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QUINOLONAS
Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc
Departamento de Farmacología y Toxicología
Facultad de Medicina
Universidad de Antioquia
Las quinolonas inhiben el superenrollamiento negativo del DNA bacteriano llevado a cabo por la enzima girasa (topoisomerasa II) y la separación de los cromosomas tras la replicación realizada por la topoisomerasa IV.
Son antibióticos bactericidas concentración dependientes con efecto post-antibiótico moderado a prolongado.
MECANISMO DE ACCIÓN
Subunidad A (105000 dalton) = gyr A
Subunidad B (95000 dalton) = gyr B
GIRASA
TOPOISOMERASA IV
4 subunidades
Codificada por genes parC y parE
• Eucariotas: No tienen girasa (tienen topoisomerasa II)
• Selectividad: debida a bajas concentraciones requeridas para
inhibir girasa bacteriana (0.1-10 μg/ml) vs altas para eucariotas (100-1000 μg/ml)
1) Mutaciones espontáneas de blancos
enzimáticos (10-6 a <10-10):
– gyrA, gyrB (Gram negativos), parC, parE
(Gram positivos)
2) Eflujo activo:
- P. aeruginosa: expresión en bomba de
expulsión multimedicamentosa AcrAB,
MexAB-OprM
- S. aureus presenta expulsión activa (norA)
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Síntesis de proteínas protectoras de las
topoisomerasas, transmitidas por
plásmidos (gen qnr)= Klebsiella
pneumoniae.
Reportes iniciales de modificación
enzimática (por enzimas modificadoras
de aminoglicósidos mutadas)
MECANISMOS DE RESISTENCIA (II)
1era generación: Ácido nalidíxico-Norfloxacina
Espectro:
Enterobacterias (principalmente Escherichia
coli) causantes de infecciones urinarias bajas y
gastrointestinales no complicadas.
No son útiles en infecciones complicadas o
sistémicas.
Clasificación
2da generación: Ciprofloxacina, Ofloxacina
Excelente actividad contra Enterobacterias
(Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Shigella,
Proteus)
Pseudomonas aeruginosa (sólo Cipro)
Haemophilus, Moraxella, Neisseria
gonorrhoeae.
Mycoplasma, Legionella
NO para S. aureus ni S. pneumoniae
Clasificación
3ra generación: Levofloxacina
Conserva actividad contra Enterobacterias
(Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Shigella,
Proteus)
Buena eficacia contra Pseudomonas
aeruginosa (inferior a Cipro)
Haemophilus, Moraxella, Neisseria
gonorrhoeae.
Mycoplasma, Legionella
Eficaz contra Streptococcus pneumoniae
Clasificación
4ta generación: Moxifloxacina
Excelente actividad contra Enterobacterias
(Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Shigella,
Proteus)
Haemophilus, Moraxella, Mycoplasma,
Legionella.
Eficaz contra Streptococcus pneumoniae.
Activa contra anaerobios (incluyendo
Bacteroides fragilis)
Quinolona más activa contra Mycobacterium
tuberculosis
Clasificación
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Buena absorción TGI. Alimentos no afectan absorción, sí retardan tiempo para Cmax.
Amplia distribución en tejidos, lo que favorece su acumulación en: tejido renal y prostático, orina, bilis, heces, leche, pulmón, e intracelularmente (neutrófilos, macrófagos).
Concentraciones en saliva, hueso y LCR son la tercera parte de las séricas.
Eficacia BACTERICIDA dependiente de la concentración
Efectos Adversos
Molestias gastrointestinales: 2-20%
Náuseas, vómito y malestar abdominal
Raros diarrea y colitis asociada a AB
Trastornos del SNC: 1-10%
Cefalea, mareos. Ocasionalmente insomnio,
alucinaciones, psicosis aguda (ofloxa, cipro)
Convulsiones: Infrecuentes :
Altas dosis, enf. predisponentes (epilepsia, TEC),
- Tto concomitante: teofilina, AINES
Efectos Adversos
Rxn dermatológicas (0.5-3%): fotosensibilidad desde
eritema hasta erupciones bulosas, prurito, edema.
Usar bloqueadores solares, evitar luz solar directa.
Son de dos tipos:
Rxn Fotoalérgica: Raras, requiere exposición
previa, inicio 1-2 días tto.
Rxn Fotosensibilidad: comunes, horas después de
dosis y con exposición a luz UV.
Efectos Adversos
Cardiovasculares:
Algunas quinolonas prolongan el intervalo QT, alterando
ritmo cardíaco (“torsade de pointes”).
Moxifloxacina NO DEBE emplearse en pacientes con
predisposición a arritmias o en tto con antiarrítmicos
que prolonguen el QT (clases IA y III).
Efectos Adversos
Osteoarticulares (1%):
Tendinitis y ruptura de tendones: si se presenta
dolor o inflamación tendinosa (especialmente en
el tendón calcáneo), se debe suspender el tto.
En la fase preclínica se encontró erosión del
cartílago y derrames articulares en animales
inmaduros, por lo que usualmente se
hancontraindicado en <18 años. Actualmente se
acepta el uso en niños de ácido nalidíxico y
ciprofloxacina en disentería y fibrosis quística, y
de levofloxacina en TB.
Efectos Adversos
QUINOLONAS RETIRADAS DEL MERCADO:
Grepafloxacina (3era gen): arritmias
Esparfloxacina (3ra gen): fototoxicidad
Gatifloxacina (3ra gen): hipo/hiperglicemia
Trovafloxacina (4ta gen): hepatotoxicidad grave
Interacciones Medicamentosas
Se quelan con cationes (antiácidos, Al, Mg, Ca,
Fe, Zn) = biodisponibilidad quinolonas
(complejos cation-quinolona no absorbibles).
Inhiben el citocromo P450 y aumentan niveles
séricos de metilxantinas (teofilina, cafeína).
Indicaciones Clínicas
Infecciones TGU: 1a elección
ITU altas y bajas, complicadas o no (3-10 días)
Eficacia equiparable a TMP-SMZ.
Profilaxis de ITU recurrente.
Prostatitis: > 4-6 sems de tto (92% vs 67% TMP-SMZ).
ITS: no tiene actividad contra T pallidum
N. gonorrhoeae : uretritis, cervicitis, proctitis, faringitis, salpingitis. Dosis única Cipro.
Fallan vs C. trachomatis (excepto Ofloxacina)
Indicaciones Clínicas (II)
Infecciones abdominales y del TGI:
Elección en gastroenteritis bacteriana (eficacia similar al TMP-SMZ contra diarrea viajero, Shigelosis, Fiebre tifoidea y cólera).
Infecciones respiratorias:
Nuevas (3ra y 4ta gen) en ITR altas o NAC. Eficacia similar a Betalactámicos.
NO en neumonía nosocomial, excepto sospecha de Neumonía atípica
Elección para Legionella pneumophila
Cipro se emplea en exacerbaciones por P. aeruginosa en Fibrosis Quística
Indicaciones Clínicas (III)
Infecciones osteoarticulares: (Cipro)
Artritis infecciosa: sólo si sospecha BGN (post-qx).
Osteomielitis: elección contra BGN (post-tx).
Infecciones de piel y tejidos blandos: En pie diabético crónico buena alternativa
(asociadas a agentes eficaces contra CGP y
anaerobios).
Alternativa en úlceras de decúbito (asociadas a
agentes eficaces vs CGP y anaerobios).
Indicaciones Clínicas (IV)
Otros Usos:
TB multi-resistente: moxifloxacina o levofloxacina
en combinación con otros fármacos.
Neutropénico febril: pueden ser elección con Amox-clavulanato. Monoterapia fracasa.
Contacto meningococo: alternativa a rifampicina.
Meningitis por BGN: fármacos de segunda línea.
SULFONAMIDAS & PIRIMIDINAS
Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc Departamento de Farmacología y Toxicología
Facultad de Medicina Universidad de Antioquia
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE FOLATOS
Dihidropteroato sintasa
Dihidrofolato reductasa
SULFONAMIDAS
Orales absorbibles: • Sulfametoxazol • Sulfadoxina • Sulfadiazina Tópicas: • Sulfacetamida • Sulfadiazina de plata Orales no absorbibles • Sulfasalazina
Sulfametoxazol, Sulfadoxina, Sulfadiazina
• Sulfonamidas orales absorbibles, análogos del PABA.
• Inhiben le dihidropteroato sintetasa, bloqueado la síntesis de ácido fólico.
• Mecanismos de resistencia: sobreproducción de PABA, mutaciones en la DHPS
Sulfonamidas
• Tienen actividad contra Gram +, Gram -, Chlamydia, Plasmodium, Pneumocystis y Toxoplasma.
• Sistémicamente se usan sólo en combinación con inhibidores de la dihidrofolato reductasa.
Sulfonamidas
• Vida media: – Sulfametoxazol: 10-12 horas
– Sulfadiazina: 10-17 horas
– Sulfadoxina: 7-9 días
• Distribución a todos los tejidos, eliminación renal.
• Efectos adversos: molestias gastrointestinales, fiebre, brote, dermatitis exfoliativa (hasta síndrome de Stevens Johnson). Alteraciones hematológicas.
Trimetoprim y Pirimetamina
• Benzilpirimidinas, inhiben la dihidrofolato reductasa.
• Resistencia: mutaciones en la DHFR.
• Siempre combinada con sulfonamidas
• Efectos adversos: anemia megaloblástica, leucopenia, granulocitopenia (+ los efectos de las sulfonamidas en la combinación).
Trimetoprim-Sulfametoxazol
SINERGISMO!
Trimetoprim-Sulfametoxazol
• Relación en la forma farmacéutica 1:5 (160/800 mg)
• Disponible para uso oral e intravenoso.
• Relación en plasma: 1:20
• Distribución a todos los compartimientos, incluyendo LCR.
• Excreción principalmente renal.
Espectro antimicrobiano
• Trimetoprim-Sulfametoxazol:
– Staphylococcus aureus
– Enterobacterias (E. coli, Salmonella, Shigella)
– Haemophilus, Moraxella
– Nocardia asteroides
– Toxoplasma gondii
– Pneumocystis jirovecii
Usos Clínicos TMP-SMX
• Infecciones urinarias
• Infecciones gastrointestinales
• Infecciones respiratorias por Haemophilus y Moraxella (no neumococo)
• Infecciones por S. aureus, incluyendo MRSA
Usos Clínicos TMP-SMX
• Tratamiento y profilaxis de Toxoplasmosis
• Tratamiento y profilaxis de Pneumocistosis
• Nocardiosis
Usos de otras sulfas
• Sulfadoxina-pirimetamina: malaria por P. falciparum.
• Sulfasalazina: colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn (se hidroliza a sulfapiridina y ácido 5-amino salicílico).
• Sulfacetamida: blefaritis, conjuntivitis.
• Sulfadiazina de plata: quemaduras.
Fuentes
• Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th edition 2007, 11th edition 2009. McGraw-Hill
• Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition 2006. McGraw-Hill
• Mandell, Bennett, Dolin (Ed). Principles and practice of infectious diseases. 7th edition 2009, Churchill Livingston.
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