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GLOMERULONEFRITISMEMBRANOSANataliaPolanco

Hospital12deOctubre

EPIDEMIOLOGÍA

- ENFERMEDAD RARA: incidencia anual de 1 caso por cada 100000 habitantes (incidenciaestable a lo largo de las décadas)

- Principal causa de SN en adultos (20% de todos los casos) (HFyS en algunas poblacionesespecíficas)

- Enfermedad más frecuente en hombres (H/M: 2/1)

Cameron et al. Nephrotic Syndrome in the Eldrely. SeminNephrol 1996; 16: 319

GLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA

- Pico de edad: 30-50 años

- Causa más frecuente de SN en adultos>65 años

- Muy poco común en niños (dg <5% delas biopsias realizadas en niños)

ETIOLOGÍAGLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA

- LamayoríadelasGNMsonidiopáticas(65-75%)

- Múltiplescausassecundarias:

- Conocer características CLÍNICAS e HISTOLÓGICAS que nos pueden hacer pensaren una GNM secundaria:

CARACTERÍSTICASMORFOLÓGICAS:¿Pista oprueba?à Cualquier causa deGNMsecundaria:(1) Proliferación mesangial oendocapilar(2) Depósitos electrondensos delocalización subendotelial omesangial(3) DepósitosglomerularesconIg diferentes aIgG4 (IgG1,IgG2oIgG3)

à Causas específicas:(1) DROGAS:escasos depósitos subepiteliales enlaME(2) LES:depósitos predominantes deC1q,Inclusionestúbuloreticulares endoteliales enlaME(3)AUTOINMUNIDAD:Patrón fullhouse(4)MALIGNIDAD:>8cél inflamatorias/glom

Fervenza Fetal.IMN,DiagnosisandTreatment.CJASN2008;3:905

(Lefaucher C et al. Membranous Nephropathy andCancer. Kidney Int 2006; 70: 1510)

CARACTERÍSTICASCLÍNICAS:1. PRESENTACIÓNCLÍNICA:

- Hematuria(tm,trombosis devenas renales)- Hipertensión arterial(secundaria,desarrollo deIRC)

3.ESTUDIOINMUNOLÓGICO

2.HÁBITOTABÁQUICOàmalignidad

Lefaucher Cetal.Membranous Nephropathy andCancer.Kidney Int 2006;70:1510

CARACTERÍSTICASCLÍNICAS:4.EDADySEXO:

- Mujer jovenà LES- Mayorprobabilidad demalignidad en>65años

Lefaucher Cetal.Membranous Nephropathy andCancer.Kidney Int 2006;70:1510

Ponticelli CandGlassock R.Membranous Nephropathy,aModernView.CJASN2014;9:609

GLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA ETIOPATOGENIA

1950• PrimeradescripcióndelaGNMcomoentidadindependiente(Belletal)

1970• GNMbasadaenelmodelodeHeymann

•Debiec etaldescubrenprimerag podocitario(endopeptidasa)

•ReceptordelaFosfolipasa A2

Inmunocomplejoscirculantesquese

depositanenelglomérulo

Accirculantescontraunantígenodelglomérulo

Debiec Hetal.AntenatalMNDue to Anti-NeutralEndopeptidase Antibodies.NEJM2002;346:2053

•ReceptordelaFosfolipasa A2

BeckLHetal.M-Type Phospholipase A2 ReceptorasTargetAntigen inIMN.NEJM2009;361:11

Identificacióndelantígenoenel70%deloscasosdeGNMià receptordePLA2

BeckLHetal.M-Type Phospholipase A2 ReceptorasTargetAntigen inIMN.NEJM2009;361:11

Ponticelli CandGlassock R.Membranous Nephropathy,aModernView.CJASN2014;9:609

TomasNMetal.Thrombospondin Type1Domain-Containing 7AinIMN.NEJM2014;371:2277

- Segundoantígenodescrito:Trombospondina tipo1(THSD7A)

- Proteínapresenteenelcapilarglomerular

- DefineuntipodepacientesconGNMi antiPLA2Rnegativos.

- AúnporestablecersisóloenGNMi (20%detumores enestudioJASN2016)- Pendientedecomercializarseelmétododedeteccióndelosac antiTHSD7A

FrancisJMetal.MN,aJourney from Bench to Bedside.AJKD2016;68:138

- Alta especificidad de la determinación deac antiPLA2r con variable sensibilidadsegún técnica.

- Solo en la GNM, dentro de lasglomerulopatías, existe presencia de acantiPLA2r

Existeunademoraentre:- Presenciadeinmunocomplejos

englomérulo- AcantiPLA2rensangre- Manifestacionesclínicas

Proteinurianefrótica(apariciónprogresivaylenta)

MANIFESTACIONESCLÍNICASGLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA

MANIFESTACIÓNCLÍNICA PORCENTAJE

Proteinurianefrótica(apariciónprogresivaylenta) 80%

MicrohematuriaMUYRARAlaHMolos CILINDROSHEMÁTICOS 40-50%

HipercolesterolemiaeHipertrigliceridemia(especialmenteenpacientesconSN)

HTA 10-20%

FRA <20%

GLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA HISTOLOGÍA

GLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA DIAGNÓSTICODIFERENCIAL

PragaTerente,M.Glomerulonefritis membranosa.NefrologíaalDía.http://www.revistanefrologia.com/es-monografias-nefrologia-dia-articulo-nefropatia-membranosa-13

DEFINICIONES

DEFINICIONES:- DETERIORO DE FUNCIÓN RENAL: incremento de Crs >25% respecto a su basal

- REMISIÓN COMPLETA: proteinuria <0.3 g/día confirmado en dos medicionesseparadas al menos con 1 semana + función renal estable

- REMISIÓN PARCIAL: proteinuria <3.5 g/día o descenso de la proteinuria almenos el 50% en pacientes sin proteinuria nefrótica al diagnóstico + funciónrenal estable.

- RECAÍDA: reaparición de proteinuria nefrótica (>3.5 g/día) en dos en dosmediciones separadas al menos con 1 semana tras haber alcanzado la remisiónparcial o completa.

KDIGO:Idiopathic Membranous Nephropathy.Kidney Int Suppl 2012;2:186

HISTORIANATURALGLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA

- Importancia de conocer la historia natural de cualquier enfermedad

- Relevancia aún mayor en la GNM (alto % remisiones espontáneas)

- Existen diferentes visiones y actitudes frente a la enfermedad à revisión de laliteratura

30-40%REMISIÓNESPONTÁNEA30%PROGRESIÓNAIRC

20-30%SD.NEFRÓTICOCONFUNCIÓNRENALESTABLE

HISTORIANATURALGLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA

PolancoNetaletal.Spontaneous Remission ofNephrotic Syndrome inMN.JASN2010;21:697

CARACTERIZACIÓNDELAREMISIÓNESPONTÁNEA

- Descensodelaproteinuriaesprogresivo- Tiempo:<2años(14.7meses,1-66)

- Elrangodeproteinuria>8g/díaNOexcluyelaposibilidaddeRE

CARACTERIZACIÓNDELAREMISIÓNESPONTÁNEA

HISTORIANATURAL

FACTORESPRONÓSTICOSPARALAREMISIÓNESPONTÁNEA

FACTORESPRONÓSTICOS

FACTORESPRONÓSTICOSGLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA

Cattran DCetal.The Impact ofSexinPrimaryGlomerulonephritis.NDT2008;23:2247

- SEXO: marcador pco en la GNM solo enlos grupos con >7g/día de proteinuriaen los que van peor los hombres

Seguimientoinicialmuyestrecho,conrevisionescada1-2mesesparaseguirlaevolucióndeproteinuriay

funciónrenal

- Toronto Risk Score. El modelo ha sido validado en varios países y ofrece una seguridad deun 85-90% para predecir un curso clínico desfavorable.

MÉTODOSPARAPRONÓSTICARLAREMISIÓNESPONTÁNEA

Cattran D.ValidationofapredictivemodelofidiopathicMN:Itsclinicalandresearchimplications.KidneyInternational1997,Vol.51:901

- Excreción urinaria elevada de IgG y de algunas proteínas de bajo peso molecular como laα-1 microglobulina y la ß2-microglobulin es un marcador excelente para predecir eldesarrollo de insuficiencia renal, con una sensibilidad del 88% y una especificidad del91%

vandenBrandJ.Low-Molecular-WeightProteinsasPrognosticMarkersinIdiopathic MN.Clin JAmSoc Nephrol 2011,6:2846

- Excreción urinaria elevada de IgG y de algunas proteínas de bajo peso molecular como laα-1 microglobulina y la ß2-microglobulin es un marcador excelente para predecir eldesarrollo de insuficiencia renal, con una sensibilidad del 88% y una especificidad del91%

- Determinación seriada de anti-PLA2R como predictores de REMISIÓN ESPONTANEA,RESPUESTA AL TTO y RECAÍDAS

vandenBrandJ.Low-Molecular-WeightProteinsasPrognosticMarkersinIdiopathic MN.Clin JAmSoc Nephrol 2011,6:2846

Ruggenenti P.Anti-PhospholipaseA2ReceptorAntibodyTiterPredictsPost-RituximabOutcomeofMN.JASN2015,26

TRATAMIENTOGLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA

PRINCIPALESOBJETIVOSENELTTODELAGNMIInducir REMISIONES

Restaurar opreservar laFUNCIÓNRENALEvitar EFECTOSSECUNDARIOS

Cattran DCetal.The Impact ofSexinPrimary Glomerulonephritis.NDT2008;23:2247

TRATAMIENTOGLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA

PRINCIPALESOBJETIVOSENELTTODELAGNMIInducir REMISIONES

Restaurar opreservar laFUNCIÓNRENALEvitar EFECTOSSECUNDARIOS

Cattran DCetal.The Impact ofSexinPrimary Glomerulonephritis.NDT2008;23:2247

TRATAMIENTOCONSERVADORGLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA

BLOQUEODELEJERAA:

- TA OBJETIVO: 125/75- IECAs o ARA2 son los fármacos preferidos. ¿FRA secundario?

- Efecto antiproteinúrico 30% de descenso y principalmente en los pacientes conproteinurias menores.

- No estudios randomizados sobre el uso de los IECAs/ARA2 en pacientes con GNM

LeeTetal.PersonalizedprophylacticanticoagulationdecisionanalysisinpatientswithMN.Kidney Int.2014;85:1412

GLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA TRATAMIENTOCONSERVADOR

ANTICOAGULACIÓN:

LeeTetal.PersonalizedprophylacticanticoagulationdecisionanalysisinpatientswithMN.Kidney Int.2014;85:1412

BAJO INTERMEDIO ALTO

GLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA TRATAMIENTOCONSERVADOR

ANTICOAGULACIÓN:

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESORESTEROIDES

Ponticelli Cetal.Metylprednisolone plusClorambucil asCompared with Methilprednisolone Alone for the Treatment ofIMN.NEM1992;327:593

92pacientes(1:1)randomizados aESvsES+ClorambucilProteinuria>3.5g/día(media<8g/díaenambosgrupos)yCrs <1.7mg/dl

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESORALQUILANTES+ESTEROIDESPACIENTESCONFUNCIÓNRENALCONSERVADA:Eficaciademostradaendiferentesensayosclínicoscontroladosyrandomizados

% de remisión en los tratados (….) yen los no tratados (--)

SPV renal en los tratados (….) y en los notratados (--)

Ponticelli Cetal.A10-yearfollow-upofarandomizedstudywithmethyiprednisolone andchlorambucil inmembranousnephropathy.KI1995;48:1600

Jha Vetal.ARandomized,ControlledTrialofSteroidsandCyclophosphamideinAdultswithNephrotic SyndromeCausedbyIdiopathicMembranousNephropathy.JASN2007;18:1899

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESOR

PACIENTESCONFUNCIÓNRENALCONSERVADA:Eficaciademostrada endiferentesensayosclínicoscontroladosyrandomizados

ALQUILANTES+ESTEROIDES

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESORALQUILANTES+ESTEROIDESPACIENTESCONFUNCIÓNRENALCONSERVADA:Eficaciademostrada endiferentesensayosclínicoscontroladosyrandomizados

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESORALQUILANTES+ESTEROIDESPACIENTES CON DETERIORO DE FUNCIÓN RENAL:

- Datos limitados para establecer la eficacia hasta los últimos 5 años por ser la mayoríaestudios comparativos con cohortes históricas.

Kaplan Meier de SPV renal en pacientes tratados vsno tratados

TorresAetal.Conservativeversusimmunosuppressivetreatmentofpatientswithidiopathicmembranousnephropathy.KidneyInt.2002;61(1):219–227.

Howman Aetal.ImmunosuppressionforprogressiveMN:aUKrandomised controlledtrial. Lancet.2013;381(9868):744

VanDenBrandJAetal.Long-term outcomes inidiopathicMNusingarestrictivetreatmentstrategy. JASN2014;25:150

RemisiónParcial90%(noTTO)vs88%(IS)

RemisiónCompleta60%(noTTO)vs45%(IS)

SPVrenal99%(noTTO)vs94%(IS)

SPVpaciente96%(noTTO)vs85%(IS)

DIFERENCIASCONESTUDIOINGLÉS:

VANDEBRAND HOWMAN

Ciclofosfamida Clorambucil

Ponticelli Cetal.ARandomized Study Comparing Metylprednisolone plusClorambucil versusMethilprednisolone plusCyclosphosphamide inIMN.JASN1998;9:444

- Eficacia similar- Tendencia a menos efectos secundarios en el

grupo de CF sin ser estadísticamente significativo(7/2 no terminaron el tto por efectos secundarios)

ALQUILANTES+ESTEROIDES

DIFERENCIASCONESTUDIOINGLÉS:

EnelestudioholandéssetratóalospacientesANTES yduranteperiodosMÁSPROLONGADOS

VANDEBRAND HOWMAN

Ciclofosfamida Clorambucil

FG62 FG50

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESORALQUILANTES+ESTEROIDES

«PONTICELLI MODIFICADO»:

- Prednisona 1 mg/kg/día con reducción paulatina de la dosis durante6 meses

- Ciclofosfamida (1.5 mg/kg/d) durante las primeras 14 semanas

vandeLogt AE,Hofstra JM,etal. Antibody guided therapy with cyclophophamide andprednisoneinpatientswithiMN.J.Am.Soc.Nephrol.KidneyweekSA-OR013.2015.

Positivos• Continuatratamiento

Negativos• SesuspendeTTO

Positivos• Continuatratamiento

Negativos• SesuspendeTTO

Positivos

• MMF+ES

Negativos• FindelTTO

Antibody-guidedTreatmentProtocolGNMà indicacióntratamientoinmunosupresor+ac antiPLA2Rpositivos

MONITORIZACIÓNDEACANTI-PLA2Ralas8,12y24semanas

80%delospacienteshanrecortadoeltratamientoconAlquilantes.80%deREMISIONES

17%deRECAÍDAS(seguimiento11meses)

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESORANTICALCINEURÍNICOS

EFECTOANTIPROTEINÚRICODELOSANTICALCINEURÍNICOS

- Disminuyenlaperfusiónglomerular- Disminuyenlaproduccióndecitoquinas- Efectodirectosobreelpodocito

- Atenúanlaproduccióndeanticuerpos

Mathieson PW.ProteinuriaandImmunity— AnOverstatedRelationship?.NEJM2008;359:23

GutiérrezEetal. Usodeanticalcineurínicos englomerulonefritis primariasysecundarias.NefroPlus 2010;3:16

ESTUDIOSRANDOMIZADOSCONTROLADOSANTICALCINEURÍNICOSFRENTEATTOCONSERVADORENLAGNMi

Existeunadecuadonúmerodeestudiosrandomizados analizandoelusodelosanticalcineurínicos enlaGNMi,pero…

Anne-Els vandeLogt.Pharmacological treatment ofprimary MNin2016.ExpertReviewofClinicPharm,2016

ESCASOTIEMPODESEGUIMIENTO

DIFERENCIASENTRELASESTRATEGIASTERAPÉUTICAS

CONCLUSIONES:ALTOÍNDICEDEREMISIONESAnne-Els vandeLogt.Pharmacological treatment ofprimary MNin2016.ExpertReviewofClinicPharm,2016

CONCLUSIONES:ALTOÍNDICEDERECAIDASAnne-Els vandeLogt.Pharmacological treatment ofprimary MNin2016.ExpertReviewofClinicPharm,2016

PREGUNTASARESPONDER:

1. ¿PEROSONALMENOSIGUALDEEFICACESQUE«PONTICELLI»?

2. ¿DEBENADMINISTRARSESOLOSOENCOMBINACIÓNCONESTEROIDES?

3. ¿CUÁNTOTIEMPOSEDEBENMANTENER?

4. ¿FACTORESDERIESGOPARALASRECAÍDAS?¿SECONOCEN?

5. ¿PODEMOSHACERALGOPARAEVITARLAS?

1. ¿PEROSONALMENOSIGUALDEEFICACESQUE«PONTICELLI»?

Ramachandran R.Tacrolimus combinedwithcorticosteroidsversusModifiedPonticelli regimen intreatment ofiMN:Randomized controltrial.Nephrology 2016,21:139–146

Proteinuria FG

RECAIDA TACROLIMUS PONTICELLI

18M 39% 14%

24M 36% 12%

2.¿SOLOSOENCOMBINACIÓNCONESTEROIDES?

Alexopoulos E.Inductionandlong-termTreatmentwithcyclosporineinMNwiththenephrotic syndrome.NDT(2006)21

- 31:combinationofCsA andprednisone- 83.9% Remisión

- 20:CsA monotherapy- 85% Remisión

15.5%recaídas

47.1%recaídas0

Recaedores NoRecaedores

3.¿CUÁNTOTIEMPOSEDEBENMANTENER?

YuanH.Effect ofProlonged Tacrolimus Treatment inIMNwith Nephrotic Syndrome.Pharmacology 2013;91:259–266

Tiempodeseguimiento:¡¡24meses!!

6meses 24meses

4.¿FACTORESDERIESGOPARALASRECAÍDAS?¿SECONOCEN?

CaroJ.PredictorsofresponseandrelapseinpatientswithiMN treatedwithtacrolimus.NDT(2015)30:467–474

- 122nephrotic MNpatientswithstablerenalfunction- Medianfollow-up:30months (14–66)

- 6,12,and18monthsoftreatmentremissionrateswere60,78,and84%respectively

- RELAPSE:35patients(44%)afteramedianfollowup of40months (3–87)

5.¿PODEMOSHACERALGOPARAEVITARLAS?

Alfons Segarra etal.SuccessfulTreatmentofMNwithRituximabinCalcineurin Inhibitor-DependentPatients.Clin JAmSoc Nephrol 2009,4:1083

- 13pacientesTacrolimus-dependientes(almenos4recaídasduranteeldescensoosuspensióndelfármaco)

- RTX:375mg/m2x4dosissemanalescuandoelpacienteestáenREMISIÓN.- Alos6mesesdelRTX sesuspendíacompletamenteelFK

¿PEROSONALMENOSIGUALDEEFICACESQUE«PONTICELLI»?¿PODEMOSHACERALGOPARAEVITARLASRECAÍDAS?

RojasJ.AEuropean multicentre andopen-label controlled randomizedtrialtoevaluatetheefficacyofSequentialtreatment with TAcrolimus–Rituximab versussteroids pluscyclophosphamideinpatientswithprimaryMEmbranous

Nephropathy:theSTARMENstudy.ClinicalKidneyJournal,2015,vol.8,no.5,503

ENSAYOSCLÍNICOSENMARCHA

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESORRITUXIMAB

- Estudioslimitadosendiseño:solounRCT- Diferenciasenlasdosis

EFECTIVOENPACIENTES«BUENPRONÓSTICO»EFECTIVOENPACIENTESRESISTENTESAOTROSTRATAMIENTOS

Ruggenenti P.Anti-PhospholipaseA2ReceptorAntibodyTiterPredictsPost-RituximabOutcomeofMN.JASN2015,26

- REMISIÓN64%.Posibilidadderemisión:- Acnegativostrastto >Acpositivostrastto- Títulobajo>medio>alto

- RECAÍDAS30%.Posibilidadderecaída:- RP>PC- Aumentatítuloac >Noaumentaeltítulo

Dahan Ketal.Rituximab for Severe MN:A6-MonthTrialwithExtendedFollow-Up. JAmSoc Nephrol 2016:28

PROTEINURIA ALBÚMINA

antiPLA2R

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESORANTIMETABOLITOS

Goumenos DS et al. Prednisolone and azathioprine in MN: a 10-year follow-up study. Clin. Nephrol.2006: 65, 317–323

Dussol, B. et al. Mycophenolate Mofetil Monotherapy in MN: a 1 Year RandomizedControlled Trial. Am. J. Kidney Dis. 2008: 52, 699

Miller G et al. Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy. Am. J.Kidney Dis. 2000: 36, 250

Branten etal.Mycophenolate mofetil inidiopathic membranous nephropathy:aclinical trialwith comparison to ahistoric controlgroup treated with cyclophosphamide. Am.J.KidneyDis.2007:50,248.

ChanTMetal.Prospectivecontrolledstudyonmycophenolate mofetil andprednisoloneinthetreatmentofMNwithnephrotic syndrome. Nephrology2007:12,576

- Tratamientonorecomendadoporfaltadeeficaciademostrada.- Altoíndicederecaídas- EscasaeficaciaendisminuirlosnivelesdeantiPLA2R

¿Problemadedosis? ¿3g/díacomoenelALMStrial?

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESORACTH

- TasasdeREMISIÓNmenoresqueconotrosregímenesinmunosupresores- RECAÍDASprecoces- ImportantesEFECTOSSECUNDARIOS

TRATAMIENTOINMUNOSUPRESORPLASMAFÉRESIS

JaninaMuller-Deile etal.Anewrescueregimenwithplasmaexchangeandrituximab inhigh-risk MN.Eur JClinInvest2015;45(12):1260

ALGORITMOTERAPEUTICOGLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA

CONCLUSIONES

● GNMi es una enfermedad autoinmune con ac antiPLA2R positivos en el 70% de lospacientes● Ac antiPLA2Rà ¿Diagnóstico sin necesidad de biopsia?● HISTORIA NATURAL: más del 30% de los pacientes desarrollan remisión espontánea

● Cuándo y si hay que iniciar tratamiento IS está aún por definir

● Tratamiento con ALQUILANTES ha sido probado y es la única terapia confirmada enestudios controlados con “hard renal outcomes»● Tratamiento con Ciclofosfamida tiene importantes efectos secundarios y puede que elseguimiento con antiPLA2R puede disminuir el tiempo de tratamiento

● CNI son eficaces para inducir remisiones pero tiene alta tasa de recaídas

● El tratamiento con ACTH no parece haber demostrado eficacia

● Rituximab puede ser útil para evitar recaídas tras ciclo de CNI● ¿Un inicio temprano de Rituximab podría tener más beneficios que un inicio tardío dealquilantes?

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