmasıazalmasıazalması****

*p<0.001 morbidit*p<0.001 morbidit*p<0.001 morbidit*p<0.001 morbiditeeee/mortalit/mortalit/mortalit/mortaliteeee; 33% relati; 33% relati; 33% relati; 33% relatiffff risk (RR; p=0.017) risk (RR; p=0.017) risk (RR; p=0.017) risk (RR; p=0.017) tüm nedenlere bağlı ölümtüm nedenlere bağlı ölümtüm nedenlere bağlı ölümtüm nedenlere bağlı ölümValValValVal----HeFT: HeFT: HeFT: HeFT: ValValValValsartan in sartan in sartan in sartan in HeHeHeHeart art art art FFFFailure ailure ailure ailure TTTTrialrialrialrialMaggioni et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414Maggioni et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414Maggioni et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414Maggioni et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414––––21212121

0000

0.4860.4860.4860.486

Randomizasyon sonrası süreRandomizasyon sonrası süreRandomizasyon sonrası süreRandomizasyon sonrası süre ((((ayayayay))))

PlaPlaPlaPlassssebo (n=181)ebo (n=181)ebo (n=181)ebo (n=181)

0000 3333 6666 9999 12121212 15151515 18181818 21212121 24242424 27272727

ValVal--HeFT: HeFT: ARB,ARB, tüm populasyonda mtüm populasyonda mortalitortalite vee vemmorbiditorbidite* bileşik sonlanım noktasını düşürür.e* bileşik sonlanım noktasını düşürür.

100100100100

95959595

90909090

Ola

ysız

yaş

am s

üres

i ola

sılığ

ıO

lays

ız y

aşam

sür

esi o

lası

lığı

Ola

ysız

yaş

am s

üres

i ola

sılığ

ıO

lays

ız y

aşam

sür

esi o

lası

lığı (

%)

(%)

(%)

(%) ACE inhibitACE inhibitACE inhibitACE inhibitörü tedavisi geçmişi olan grupörü tedavisi geçmişi olan grupörü tedavisi geçmişi olan grupörü tedavisi geçmişi olan grup

85858585

80808080

75757575

70707070

65656565

0000Ola

ysız

yaş

am s

üres

i ola

sılığ

ıO

lays

ız y

aşam

sür

esi o

lası

lığı

Ola

ysız

yaş

am s

üres

i ola

sılığ

ıO

lays

ız y

aşam

sür

esi o

lası

lığı

Valsartan (n=2,511)Valsartan (n=2,511)Valsartan (n=2,511)Valsartan (n=2,511)

PlaPlaPlaPlassssebo (n=2,499)ebo (n=2,499)ebo (n=2,499)ebo (n=2,499)

%%%%13.213.213.213.2riskriskriskrisk

azalmasıazalmasıazalmasıazalması†

0000 3333 6666 9999 12121212 15151515 18181818 21212121 24242424 27272727

Cohn et al. N Engl J MedCohn et al. N Engl J MedCohn et al. N Engl J MedCohn et al. N Engl J Med 2001;345:16672001;345:16672001;345:16672001;345:1667––––75757575

randomirandomirandomirandomizasyon sonrası sürezasyon sonrası sürezasyon sonrası sürezasyon sonrası süre ((((ayayayay))))

0000

****Tüm nedenlere bağlı ölüm, resüsitasyon yapılmış kardiak arrest, kötüleşen KY Tüm nedenlere bağlı ölüm, resüsitasyon yapılmış kardiak arrest, kötüleşen KY Tüm nedenlere bağlı ölüm, resüsitasyon yapılmış kardiak arrest, kötüleşen KY Tüm nedenlere bağlı ölüm, resüsitasyon yapılmış kardiak arrest, kötüleşen KY için hastaneye yatış veya için hastaneye yatış veya için hastaneye yatış veya için hastaneye yatış veya intravenintravenintravenintravenözözözöz inotropinotropinotropinotroplar veyalar veyalar veyalar veya vasodilatvasodilatvasodilatvasodilatöööörrrrlerle tedavilerle tedavilerle tedavilerle tedavi

0000 3333 6666 9999 12121212 15151515 18181818 21212121 24242424 27272727

Val-HeFT: Valsartan in Heart Failure Trial †p=0.009

40

50

Placebo

%

406 (40%)

334 (33%)

CHARM-Alternative CHARM-Added

Placebo483 (37.9%)538 (42.3%)

40

50%

CHARM: CHARM: KV mortalite ve KKY hospitalizasyonKV mortalite ve KKY hospitalizasyon

CHARM-Overall50%

0 1 2 3 years0

10

20

30Candesartan

HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004Adjusted HR 0.70, p<0.0001

3.5

334 (33%)

CHARM-Preserved50%

Candesartan

HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010

483 (37.9%)

0 1 2 3 years3.50

10

20

30

Placebo

Candesartan

HR 0.84 (95% CI 0.77-0.91), p<0.0001Adjusted HR 0.82, p<0.0001

1310 (34.5%)

1150 (30.2%)

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 years3.5

CHARM-Preserved

333 (22.0%)Placebo

Candesartan

HR 0.89 (95% CI 0.77-1.03), p=0.118AdjustedHR 0.86, p=0.051

366 (24.3%)

0 1 2 3 years3.50

10

20

30

40

50

CHARM Lancet 2003CHARM Lancet 2003

ONTARGET ONTARGET veve TRANSCENDTRANSCENDÇalışma dizaynı ve sonlanım noktalarıÇalışma dizaynı ve sonlanım noktaları

ACEACE--i tolerasyonui tolerasyonuACEACE--i tolerasyonui tolerasyonu

DM alt gurubuda içeren yüksek riskli hastalarDM alt gurubuda içeren yüksek riskli hastalar

EvetEvetEvetEvet HayırHayırHayırHayır

3 hafta3 hafta

Telmisartan Telmisartan 80 mg80 mg

Telmisartan Telmisartan 80 mg80 mg

Telmisartan 80 mg + Telmisartan 80 mg + Ramipril 10 mgRamipril 10 mg

Telmisartan 80 mg + Telmisartan 80 mg + Ramipril 10 mgRamipril 10 mg

TelmisartanTelmisartan80 mg80 mg

TelmisartanTelmisartan80 mg80 mg

PlaPlaseboseboPlaPlaseboseboRamipril Ramipril 10 mg10 mgRamipril Ramipril 10 mg10 mg

33 haftahafta33 haftahaftaONTARGETONTARGETN=25,620N=25,620

TRANSCENDTRANSCENDN=5,776N=5,776

Am Heart J.Am Heart J. 2004;148:522004;148:52--61 (A).61 (A).

PriPrimermersonlanımsonlanımPriPrimermersonlanımsonlanım

Đzlem süresi;Đzlem süresi; 3.53.5-- 5.5 years5.5 yearsĐzlem süresi;Đzlem süresi; 3.53.5-- 5.5 years5.5 years

KV mortalite, KV mortalite, nonfatal MI, nonfatal nonfatal MI, nonfatal inmeinme, ,

veyaveya KKY’ne bağlı hastaneye yatışKKY’ne bağlı hastaneye yatış

Primer sonlanıma kadar sürePrimer sonlanıma kadar süre

0.150.15

0.200.20

ONTARGET

0.050.05

0.100.10

0.150.15

Ramipril

Ramipril+telmisartan

Kümülatif olay oranı

AS-au-0208

0.00.0

00 500500 10001000 15001500

Kümülatif olay oranı

Đzlem süresi (gün)

Daha ileri RAAS inhibisyonuDaha ileri RAAS inhibisyonuACEACE--i + ARB kombinasyonu?i + ARB kombinasyonu?

� Fizyolojik tamamlayıcı etki� Fizyolojik tamamlayıcı etki

� ACE-i ile görülen kaçışın önlenmesi

� Kalp yetmezliğinde elde edilen potansiyel yararpotansiyel yarar

� Proteinüride daha fazla azalma

Daha ileri RAAS blokajıDaha ileri RAAS blokajı

ACE inhibisyonu(ACE-i)

XRenin

Ang I

Anjiotensinojen

Ang II

ACE

ACE dışı yollar

Aldosteron

AT1 reseptör anta. (ARB)

XACE-i (ARB)+

Aldosteron antog.

Yüksek dozARBX

X

AT1 Reseptörü

Ang II

Biyolojik etkiler

Müller DN & Luft FC. 2006’dan adaptasyon

Aldosteron

XARB

ACE-i+ARB

Direkt renininhibisyonu

X

ACEACE--i ve ARB, Renin düzeyini artırıri ve ARB, Renin düzeyini artırır

Anjiyotensinojen

ACE

Aldosteron

ReninRenin

Anjiyotensinojen

Ang I

Ang II

ACE dışı yollar

Negatif feedback döngüsü

ARB

ACE-iPRAPRA

VazokonstrüksiyonVazokonstrüksiyon

(KB artışı)(KB artışı)

Aldosteron

AT1 Reseptörü

Ang II

Na/su retansiyonuNa/su retansiyonu

ProliferasyonProliferasyon(Kardiyorenovasküler hastalık)(Kardiyorenovasküler hastalık)

ARB

Yüksek PRA, KVH’la ilişkilidirYüksek PRA, KVH’la ilişkilidir

PRA ↑

Rouleau JL, et al. – SAVE: post-MI hastalar1994

Rouleau JL, et al. – SAVE: post-MI hastalarağır KKY, bileşik KV olaylar ve mortalite ile ilişkili

Alderman MH, et al. – Hipertansif hastalar↑ MI ile ilişkilidir

Latini R, et al. – Val-HeFT: KKY hastaları↑ KV morbidite ve mortalite ile ilişkili

Vergaro G, et al. – KKY hastaları

1994

1997

2004

2008 Vergaro G, et al. – KKY hastalarıKV olayların ↑ sıklığı ile ilişkili

Bair TL, et al. – Intermountain Heart Registry: KAH hastalarıKV olayların ↑ sıklığı ile ilişkilidir

Rouleau et al. J Am Coll Cardiol 1994;24:583–91; Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8; Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9;

Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract];Bair et al. Presented at the 58th Annual Scientific Session of the

American College of Cardiology, 29–31 March 2009, Orlando, USA

2008

2009

Anjiyotensinojen

Direkt renin inhibisyonu(Aliskiren)

Direkt Renin Đnhibisyonu (Aliskiren); Direkt Renin Đnhibisyonu (Aliskiren); PRA, Anjiotensin ve Anjiotensin II düzeyini düşürürPRA, Anjiotensin ve Anjiotensin II düzeyini düşürür

ACE

Aldosteron

ReninRenin

Anjiyotensinojen

Ang I

Ang II

ACE dışı yollar

Negatif feedback döngüsü

ARB

ACE-i

(Aliskiren)

PRA

VazokonstrüksiyonVazokonstrüksiyon

(KB artışı)(KB artışı)

Aldosteron

AT1 Reseptörü

Ang II

Na/su retansiyonuNa/su retansiyonu

ProliferasyonProliferasyon(Kardiyorenovasküler hastalık)(Kardiyorenovasküler hastalık)

ARB

PeriPeriferal feral vazokonstrüksiyonvazokonstrüksiyon& h& hipertansiyonipertansiyon

Ang IIAng IIüretimiüretimi

Daha ileri RAAS inhibisyonuDaha ileri RAAS inhibisyonuACE ACE --i (ARB) + Direkt renin inhibisyonui (ARB) + Direkt renin inhibisyonu

& h& hipertansiyonipertansiyon

ARB/ARB/

ACEACE--ii

KB’da daha fazla düşüş ve potansiyel KV koruma

KB

PRAPRA

Kompensatuar Kompensatuar mekanizma, mekanizma, DRĐ tarafından DRĐ tarafından bloke edilirbloke edilir

DRIDRI

RAS ve SSS stimülasyonu

KBTamamlayıcı mekanizma

HT tedavisinde ve KV korumada; Aliskiren

Hipertansiyon & Kardiyorenal koruma;Hipertansiyon & Kardiyorenal koruma;Optimal RAAS inhibisyonuOptimal RAAS inhibisyonu

ACEACE--II ARBARB KombinasyonKombinasyon DRIDRI

KB düşüşüKB düşüşü �� �� ++++ ��KB düşüşüKB düşüşü �� �� ++++ ��

Kalp yetmezliğiKalp yetmezliği �� �� ++++ ??

MMII �� �� -- ??

Kronik böbrek hastalığıKronik böbrek hastalığı �� �� ?? ??

Vasküler hastalıkVasküler hastalık �� ?? ?? ??

DiyabetDiyabet--HipertansiyonHipertansiyonOptimal Kardiyorenovasküler KorumaOptimal Kardiyorenovasküler Koruma

�� Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı tedavinin temelidirblokajı tedavinin temelidirblokajı tedavinin temelidirblokajı tedavinin temelidir

+

�� Daha ileri RAAS blokajı ?Daha ileri RAAS blokajı ?

�� Çoğu hastada birden fazla antihipertansif Çoğu hastada birden fazla antihipertansif �� Çoğu hastada birden fazla antihipertansif Çoğu hastada birden fazla antihipertansif gerekliliğigerekliliği

�� Diüretik veya kalsiyum kanal bloker ile Diüretik veya kalsiyum kanal bloker ile kombinasyonkombinasyon

KB hedefine ulaşmak için birden fazlaKB hedefine ulaşmak için birden fazlaantihipertansif ajan gereklidirantihipertansif ajan gereklidir

Çalışma (Ulaşılan SKB)1,2

ASCOT-BPLA2 (136.9 mmHg)ASCOT-BPLA2 (136.9 mmHg)

ALLHAT (138 mmHg)

IDNT (138 mmHg)

RENAAL (141 mmHg)

UKPDS (144 mmHg)

ABCD (132 mmHg)

MDRD (132 mmHg)

Antihipertansif ilaçların ortalama sayısı

1. Bakris ve ark. Am J Med 2004;116(5A):30S–38S 2.Dahlöf ve ark. Lancet 2005;366:895–906

1 2 3 4

MDRD (132 mmHg)

HOT (138 mmHg)

AASK (128 mmHg)

KV koruma & Kombinasyon tedavisiKV koruma & Kombinasyon tedavisi((RAAS BloRAAS Blokajı +…………)kajı +…………)

RAAS RAAS blokajıblokajı

+ KKB + Diüretik+ KKB + Diüretik►► Đki farklı mekanizmaya etkiĐki farklı mekanizmaya etki::

●● PVD’de düşmePVD’de düşme

●● NNörohumeralörohumeral

►► AdditiAdditif etkif etki

►► Etkin KB düşüşüEtkin KB düşüşü

►► Güvenirlilik/iyi tolerasyon/Klinik Güvenirlilik/iyi tolerasyon/Klinik

►► Đki farklı mekanizmaya etkiĐki farklı mekanizmaya etki

●● Tuz/volümTuz/volüm

●● NNörohumeralörohumeral

►► AdditiAdditif etkif etki

►► Etkin KB düşüşüEtkin KB düşüşü

►► Güvenirlilik/iyi Güvenirlilik/iyi ►► Güvenirlilik/iyi tolerasyon/Klinik Güvenirlilik/iyi tolerasyon/Klinik yararyarar

►► Yan etki nötralizasyonuYan etki nötralizasyonu

(Ayak bileği ödemi)(Ayak bileği ödemi)

►► Güvenirlilik/iyi Güvenirlilik/iyi tolerasyon/Klinik yarartolerasyon/Klinik yarar

►► Yan etki nötralizasyonuYan etki nötralizasyonu

(volüm retansiyonu, (volüm retansiyonu, hiperkalemi)hiperkalemi)

Weir MR. Am J Hypertens 1998;11:163S–169S.

Sonuç olarakSonuç olarakDM&HT; DM&HT; Optimal Kardiyovasküler KorumaOptimal Kardiyovasküler Koruma

RAAS blokajı yapan ilaçlar tercih edilmeliRAAS blokajı yapan ilaçlar tercih edilmeli

Hedef; KB’nın düşürülmesiHedef; KB’nın düşürülmesiKombinasyon tedavisiKombinasyon tedavisi

Yanısıra hedef; daha iyi KV korumaYanısıra hedef; daha iyi KV koruma(Obezite, metabolik sendrom, dislipidemi)(Obezite, metabolik sendrom, dislipidemi)(Obezite, metabolik sendrom, dislipidemi)(Obezite, metabolik sendrom, dislipidemi)(DM gelişiminin önlenmesi/geciktirilmesi)(DM gelişiminin önlenmesi/geciktirilmesi)

Yanısıra hedef proteinüriYanısıra hedef proteinüri