predicción y prevención en autoinmunidad

Predicción y Prevenciónen autoinmunidad

Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD., Esp., MSc.Profesor Auxiliar

Centro de Estudio de Enfermedades AutoinmunesUniversidad del Rosario

12-Agosto-2016

Doctor:Doctor:- Si tengo un hijo, qué probabilidad tendría de - Si tengo un hijo, qué probabilidad tendría de tener artritis como yo?tener artritis como yo?- Mi hermana tiene lupus, yo podría tener lo - Mi hermana tiene lupus, yo podría tener lo mismo?mismo?- Me recomienda hacerle exámenes a mis hijos - Me recomienda hacerle exámenes a mis hijos para saber si tienen lo mismo que yo?para saber si tienen lo mismo que yo?- Voy a tener complicaciones en el futuro por mi - Voy a tener complicaciones en el futuro por mi enfermedad?enfermedad?- Puedo desarrollar con el tiempo otra - Puedo desarrollar con el tiempo otra autoinmune?autoinmune?- Voy a vivir menos por lo que tengo?- Voy a vivir menos por lo que tengo?

Doctor:Doctor:- Me mandaron donde Ud. porque el factor - Me mandaron donde Ud. porque el factor reumatoide está alto.reumatoide está alto.- El médico general me dijo que tenía una artritis - El médico general me dijo que tenía una artritis complicada por unos CCP elevados pero a mi no complicada por unos CCP elevados pero a mi no me duele nada!.me duele nada!.- Qué puedo hacer para no tener una enfermedad - Qué puedo hacer para no tener una enfermedad autoinmune como en mi familia?autoinmune como en mi familia?- Debo tomar algún medicamento por esos - Debo tomar algún medicamento por esos anticuerpos positivos?anticuerpos positivos?

Contenido1.Generalidades en autoinmunidad2.Modelo de historia natural de la enfermedad3.Niveles de evidencia y predicción4.Utilidad de la predicción5.Artritis Reumatoide6.Lupus Eritematoso Sistémico7.Diabetes Mellitus tipo 1A8.Estrategias preventivas9.Consideraciones éticas10.Conclusiones

Enfermedad AutoinmuneEnfermedad Autoinmune

Síndrome clínico caracterizado por una activación anormal de Linfocitos T y/o B, sin una causa aparente.

Enfermedades AutoinmunesEnfermedades Autoinmunes

Anaya JM. Autoimmun Rev 2012;11(11):781-4.

Sarmiento-Monroy JC 2015

Trillos C. Concepto Salud Enfermedad. Especialización Epidemiología & Bioestadística Universidad del Rosario-CES. 2012.

Estimar la probabilidad (riesgo) de condiciones futuras.

PredicciónPredicción

Niveles de evidencia y predicciónNiveles de evidencia y predicción

• Epidemiológica– Predisposición según poblaciones– Familiares con EAIs (clínica, biológica)– Tasas de concordancia en gemelos mono > dicigóticos

Johar A, Sarmiento-Monroy JC, et al. J Autoimmun. 2016;72:65-72.

Predicción epidemiológicaPredicción epidemiológica

Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev. 2012;11(4):259-66.Brooks et al. J Autoimmun. 2010;34:207-219.

Niveles de evidenciaNiveles de evidencia• Predicción Epidemiológica (II)

– Sensibilidad– Especificidad– Valor predictivo positivo (VPP)

– LR(+) = S/1-E– LR(-) = 1-S/E– Utilidad del nomograma de Fagan: probabilidad pre-test (prevalencia de la enfermedad), cocientes de probabilidad (LR+), probabilidad post-test – Toma de decisiones

Ortega-Hernandez OD, et al. Revista Med 2008;16(1):56-73.

Niveles de evidencia y predicciónNiveles de evidencia y predicción

• Genética– Presencia de alelos de susceptibilidad (riesgo)– Ausencia de alelos de protección

• Inmunológica– Auto-anticuerpos específicos– Auto-anticuerpos incidentales (no específicos)

Ortega-Hernandez OD, et al. Revista Med 2008;16(1):56-73.

• Otros– Epigenética: metilación de DNA, modificación de histonas, expresión de miRNAs– Biomarcadores: citoquinas, factores de crecimiento, proteínas de la MEC, anomalías linfocíticas, otras moléculas– Microbioma: Human Microbioma Project.– Metaboloma– Imágenes diagnósticas– Patología: p ej. sinovial– Modelos combinados: p ej. genéticos + ambientales

Holers VM. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(4):605-20. Scher JU, et al. Elife. 2013;2:e01202.

Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev. 2012;259-266.Raza K, et al. Best Practice & Res Clin Rheum. 2009;25-36.

Niveles de evidencia y predicciónNiveles de evidencia y predicción

Predicción en autoinmunidadPredicción en autoinmunidad

Ortega-Hernandez OD, et al. Revista Med 2008;16(1):56-73.

• Utilización de múltiples variables para predecir, tan preciso como sea posible, el riesgo de presentar un desenlace.

• Evaluación de causalidad.• Determinar la probabilidad del desenlace especificado

con diferentes combinaciones de predictores en una población bien definida.

• Fases: Desarrollo-Validación-Impacto.

Modelos predictivosModelos predictivos

Utilidad de la predicciónUtilidad de la predicción• Aparición de una enfermedad en individuo sano.

– Consejería familiar• Desarrollo de Subfenotipo particular.

– Curso (desenlace) de una enfermedad– Complicaciones/severidad (p ej., erosividad, nefritis, enfermedad CV)– Poliautoinmunidad (AD1+AD2)

• Mortalidad.• Respuesta a tratamiento.

Artritis Artritis ReumatoideReumatoide

Predicción en Autoinmunidad

Sarmiento-Monroy JC 2015

Artritis Idiopática Juvenil(Poliarticular)

Artritis Reumatoide de Inicio en el Adulto (ARIA)

Síndrome de SjögrenOtras EAIs

Autoinmunidad Familiar

Enfermedad CVNeumopatía

TabaquismoEnfermedad periodontal

GéneroEpítope CompartidoFactor Reumatoide

anti-CCP

Grado de respuesta inflamatoria sistémica

ARAR

Alteraciones Inmunológicas

Factores genéticos y epigenéticos

Artritis No Diferenciada

Remisión Espontánea

Cuadro Persistente Artritis Reumatoide- Daño articular temprano- DMARDs?- Identificación/Identificación/PredicciónPredicción

ANDDiagnóstico Diferencial

Fenotipo definido(ACR 1987)

Control/RemisiónSecuelasMuerte

Tabaquismo, infecciones,

Otros.

Perfil Hormonal favorable

// //

Artritis Artritis PersistentePersistente

ARARRemisiónRemisión

Persistente/severaPersistente/severa

Sinovitis Sinovitis TempranaTemprana

Predicción

InmunológicaInmunológica

Auto-anticuerpos• FR

• anti-CCP

GenéticaGenética

• Presencia genes de susceptibilidad (alelos de riesgo)

• Ausencia alelos protectores

Artritis No Diferenciada

» Aparición de la enfermedad

Fenotipo definido(ACR 1987)

Desenlaces

Manifestaciones clínicas:» Severidad/actividad» Remisión» AR Erosiva» MEA (ECV)

Respuesta DMARDs

Mortalidad// //

Predicción en ARPredicción en AR• Epidemiológica

– Concordancia gemelos mono (12-15%) y dicigotos (3.5%)• Genética >100 loci relacionados con factores de riesgo

– HLA DRB1*0101 *0102 *0401 *0404 *0405 *0408 *1001 *1402 (Epítope Compartido), Subfenotipos más severos– No HLA: PTPN22, AFF3, CD28, CD40, TRAF1, PADI4, otros– Protección: HLA DRB1*0103 *0402 *1102 *1103 *1301 *1302

• Inmunológica– anti Péptido Cíclico Citrulinado (CCP)– Factor Reumatoide (FR)

Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev. 2012;11(4):259-66.Brooks et al. J Autoimmun. 2010;34:207-219.

Delgado-Vega A & Anaya JM., Autoimmun Rev. 2007;402-408.Yarwood A, et al. Rheumatology (Oxford). 2015

Factor Reumatoide y anti-CCP•Los auto-Ac no siempre son responsables de las manifestaciones clínicas observadas y no todos poseen un papel patogénico demostrado.•Algunos pueden ser utilizados como predictores tempranos en la aparición de la enfermedad y/o de manifestaciones clínicas específicas.•El poder de predicción de un auto-Ac se puede calcular a partir de la S y E para detectar individuos que eventualmente desarrollarán la enfermedad.•Prevalencia en la población de origen.

Predicción inmunológica en ARPredicción inmunológica en AR

Ortega-Hernandez OD, et al. Revista Med 2008;16(1):56-73.

• Evaluar prevalencia y valor predictivo de anti-CCP en individuos que posteriormente desarrollan AR y determinar la relación entre cualquier isotipo de FR.

• Northern Sweden Health and Disease Study (NSHDS), 3 Subcohortes, Maternity Cohort or Northern Sweden, N 150.000 habitantes.

• anti-CCP detectados en 34% de individuos que posteriormente (n=83) desarrollaron AR (4.5 meses–9 años previo al diagnóstico).

• Frecuencia incrementada cerca al momento de inicio clínico.

• N=79 pacientes con AR.• El 49% tuvo FR y/o anti-CCP positivo previo al inicio de la AR.• Media de 4.5 (0.1-13.8) años antes del inicio de síntomas.• Especialmente relevante en población de alto riesgo (familiares de primer

grado con AR). VPN 75% y VPP 100%.Nielen MM, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(2):380-6.

FR o anti-CCPanti-CCPFR (IgM)

• Presencia de anti-CCP basales estuvieron fuertemente asociados con prevalencia de erosiones (OR=2,53 IC 95% 1.48-4.3) y desarrollo de las mismas en un periodo de 5 años (OR=10,2 IC 95% 6.2-16.9).

• Asociación mayor comparada con FR (OR=1,63).

• N=147 pacientes con artralgias.• La presencia de anti-CCP positivo en seguimiento a 28 meses se asoció con

el inicio de AR (HR=6.0 CI 95%1.8-29.9).• Efecto relacionado con los títulos.

Bos WH, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(3):490-4.

Predice el inicio de la ARPredice el inicio de la ARPapel Fisiopatológico?Utilidad diagnósticaOrientación terapéutica

• Comportamiento de la Enfermedad

Peor Pronóstico(ECV)

Mayor daño articular(erosiones)

Medio Ambiente

Inmuno- genética

FRanti-CCP

Modelos Predictivos en Artritis Reumatoide

• Leiden Early Arthritis Clinic (EAC) Cohort (n=1,900).• Cohorte Holandesa.• Completaron seguimiento 1 año (n=1,700) - AND (n=570).• Modelo predictivo: AND (n=570) -----> AR (n=177), ACR 1987.• 9 variables clínicas y serológicas.• Puntaje 0-14, desarrollo de AR (%).• Predicción de aquellos pacientes con AND, que desarrollarán AR.• Decisiones individualizadas inicio DMARDs.

Prediction RulePrediction Rule1. Edad en años (x0.02)2. Género Femenino3. Distribución articulaciones afectadas Pequeñas manos/pies Simétrica Miembros superiores Miembros superiores e inferiores4. Rigidez matutinal (VAS 0-100mm) 26-90 mm >90 mm5. AD 4-10 11 o más6. AI 4-10 11 o mayor7. PCR (mg/L) 5-50 51 o mayor8. FR+9. anti-CCP +

1 punto

0.5 0.511.5

12

0.51

0.51

0.51.512

• Categorización• Puntaje 0-14• A mayor puntaje, mayor

riesgo de desarrollar AR• Calculado a cada uno de los

pacientes• Criterios ACR, 1987

van der Helm-van Mil, et al., Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):433-40.

ImpactoImpacto• Puntaje 0-14• < 6.0 – No Tratamiento• 6.0-8.0 – Riesgo/Beneficio• 8.2 – DMARDs • Individualización de

pacientes

1. Edad en años (x0.02)2. Género Femenino3. Distribución articulaciones afectadas Pequeñas manos/pies Simétrica Miembros superiores Miembros superiores e inferiores4. Rigidez matutinal (VAS 0-100mm) 26-90 mm >90 mm5. AD 4-10 11 o más6. AI 4-10 11 o mayor7. PCR (mg/l) 5-50 51 o mayor8. FR+9. anti-CCP +

1 punto

0.5 0.511.5

12

0.51

0.51

0.51.512

van der Helm-van Mil, et al., Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):433-40.

• Porcentaje importante de pacientes con AND que resuelven espontáneamente (sub/sobretratamiento).

• Estimación oportunidad de la progresión a AR.• Validación en 3 cohortes: UK, Alemania y Los Países Bajos.• anti-CCP como mejor predictor.

• Cohorte Belga (n=1,003), seguimiento a 1 año.• Evaluar valor HLA-DRB1 (Epítope Compartido), FR y anti-CCP en diferentes

modelos estimando probabilidad de AR.• Valor adicional de EC y FR, teniendo disponibilidad para anti-CCP.• Combinacion óptima.• AR definitiva (n=153), ACR 1987 (n=144).• No AR (n=629).

EC y FREC y FR

Cruyssen, et al., Ann Rheum Dis. 2007;66:364-369.

• Cohorte (n=238), 125 con Rx de manos inicio/seguimiento incluidos.• Evaluación de factores paraclínicos predictivos combinados.• Progresión radiográfica a 10 años (SHS).• PCR, VSG, FR IgA/IgM, anti-CCP.• anti-CCP, FR-IgM, VSG, sexo femenino predictores independientes de

progresión radiográfica -----> Algoritmo.• anti-CCP como predictor independiente más fuerte de progresión Rx.• Identificación pacientes con peor pronóstico, tratamiento agresivo.

anti-CCP y cambio en SHSanti-CCP y cambio en SHS

Syversen SW et al., Ann Rheum Dis. 2008;67,212-217.

Algoritmo de 4 variablesAlgoritmo de 4 variables

Syversen SW et al., Ann Rheum Dis. 2008;67,212-217.

Cuestionario para predicción de la aparición de AR en paciente con anti-CCP y/o FR

Predicción en ARPredicción en AR

van de Stadt LA, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(12):1920-6.

Cuestionario para predicción de la aparición de AR en paciente con anti-CCP y/o FR

Predicción en ARPredicción en AR

Predicción en ARPredicción en AR

van de Stadt LA, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(12):1920-6.

bDMARDs en AR: factores asociados a respuestabDMARD

Factoresanti–TNF anti–IL6 anti–CD20 Co-

estimulación

Genéticos TNFα, HLADRB3, FCGR, MMP-3, IL10, PON1

IFN, TRAF1, 158VV FCGR3A

Medio Ambientales

No fumadores

Asociados al Paciente

Género masculinoMenor edad

Nivel educativoNo obesidad

Asociados a la Enfermedad

Seropositividad (?)↑PCR

↓HAQ, ↑DAS28 basal+MTX, no GC/AINES

No erosividad

↑PCR, VSG (?)↓HAQ, ↑DAS28 basal

FR+++, anti-CCP+↓HAQ, ↑DAS28 basal

FR+, anti-CCP+↑DAS28 basal

FarmacológicosbDMARD naïve

↓HACA, ↑niveles de fármaco

Falla a anti-TNF↓ número de bDMARD

previosbDMARD naïve

Otros↑ApoA-1, EGF, MCP-1

↓RANKLSinovial: ↑TNFα,

↓COMP, agregados Ls

↓CD95+, CD8+CD28+, plasmablastos

Daïne CI and Morel J. Mediators Inflamm. 2014van den Broek M et al. Current Opin Pharm. 2013

Marotte Humbert and Miossec Pierre. Joint Bone Spine. 2010

Lupus Eritematoso Lupus Eritematoso SistémicoSistémico

Predicción en Autoinmunidad

Factores genéticos

Factores epigenéticos

Alteraciones Inmunológicas Lupus-like Fenotipo definido

SubfenotiposHeterogeneidad clínica

Sustancias químicas, silicona, infecciones, vacunas, LUV, ACO.

Perfil Hormonal favorable.

Predicción en LESPredicción en LES• Epidemiológica

– Concordancia gemelos monocigotos (33%)– Concordancia gemelos dicigotos (2%)

• Genética– HLA DRB1*0301, DR3 (AL)– ITGAM, STAT4, otros

• Inmunológica– anti–dsDNA –Sm– Otros auto-anticuerpos: ANA, anti-Ro, -La, -RNP, APL

Castaño-Rodríguez N, et al. Autoimmun Rev 2008;7(4):322-30. Brooks et al. J Autoimmun. 2010;34:207-219.

Predicción en LESPredicción en LES

Johar A, Sarmiento-Monroy JC, et al. J Autoimmun. 2016;72:65-72.

Predicción en LESPredicción en LES

Johar A, Sarmiento-Monroy JC, et al. J Autoimmun. 2016;72:65-72.

Arbuckle MR, et al. N Engl J Med. 2003;349(16):1526-33.

132 pacientes con diagnóstico de LES con presencia de anticuerpos incluso 10 años previos al inicio de la enfermedad

Predicción inmunológica en LESPredicción inmunológica en LES

Arbuckle MR, et al. N Engl J Med. 2003;349(16):1526-33.

Predicción inmunológica en LESPredicción inmunológica en LES

Arbuckle MR, et al. N Engl J Med. 2003;349(16):1526-33.

Predicción inmunológica en LESPredicción inmunológica en LES

38 pacientes con LES y antecedente de donación de sangreANA 5.6±4.7 años al inicio de los síntomas y 8.7±5.6 al diagnóstico

Predicción inmunológica en LESPredicción inmunológica en LES

Eriksson C, et al. Arthritis Res Ther. 2011 Feb 22;13(1):R30.

Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus tipo 1A (DMT1)tipo 1A (DMT1)

Predicción en Autoinmunidad

Predicción en DMT1Predicción en DMT1• Epidemiológica

– Concordancia gemelos monocigotos (21-70%)– Concordancia gemelos dicigotos (0-13%)

• Genética– HLA DQA1*0301, DQB1*0302, DQA1*0501– PTPN22, IFIH1, IL2/IL21

• Inmunológica– anti–GAD65 –Insulina –IA-2 (ICA512)– Riesgo de progresión si 2 o más auto-anticuerpos están presentes (75% vs 25% si sólo uno es positivo)

Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev. 2012;11(4):259-66.Brooks et al. J Autoimmun. 2010;34:207-219.

Palmer et al, Science. 1983;222:1337-1339.

Predicción en DMT1Predicción en DMT1

Johar A, Sarmiento-Monroy JC, et al. J Autoimmun. 2016;72:65-72.

Predicción en DMT1Predicción en DMT1

Johar A, Sarmiento-Monroy JC, et al. J Autoimmun. 2016;72:65-72.

Prevenciónen autoinmunidad

Estrategias preventivasEstrategias preventivas• Evitar exposiciones ambientales (ecología autoinmune) – LUV, tabaquismo, medicamentos (ACO), implantes de silicona – Vigilancia y tratamiento de infección periodontal• Tratamiento farmacológico – Glucocorticoides (dosis bajas) – csDMARDs: antimaláricos (CQ/HCQS), metotrexate – bDMARDs: Rituximab (Ensayo clínico) – Otros: insulina, ASA• Suplencia de Vitamina D

Deane KD. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2013;27(4):467-85.

Categoría Opción Modificación de factores de riesgo previo a la enfermedad

Intervención de tabaquismo, terapia antimicrobiana (Porphyromonas spp)Efectividad de modificar factores de riesgo?

Modificación de factores de riesgo una vez desarrollada la autoinmunidad

Intervención de tabaquismoTerapia inmunomoduladora según eficacia, seguridad, tolerancia y decisión del paciente

Inducción de tolerancia en la fase preclínica de la enfermedad

Immunoterapia para inducir tolerancia a péptidos citrulinados

Potenciales intervenciones en Potenciales intervenciones en prevención de ARprevención de AR

Pacientes con Auto-anticuerpos positivos•Evitar exposición solar (LUV).•Evitar uso de medicamentos relacionados con lupus medicamentoso: hidralazina, pracainamida, isoniazida, metildopa, clorpromazina, quinidina, minociclina…•Evitar el tabaquismo.•Valoración de niveles de vitamina D y suplementación.•Considerar uso de antimaláricos (CQ/HCQS).

Potenciales intervenciones en Potenciales intervenciones en prevención de LESprevención de LES

Doria A, et al. Autoimmun Rev. 2008;7(3):192-7.

Tratamiento convencionalGC, ASA, AINEs, IECA, ARA II

Antimaláricos (CQ, HCQ)Inmunomoduladores

(AZA, MMF, CFM, MTX, CysA)

Terapia Biológica(RTX, Belimumab, IVIg)

PerspectivasAlteraciones inmunológicas= producción de autoanticuerpos

Factores endógenos:Perfil hormonal favorable.

Factores genéticos:Alelos de susceptibilidad

Factores ambientales:Sustancias químicas, silicona, infecciones, vacunas, LUV, ACO.

Compromiso sistémicoEndofenotipos

Heterogeneidad clínica

LES-like

Outcomes

Full-blown SLE phenotype

ACR Classification Criteria

Clinical heterogeneity

• A retrospective nested cohort study of 130 patients with SLE analysed the effect of AMs in delaying the completion of ACR classification criteria in patients with lupus-like disease.

• 102 Patients taking HCQ delayed the time until diagnosis of full-blown SLE (1.08 vs 0.29 years, p=0.018), being less likely to present with proteinuria (p<0.05), leucopenia (p<0.05) or lymphopenia (p<0.001).

James J et al. Lupus 2007;16:401–9.

Vitamina D y autoinmunidadVitamina D y autoinmunidad

Gatenby P, et al. Curr Opin Rheumatol 2013;25(2):184-91.

Vitamina D y autoinmunidadVitamina D y autoinmunidad

Agmon-Levin N et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2013 ;45(2):256-66.

Consideraciones ÉticasConsideraciones Éticas

• ¿Se deben tratar todos los individuos que presenten positividad inmunológica?

• ¿Cómo individualizar los casos que deben recibir un tratamiento?

• Costo de aplicación en enfermedades con incidencia baja• Disminución de la eficacia de los métodos de prevención con

el progreso de la historia natural• ¿Cuándo comenzar el tratamiento?• ¿Cómo manejar la información sobre la posibilidad eventual

de que un individuo sano presente en el futuro una EAI?• Personalización de cada caso!

Ortega-Hernandez OD, et al. Revista Med 2008;16(1):56-73.

Enfoque Medicina P6 (Personalización, Participación, Psicocognitivo, Población)

Abordaje Predicción-PrevenciónAbordaje Predicción-Prevención

Conclusiones•Las EAIs son predecibles.•Avances en el entendimiento de la fisiopatología de las EAIs.•Predicción: múltiples niveles de evidencia y diferentes utilidades.•Mayor evidencia para ciertas EAI.•Necesidad de predecir desenlaces para definir inicio temprano de tratamiento.•Pocos modelos predictivos (validación).•Modelo predictivo ideal?.•Abordaje de Medicina P6 (personalización).•Importancia de una buena HC dirigida.

Gracias!