planejamento e profa marina - farmácia 2009.2 · pdf filevasodilatadores,...
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Planejamento e Síntese Molecular
Química MedicinalQuímica Medicinal
O Químico Medicinal
Desenho e síntese de um medicamento ou agente farmacêutico
Benefício para a phumanidade
Existe um fármaco ideal ? fármacos “bons” fármacos “ruins”
Penicilina
Morfina1803 Diamorfina
1898Penicilina
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Química MedicinalQuímica Medicinal
bj i
Sentido prospectivo Sentido retrospectivo
Objetivos
Desenho e produção de compostos que podem ser utilizados na medicina para prevenção,
Estudo de fármacos já existentes, de suas propriedades farmacológicas, e da relaçãomedicina para prevenção,
tratamento e cura de doenças farmacológicas, e da relação estrutura‐atividade
Definição
Di i li b d í i l d t d iê i bi ló i édiDisciplina baseada na química, envolvendo aspectos das ciências biológica, médica e farmacêutica, cuja missão é o planejamento, descoberta, invenção, identificação e preparação de compostos biologicamente ativos (protótipos), o estudo do metabolismo, interpretação do mecanismo de ação a nível molecular e a construção das relações entre a estrutura química e a atividade farmacológica (SAR)
IUPAC
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Glossário
b â é h f l d d d á
Glossário
DROGA ‐ substância ou matéria‐prima que tenha finalidade medicamentosa ou sanitária
EFICÁCIA DO MEDICAMENTO ‐ a capacidade de o medicamento atingir o efeito terapêutico visadovisado
FARMOQUÍMICOS ‐ todas as substâncias ativas ou inativas que são empregadas na fabricação de produtos farmacêuticos
FORMA FARMACÊUTICA ‐ estado físico no qual se apresenta um medicamento com o objetivo de facilitar seu fracionamento, posologia, administração, absorção e conservação
MEDICAMENTO ‐ produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes
éfarmacotécnicos
POTÊNCIA ‐ atividade terapêutica do produto farmacêutico conforme indicado por ensaios de laboratório, ou por dados clínicos desenvolvidos e controlados adequadamentede laboratório, ou por dados clínicos desenvolvidos e controlados adequadamente
PRINCÍPIO ATIVO ‐ substância ou mistura de substâncias afins dotadas de um efeito farmacológico específico ou que, sem possuir atividade, adquire um efeito ao ser administrada no organismo, como é o caso dos pro‐fármacos
ANVISA ‐ Glossário de Definições LegaisMarina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Fármacos
“Compostos que interagem com sistemas biológicosCompostos que interagem com sistemas biológicos para produzirem uma resposta biológica”
morfina ~ veneno de cobra ~ LSD ~ café ~ penicilina ~ açúcar
Definição de Fármaco (ANVISA) Substância químicaDefinição de Fármaco (ANVISA) ‐ Substância química que é o princípio ativo do medicamento
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Etapas da química medicinal
DescobertaDescoberta OtimizaçãoOtimização DesenvolvimentoDesenvolvimento
Escolha do alvo terapêutico
Escolha do alvo terapêutico
Melhoramento da estrutura do protótipo
Melhoramento da estrutura do protótipo
Otimização das propriedades
farmacocinéticas
Otimização das propriedades
farmacocinéticas
Estratégias de planejamento molecular: bioisosterismo, homologação, simplificação e
hibridação molecular
Estratégias de planejamento molecular: bioisosterismo, homologação, simplificação e
hibridação molecular
Aumento da potência, seletividade e diminuição da
toxicidade
Aumento da potência, seletividade e diminuição da
toxicidade
Otimização da formulação (solubilidade, odor, sabor)Otimização da formulação (solubilidade, odor, sabor)
Técnicas computacionais como a modelagem molecular e o QSARTécnicas computacionais como a modelagem molecular e o QSAR
Adequação do perfil farmacocinético
Adequação do perfil farmacocinético
Identificação (ou descoberta) de novas substâncias ativas
Identificação (ou descoberta) de novas substâncias ativas
Contribuição farmacofórica
Conformação bioativa
Contribuição farmacofórica
Conformação bioativasubstâncias ativassubstâncias ativas ç
Índice de reconhecimento molecular
ç
Índice de reconhecimento molecular
E b l iE b l i
Marina Pitta2011
Estabelecimento e análise da REAEstabelecimento e análise da REA
Planejamento e Síntese Molecular
Um perfil histórico
Pesquisa de fármacosPesquisa de fármacos
http://www.scs.illinois.edu/htsf/Pictures/welcome.png
1990Avanços em tecnologias analíticas, sintéticas
e de caracterização estrutural.Introdução da química combinatória, do
Pesquisa de fármacosPesquisa de fármacos
“high‐throughput screening (HTS)”...
1950‐80Química Medicinal +
1960‐70Determinação de
estruturas protéicaspor difração de raios X 1980
Avanços da biologia molecularAspectos bioquímicos associados a
várias fisiopatologias
QFarmacognosia
por difração de raios‐X
Produção do primeiro t d d últi l
Princípios racionais do processo de otimização do
composto‐protótipo Criação do “Protein Data Bank
computador de acesso múltiplo
Avanços significativos da espectroscopia de RMN
Bioisosterismo (PDB)”
Aplicação das estratégias de f
Marina Pitta2011
modificação molecular no desenho de novos protótipos 1º Fármaco descoberto através da
aplicação da estratégia “structure‐base drug discovery”
CaptoprilCaptopril
Planejamento e Síntese Molecular
Descoberta de fármacos: um perfilDescoberta de fármacos: um perfil histórico
Produtos naturais (objetivo medicinal) O i í i d ti id d d( j )
Início do séc XIX – extração de substâncias puras de plantas
Fi l d é XIX i t d ã d b tâ i i téti
O princípio da atividade de um fármaco reside na sua
toxicidade seletiva: destruir o invasor sem distruir o
Final do séc XIX – introdução de substâncias sintéticasrelação estrutura‐atividade
Paul Ehrlich – desenvolvimento de fármacos a base de arsênio
hospedeiro.
1905 – teoria das substâncias receptivas (Langley)
Dec 60 – QSAR (Hansch e Fujita)
Dec 70 – cimetidina e ranitidinamodelagem por computadormodelagem por computador
Dec 90 – química combinatória
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Fases que governam a atividade deFases que governam a atividade de um fármaco
Fase Eventos relacionados ObjetivosFase Eventos relacionados Objetivos
Fase farmacêutica Seleção da via de administraçãoP d f l ã
Otimiza a distribuiçãoFacilita a absorçãoEli i ã d i d dPreparo da formulação
farmacêutica mais apropriadaEliminação de propriedades organolépticas indesejáveis
Fase farmacocinética Destino do fármaco no Controle da forganismo: absorção, distribuição, metabolismo e excreção (‘ADME’)
biodisponibilidade, ex. a relação entre a dose administrada sobre a concentração no local de ação, em função do tempo
Fase farmacodinâmica Qualidade da interação Máxima atividadeFase farmacodinâmica Qualidade da interação fármaco‐receptorNatureza e intensidade da resposta biológica
Máxima atividadeMáxima seletividadeMáxima toxicidade
p g
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
iEventos que ocorrem no organismo com a adm de um fármacocom a adm de um fármaco
Wermuth, 2003
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
A ã d fáAção dos fármacos
Thomas, 2003
Simulação de uma janela terapêutica para um fármaco que foi administrado em doses fixas durante intervalos de tempo fixos
Janela terapêutica ‐ limites entre os quais o fármaco é umJanela terapêutica limites entre os quais o fármaco é um agente terapêutico eficaz
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação dos fármacosClassificação dos fármacos
Classificação geral
1. Origem do fármaco
2 Estrutura química2. Estrutura química
• Estrutura do esqueleto de carbono
3. Ação farmacológica
• Sítio de ação e sistema‐alvoSítio de ação e sistema alvo
4. Modo de ação
5. Classificação fisiológica
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos
1.1. Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem Natural
1.1. Origem do fármacoOrigem do fármaco
gMineral. substâncias inorgânicas simples ex.: enxofre, iodo, fosfato e arseniatos, sais de cálcio, sódio, magnésio, ferro e bismuto
Ácido para‐aminofenilarsênico ou “atoxyl” (3)Sintetizado em 1859. Muito tóxico.
d ífili i í
Paul Ehrlich
“606‐Salvarsan”, ou Arsfenamina (5) comercializado 1910Efi d d ó i i
Tratamento de sífilis e tripanossomíase
Eficaz, curando a doença sem ser tóxico ao pacientePrêmio Nobel em 1908
“914‐Neosalvarsan” (6)914 Neosalvarsan (6)Tratamento de síflis
medicamentos eficazes para o tratamento da sífilis até
Siflis ‐ Treponema pallidumo aparecimento da penicilina e dos antibióticos na
década de 1940Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos
11 Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem Natural
1.1. Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem NaturalAnimal. hormônios (ex. insulina), óleos de fígado de peixe ( itaminas A e E)(vitaminas A e E)
Sais biliares renderam precursores para a semi‐síntese de óid ( i óid h ô i i )esteróides (corticóides, hormônios sexuais)
InsulinaVitamina ARetinol
Vitamina ET f lTocoferol
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos
11 Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem Natural
1.1. Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem NaturalVegetal. alcalóides, glicosídeos cardíacos, antibióticos, drogas anticâncerdrogas anticâncer
Alcalóides da vincaAlcalóides da vincaTratamento do câncer
Penicilina
DigoxinaDigitálico
Quinina
Vincristina Vimblastinaproveniente da dedaleira
QuininaAntimalárico
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos
11 Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem Natural
1.1. Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem NaturalVegetal.
http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewArticle/21/61Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos
11 Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem Sintética
1.1. Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem SintéticaEm 1897 foi lançado pela Bayer o primeiro fármaco sintético, o ácido acetil p ,salicílico (aspirina®), inspirado na salicina, um glicosídeo natural isolado de Salix alba e usado desde os tempos de Hipócrates como anti‐inflamatório
A síntese de analgésicos locais como a procaína, um produto derivado da p , pcocaína, um marco na implantação da indústria farmacêutica
Cloroquina, um potente antimalarialCloroquina, um potente antimalarial desenvolvido durante a 2ª guerra mundial, inspirado na estrutura da quininaq
http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewArticle/21/61Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos
11 Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem Sintética
1.1. Origem do fármacoOrigem do fármaco
Origem Sintética
PraziquantelNifurtimox AmsacrinaPraziquantelantiparasitáriodoença de chagas
Amsacrinaanticâncer
Rosiglitazonadiabetes tipo II
Mebendazolanti‐helmíntico
Olan apineOlanzapineantipsicótico
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacos
22 Estrutura químicaEstrutura química
Classificação geral dos fármacos
2.2. Estrutura químicaEstrutura química
Permite uma excelente visão geral de todos os derivadosPermite uma excelente visão geral de todos os derivados análogos e, portanto, facilita considerações SAR
Ex. antibióticos β‐lactâmicos, derivados de acridina e de ti liditiazolidina
O
NS
NH
NO
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacos
22 Estrutura químicaEstrutura química
Classificação geral dos fármacos
2. 2. Estrutura químicaEstrutura químicaAgrupamento em função da estrutura de seus
esqueletos de carbono
Antibióticos
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacos
22 Estrutura químicaEstrutura química
Classificação geral dos fármacos
2. 2. Estrutura químicaEstrutura químicaAgrupamento em função da estrutura de seus
Nesqueletos de carbono
N
AmsacrinaAcridine OrangefluorescenteQuinacrina Acronicina
i â
A idi
anticâncer antimalárico anticâncer
Acridinas
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacos
22 Estrutura químicaEstrutura química
Classificação geral dos fármacosO2. 2. Estrutura químicaEstrutura química
Agrupamento em função da estrutura de seus NH
esqueletos de carbono S
O
Troglitazona
Pioglitazona
Tiazolidina‐2,4‐dionasRosiglitazona
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos
22 Estrutura químicaEstrutura química
Membros de um mesmo grupo exibem diferentes tipos de
2. 2. Estrutura químicaEstrutura química
Membros de um mesmo grupo exibem diferentes tipos de atividade farmacêutica.
Ex : esteróides ÚEx.: esteróidesTestosterona ‐ hormônio sexual
Espironolactona ‐ diurético
Útil para as sínteses e para os estudos da relação estrutura‐atividade
Espironolactona ‐ diurético
Ácido fusídico ‐ agente bactericida
Testosterona Espironolactona Ácido fusídico Espironolactona c do us d co
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos
3. 3. Ação farmacológicaAção farmacológica
Classificação de fármacos de acordo com a o seu comportamento farmacodinâmicocomportamento farmacodinâmico
Útil na busca de um tratamento farmacológico alternativoÚtil na busca de um tratamento farmacológico alternativo para um paciente
Ex.: diuréticos, hipnóticos, estimulantes respiratórios e vasodilatadores
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos
44 M d d ãM d d ã4. 4. Modo de açãoModo de ação
Fármacos que atuam diretamente sobre o agente etiológico da doençaEx.: doenças infecciosas (antibacterianos e antivirais) e doenças parasitárias
Fármacos de reposiçãoEx.: deficiência alimentar (vitaminas), distúrbios fisiológicos (insulina, estrogênio)
Tratamentos sintomáticoEx.: febre, dor ou insônia
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação dos fármacosClassificação dos fármacos
44 Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doença4. 4. Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doença
A. Agentes que atuam no SNC
Fármacos psicotrópicos: antidepressivos, antipsicóticos, os ansiolíticos e p p p pos psicomiméticos
Todos afetam o humor ou o funcionamento mental
Fármacos neurológicos: (i) anticonvulsivantes destinados ao tratamento da epilepsia, (ii) sedativos e hipnóticos usados para distúrbios do sono, (iii); analgésicos e (iv) medicamentos anti Parkinson(iii); analgésicos e (iv) medicamentos anti‐Parkinson
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Classificação dos fármacosClassificação dos fármacos
44 Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doença4. 4. Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação da OMS (1968): classifica os fármacos pelo psistema do corpo em que eles atuam
Manual of the International StatisticalStatistical Classification of Diseases, 9th
revision (1975),revision (1975), WHO, Geneva, 1977Marina Pitta
2011
Planejamento e Síntese Molecular
Cl ifi ã d fáClassificação dos fármacos
4. 4. Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doença
A. Agentes farmacodinâmicos
Fármacos alteram a dinâmica normal do corpo, particulamente no d í i di ldomínio cardiovascular
Vasodilatadores, antiarrítmicos, anti‐hipertensivos, diuréticos, antitrombóticosantitrombóticos
Anti‐alérgicos e fármacos que atuam no trato gastrointestinal
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Cl ifi ã d fáClassificação dos fármacos
4. 4. Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doença
A. Agentes quimioterápicos
Tratamento e prevenção de doenças infecciosas: protozoários (amebas, l i h i h á i T ) i óbileishmania, hematozoários, treponema, o Trypanosoma), micróbios, viroses, etc
Tratamento do câncerTratamento do câncer
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Cl ifi ã d fáClassificação dos fármacos
4. 4. Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doença
A. Agentes que agem sobre doenças metabólicas e funções endócrinas
Esta classe contém fármacos que não se encaixam nas outras três icategorias
Hormônios peptídicos e esteróides
A ti i fl tó i ti t íti tidi béti hi li idê iAnti‐inflamatórios, antiartríticos, antidiabéticos, hipolipidêmicos e anorexígenos
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Definição. São compostos farmacologicamente inertes, mas que são convertidos na forma ativa do fármaco no sítio alvo ou próximo a este por ação enzimática ou químicaforma ativa do fármaco no sítio‐alvo, ou próximo a este, por ação enzimática ou química
Princípio do carreamento via pró‐
Wermuth, 2003
fármaco
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
barreira
F RResposta
F
F R biológica
F T
F T
T eliminaçãoF T
circulação
T eliminação
circulação
F = FármacoT = TransportadorT = TransportadorR = Receptor
Marina Pitta2011
Pró‐fármacosPlanejamento e Síntese Molecular
Um bom pró‐fármaco satisfaz os seguintes critérios
Pró fármacos
Um bom pró fármaco satisfaz os seguintes critérios
a. a ligação entre a substância a fração de transporte é geralmente uma ligação covalente
b. o pró‐fármaco deve ser inativo ou significativamente menos ativo que o fármaco precursorfármaco precursor
c. o pró‐fármaco deve ser menos tóxico que o fármaco
d. a ligação entre o composto pai com a fração de transporte deve ser quebrada g ç p p ç p qin vivo
e. os metabólitos do carreador devem ser não‐tóxicos, ou possuir um baixo grau de toxicidadede toxicidade
f. o pró‐fármaco deve ter uma boa biodisponibilidade caso seja administrado oralmente
g. a velocidade de formação do fármaco a partir do pró‐fármaco deve ser suficientemente rápida para manter a concentração do fármaco dentro de sua janela terapêuticasua janela terapêutica
h. o pró‐fármaco deve ser sítio‐específico.Marina Pitta2011
Pró‐fármacosPlanejamento e Síntese Molecular
Problemas a serem resolvidos
Pró fármacos
Problemas a serem resolvidos
Baixa especificidadeBaixa especificidade
Diminuição da toxicidade
InstabilidadeInstabilidade
Dificuldade de aceitação pelo paciente (odor ou sabor desagradáveis)
Duração de ação muito curtaDuração de ação muito curta
Metabolismo pré‐sistêmico
Absorção incompleta através da pele ou pelo trato GIç p p p
Insolúvel em água ‐ não é absorvido e não pode ser injetado
Não atravessa a barreira hematoencefálica
Marina Pitta2011
Pró‐fármacosPlanejamento e Síntese Molecular
Critérios que devem ser considerados durante o
Pró fármacos
Critérios que devem ser considerados durante o planejamento
Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatizaçãoderivatização
Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró‐fármaco;
Facilidade e simplicidade da síntese e purificação do pró‐fármaco
Estabilidade química do pró‐fármaco
Regeneração, in vivo, da molécula matriz, em quantidades ideais;
Toxicidade do transportador e do pró‐fármaco per se.
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese MolecularPlanejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Principais problemas relacionados à fase farmacocinética:Absorção incompleta do fármaco através das membranas biológicas, taisAbsorção incompleta do fármaco através das membranas biológicas, tais como células da mucosa gastrintestinal;
Biodisponibilidade sistêmica incompleta do fármaco devido ao metabolismo é êpré‐sistêmico
Absorção ou excreção muito rápidas do fármaco, quando são desejáveis longos períodos de açãolongos períodos de ação
Toxicidade relacionada à irritação local ou à distribuição em outros tecidos
Principais problemas relacionados à fase farmacêutica:Falta de solubilidade adequada, comprometendo a dissoluçãoq , p ç
Falta de estabilidade das formulações
Propriedades organolépticas indesejáveis
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacosà ÍBIOATIVAÇÃO ESPECÍFICA
Mecanismo de ativação do omeprazol
O omeprazol é uma base fraca, especificamente concentrada na secreção acida dos canaliculos das celulas parietais e quando ativada por um proton gera uma sulfenamida. Essa sulfenamida interage covalentemente com os grupos sulfidrilas do residuo de cisteina do g g p
dominio extracelular da H+ K+‐ATPase – Cis 813 inibindo sua atividade.Marina Pitta2011
Tipos de pró‐fármacos de acordo com o grupo funcional do fármaco
Planejamento e Síntese Molecular
Marina Pitta2011
Ésteres de alquila aumentam a
Planejamento e Síntese Molecular
lipofilicidade facilmente clivados por esterases no sangue, tecidos do fígado e outros
ésteres de alquila simples são mais lentamente clivadaclivada
Ésteres de fosfato melhoram a solubilidade em água
li d d f f fclivada por esterases de fosfofato
após clivagem, a droga pode ser muito lipofílica e precipitar
Carbonatos e carbamatos são freqüentemente mais estáveis do que os ésteres simples
Amidas são usados em uma menor extensão porque a bioconversão usando peptidases não é rápida o suficiente
Oximas são pró‐fármacos de cetonas, amidinas e guanidinas
convertido por enzimas P450
faz o fármaco ser mais lipofílicaMarina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Pró‐fármacos bioprecursoresNão apresentam transportadorNão apresentam transportador
Já contêm o embrião da espécie ativa em sua estrutura
Sofrem biotransformação (geralmente pelo sistema redox), in vivo, para Hematoporfirina
ç (g p ), , ptransformar‐se em metabólito ativo
Ex.: Lovastatina, zidovudina (AZT), metronidazol, enalapril, aceclofenaco, pró‐fá f t ibili d tili d t i f t di â ifármacos fotossensibilizadores utilizados em terapia fotodinâmica
Fonte de luz transferida ao oxigênio molecular que gera um oxigênio singleto
ObjetivosDiminuir toxicidade ou efeitos colateraisDiminuir toxicidade ou efeitos colaterais
Melhorar biodisponibilidade oral
Inibidor da enzima HMG CoA
Marina Pitta2011
Inibidor da enzima HMG–CoATratamento de hipercolesterolemias
Biotransformação ao composto não lactônico
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Pró‐fármacos bioprecursores
o antibacteriano prontosil é metabolizado in vivo gerando seu metabólito ativo sulfanilamida
primeiro pró‐fá d b
corante
fármaco descoberto
o pró‐fármaco ciclofosfamida é metabolizado no fígado gerando a mostarda derivada do fosforamidatomostarda derivada do fosforamidato
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
P lh i d ti id d t ê ti t d bi di ibilid d
Pró‐fármacos clássicos
Promovem a melhoria da atividade terapêutica por aumento de biodisponibilidade, diminuição da toxicidade, prolongamento da ação, aumento da seletividade,
mediante a escolha de transportador adequado
Hidrossolubilidade aumentada mediante diminuição das ligações de hidrogênio intra e/ou intermoleculares
Ex.: Derivado do nitrufural
D i d d ú i á id tídi t t dDerivados de açúcares, aminoácidos ou peptídios como transportadoresDiminuição da toxicidade
Otimização da biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade) do fármaco matriz
Ex.: Tetraciclina, metronidazol, fenitoína, ácido 5‐aminossalicílico, levodopa, dapsona e budesonidabudesonida
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Pró‐fármacos clássicos Pró‐fármacos para melhorar a permeabilidade pelas membranas
A levodopa, usada para tratar a síndrome de Parkinson, é um pró‐fármaco do neurotransmissor dopamina
DopaminaLevodopa
Thomas, 2003
DopaminaÚtil no tratamento da doença de Parkinson
Muito polar para cruzar as membranas celulares e BHE
LevodopaMais polar, mas é um aminoácido
Transportada através das membranas celulares pelas proteínas transportadoras de aminoácidos
Marina Pitta2011
celulares e BHEproteínas transportadoras de aminoácidos
Descarboxilada nas células para formar a dopamina
P ó fá
Anti‐herpéticos Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
O trifosfato de aciclovir é incorporado no DNA viralO trifosfato de aciclovir é incorporado no DNA viral e impede o alongamento da cadeia de DNA
AciclovirAnti‐herpéticoMarina Pitta
2011
P ó fá
Anti-herpéticos Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
P ó fáPró-fármaco
Fármaco ativo
AciclovirMarina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Organismo
AciclovirValaciclovir
L‐valil éster de aciclovir
Mesmo mecanismo de ação do aciclovir
Aumento da absorção cerca de 3 a 5 vezes
A biodisponibilidade oral melhorada 12‐20% (aciclovir) para 54% (valaciclovir)
ValaciclovirAnti‐herpéticosMarina Pitta
2011
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacosAnti‐herpéticos
FanciclovirA biodisponibilidade oral de 4% para penciclovirA biodisponibilidade oral de 4% para penciclovir
aumentou para 75% para o fanciclovir
Penciclovir Organismo
Pró fármacoPró‐fármaco
Cerca de 100X menos potente naCerca de 100X menos potente na inibição da replicação viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração plasmática
Pró‐fármaco do penciclovir: éster diacetilado do penciclovir
Mecanismo de ação: igual ao do concentração plasmática
Tem maior tempo de meia‐vida
Mecanismo de ação: igual ao do penciclovir
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Baker et al, 2004Pró‐fármacos de fluorquinolonas (antibióticos)
Aumento da hidrossolubilidade para as administrações IV e inalatória PA2808
Cavalharo et al, 2004Pró fármaco polimérico [α β poli (N 2 hidroxietil DL aspartamida)] 2 O succinil paclitaxel
Marina Pitta2011
Pró‐fármaco polimérico [α‐β‐poli (N‐2‐ hidroxietil‐DL‐aspartamida)] 2‐O‐succinil paclitaxelAumento da biodisponiblidade oral
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Paclitaxel
Leucemia, tumores sólidos de mama ovário cérebro e pulmões
Composto 1: 0,5 mg/mLComposto 2: 1 2 mg/mL
Nicolaou et al, 1993
mama, ovário, cérebro e pulmões
Altamente lipofílico e insolúvel na água (hidrossolubilidade <0,004 mg/mL)
Utilizado parenteralmente
Composto 2: 1,2 mg/mL
Utilizado parenteralmente juntamente com um veículo (Cremofor®), tóxico
Pró‐fármaco hidrossolúvel de paclitaxel
Estável em condições ácidas moderadas
Marina Pitta2011
Solução para uso clínico mais estável que a do paclitaxel
Tolerância sistêmica de 2,5 a 3 vezes maior Allen et al, 2001
Protaxel
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Pró‐fármacos mistosCaracterísticas de bioprecursores e de prófármacos clássicosCaracterísticas de bioprecursores e de prófármacos clássicos
Biotransformação do transportador previamente à liberação do fármaco
CDS ~ Chemical Delivery Systemy y
O transportador é biotransformadoó f dapós atravessar a BHE, sofrendo,
primeiramente, oxidação, tornando‐se positivamente carregado e acumulando‐se, dessa forma, no SNC, , , ,onde sofre, em seguida, reação de biotransformação para liberar o fármaco ativo
Bodor e Abdelalim, 1985
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Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Pró‐fármacos mistosCaracterísticas de bioprecursores e de prófármacos clássicosCaracterísticas de bioprecursores e de prófármacos clássicos
Biotransformação do transportador previamente à liberação do fármaco
CDS ~ Chemical Delivery Systemy y
Zidovudina + transportador 1,4‐diidrotrigonelina (AZT‐Q)
Transportador ~ oxidação em trigonelina (Q+)
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Hidrólise para a liberação do fármaco
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacosPró‐fármacos recíprocos
O transportador também apresenta atividade terapêutica
Atividades terapêuticas diferentes ou semelhantes, atuando por mecanismos da ação diferentes ou iguais
No caso de antiinflamatórios os pró fármacos recíprocosNo caso de antiinflamatórios, os pró‐fármacos recíprocos reduzem os riscos de irritação gástrica, permitindo, assim, sua
utilização em casos de tratamento prolongado
P ó fá í d t l á id til li íli (13)Pró‐fármacos recíprocos de paracetamol e ácido acetilsalicílico (13), paracetamol e tolmetina (14)
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Pró‐fármacos
Pró‐fármaco recíproco de duas moléculas de 5 ASA
Sulfassalazina ~ tratamento de colite ulcerativa
moléculas de 5‐ASA
ulcerativa
Sulfapiridina + ácido aminossalicílico (5‐ASA) ~ ambos farmacologicamente ativos
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Pró‐fármacos
E di ídi d i ãE di ídi d i ãEspaçantes dipeptídicos de cisão seletiva pela cruzipaína
Espaçantes dipeptídicos de cisão seletiva pela cruzipaína
Primaquina ~ aumento do estresse oxidativo no parasito
Primaquina ~ aumento do estresse oxidativo no parasito
Chung, 1996Síntese de antichagásicos
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Pró‐fármacos
Fármacos dirigidosFármacos acoplados a um transportador específico para determinados receptores ou p p p p penzimas existentes no sítio de ação específico do fármaco
Ex.: Pró‐fármacos peptídicos de doxorrubicina ~ seletividade pela plasmina
Sistemas transportadores:Macromoleculares: anticorpos monoclonais albumina lectinas hormônios peptídicos eMacromoleculares: anticorpos monoclonais, albumina, lectinas, hormônios peptídicos e glicoproteínas
Celulares: eritrócitos e fibroblastos
Sintéticos: polímeros sintéticos, como polímeros de metacrilamida e lipossomos
Os receptores na superfície das células reconheceriam e se ligariam ao transportador, permitindo, por endocitose, que o conjunto fármaco‐transportador fosse levado ao interior da célula e ali dissociado, sendo o fármaco liberado mediante ação de enzimas lisossômicas para agir no
l íf
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alvo específico
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Pró‐fármacos
Fármacos dirigidos
Sistema ADEPT (terapia pró‐droga/enzima direcionada por anticorpo)
1. Administração de conjugado anticorpo‐enzima (AEC), que liga‐se ao antígeno alvo na membrana celular ou ao antígeno livre no fluido extracelular
2. O pró‐fármaco é administrado e sofre a ação da enzima acoplada ao anticorpo, liberando, seletivamente, a p , , ,porção ativa
Chin, 1998
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Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Fármacos dirigidos
Sistema ADEPT (terapia pró‐droga/enzima direcionada por anticorpo)
Pró‐fármacos recíprocos de cefalosporinas utilizados em ADEPT:
cefalosporina‐desacetilvimblastina (26)
Chin, 1998
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Pró‐fármacos
Fármacos dirigidos
Sistema ADEPT (terapia pró‐droga/enzima direcionada por anticorpo)
Pró‐fármacos recíprocos de cefalosporinas utilizados em ADEPT:
cefalosporina‐doxorrubicina (27)
Chin, 1998
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Pró‐fármacosPró‐fármacos para melhorar a
bilid d l bpermeabilidade pelas membranas
Somente cerca de 40% de uma dose de ampicilina administrada oralmenteSomente cerca de 40% de uma dose de ampicilina administrada oralmente são absorvidos
Cerca de 98‐99% do pró‐fármaco becampicilina são absorvidos, o que reduz aCerca de 98 99% do pró fármaco becampicilina são absorvidos, o que reduz a ação tóxica no trato GI
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Pró‐fármacos
Penicilinas de maior lipossolubilidadeMarina Pitta2011
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Pró‐fármacos
Pró‐fármacos que mascaram a toxicidade e os efeitos colaterais
Mascaram grupos responsáveis para a toxicidade / efeitos colaterais
Usados quando os grupos são importantes para a atividade
Ácido salicílicoAnalgésico, mas causa úlceras t i d id f l
AspirinaFenol mascarado pelo éster
estomacais devido ao grupo fenol Hidrolisada no corpo
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Pró‐fármacos
Fármaco simpaticomimético
Tratamento de glaucoma
Pró‐fármaco
Melhor penetrabilidade através da córnea
Dipivefrina
Análogo
Isoproterenolantiasmático
Epinefrina ou adrenalina antiasmático
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Pró‐fármacos
Pró‐fármaco do amprenavir (inibidor de protease)
Liberação lenta de amprenavir.: diminuição do no. de comprimidos necessáriosLiberação lenta de amprenavir.: diminuição do no. de comprimidos necessários
Amprenavir: tratamento de HIV, aprovado pelo FDA em 1999
Pró‐fármacoAmprenavir
FosamprenavirInibidor de protease
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Pró‐fármacos
Pró‐fármaco que requer várias etapas de ativação enzimáticaativação enzimática
Menor toxicidade The enzymatic bioconversion pathway initiates in the liver, where humanMenor toxicidade gastrointestinal
Maior seletividade do tumor
The enzymatic bioconversion pathway initiates in the liver, where humancarboxylesterases 1 and 2 (CES1 and CES2) cleave the ester bond of thecarbamate. This is followed by a fast, spontaneous decarboxylation reactionresulting in 5′‐deoxy‐5‐fluorocytidine (5′‐dFCyd). Generation of the parent drug
ti i th li d t t t i t b tidi d icontinues in the liver, and to some extent in tumours, by cytidine deaminase(CDA), which converts 5′‐dFCyd to 5′‐deoxyuridine (5′‐dFUrd). Finally, thymidinephosphorylase (dThdPase; also known as ECGF1) liberates the active drug5′‐fluorouracil in tumours
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Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacos
Pró‐fármaco para aumentar a duração
d ãde ação
Esteróides de açãoEsteróides de ação prolongada
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Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacosPró‐fármacos para melhorar a
absorção
EnalaprilEnalaprilMarina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Pró‐fármacosPró‐fármacos para melhorar a
absorção
Enalaprilato Enalapril
É íliPotente inibidor da ECA (Enzima Conversora da Angiotensina) in vitro
Anti‐hipertensivo
Éster etílico
É absorvido muito melhor mas é um fraco inibidor da ECA
Não é bem absorvido e, portanto, não muito eficaz in vivo
Hidrolisado ao ácido carboxílico por enzimas esterase do sangue
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Planejamento e Síntese Molecular
ReferênciasReferências
Livros
PATRICK, G.L., Na introduction to Medicinal Chemistry. Ed. Oxford, 3a ed., 2005.WERMUTH, C.G., The Practice of Medicinal Chemistry. Ed. Elsevier Academic Press, 2ª ed., 2003THOMAS, G., Química Medicinal: uma Introdução. Ed. Guanabara, 2003.BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos. Ed. Artmed,
Porto Alegre, 2001, 243p.
A tiArtigos
CHIN, C.M. O processo de latenciação no planejamento de fármacos. Quim. Nova, vol. 22, n. 1, 1999.CHUNG M C SILVA A TA CASTRO L F et al Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacosCHUNG, M.C. , SILVA, A.T.A., CASTRO, L.F., et. al. Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos.
Rev. Bras. Cienc. Farm., vol. 41, n. 2, 2005.LIMA, L.M. Química medicinal moderna: desafios e contribuição brasileira. Quim. Nova, vol. 30, n. 6, p.
1456‐1468, 2007.
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