manifestaciones hematológicas y serositis en les

MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS Y SEROSITIS EN LES

Dr. José Pinto Llerena

MR3 MI

Junio 2014

TEMAS A TRATAR

• ALTERACIONES DE GLÓBULOS ROJOS

• ALTERACIONES EN PLAQUETAS

• ALTERACIONES EN GLÓBULOS BLANCOS

• LINFADENOPATÍAS

• EL BAZO

• SEROSITIS

ANEMIA

1. Anemia de enfermedad crónica

2. Anemia por deficiencia de hierro

3. Anemia Hemolítica Autoinmune

4. Anemia inducida por drogas mielotóxicas

5. Anemia por enfermedad renal crónica

CAUSAS DE ANEMIA EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

•Deficiencia de hierro (menorragia, pérdidas gastrointestinales)• Deficiencia nutricional (hierro, vitamina B12, folato)•Desórdenes mediados inmunológicamente• Anemia hemolítica autoinmune

• AHAI por Ac calientes• AHAI por Ac fríos

• Falla hematopoyética mediada inmunológicamente• Anemia aplásica• Aplasia pura de células rojas

• Hemofagocitosis• Anemia perniciosa

•Anemia de IRC•Anemia inducida por tratamiento (ciclosfosfamida, azatioprina)•Anemia hemolítica microangiopática• CID• PTT• Drogas

•Mielofibrosis•Mielodisplasia•Hiperesplenismo•Infección Dubois Lupus Eritematoso Sistémico. Capítulo 34. Figura 34.1

PREVALENCIA ANEMIA

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA

• Variante más frecuente (37 %)

• Estudio prospectivo de 132 pacientes anémicos con LES

• Hgb 9.9 g/dL

• Alta tasa de actividad de la enfermedad

• Correlación Puntaje de ECLAM en relación a la anemia fue significativo p < 0.01

• Anemia persistió por encima de los 3 años de seguimiento

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA

• Estado hipoproliferativo

1. Metabolismo anormal del hierro con secuestro en macrófago, lleva a hipoferremia e incapacidad para los precursores eritropoyéticos de sintetizar Hb.

2. Disminución de EPO

3. Incremento de la resistencia a la acción proliferativa celular de la EPO

4. Potencialmente se reduce la sobrevida del eritrocito

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA

• Insuficiente EPO

• 42 % anemia de enfermedad crónica en LES, 25 % con bajos niveles de EPO

• Resistencia a los efectos de la EPO en progenitores eritropoyéticos

• Baja producción de EPO

• IL-1alfa, IL-6, TNF alfa, INF alfa, INF Beta, INF gamma, TGF Beta.

• Anticuerpos contra EPO

• Se une antes de que se una al progenitor hematopoyético

• 15 % prevalencia en LES

• Más prevalente en HB < 10 g/dL

• Altos en anemia severa

• Correlaciona con peor puntaje de ECLAM

• No correlación con niveles de EPO

Anemia de Enfermedad Crónica

• Anticuerpos antiEPO

• Complejo IgG + EPO puede estabilizar y prolongar la vida media de la EPO, pero inactivo biológicamente

• Aplasia pura de células rojas en LES

• Inmunosupresión favorece la disminución de los AntiEPO y corrige niveles de Hb.

• Inducción con EPO exógena en ptes con ERC-V: tx con retiro de EPO e inmunosupresión.

Anemia de Enfermedad Crónica

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA

• Resistencia al efecto proliferativo de EPO

• Regulación negativa e inducción de apoptosis en precursors eritroides por citoquinas proinflamatorias. (IL-1, TNFa, INF-g)

• TNF alfa actúa directamente en las UFE donde su efecto en las UFC-E es indirecta.

• IL-1 inhibe la formación de colonias de UFC-E indirectamente por regulación positive e INF gama

• INF gamma

• Normocítica normocrómica

• Conteo reticulocitario bajo

• Descartar coexistencia de deficiencia de hierro

• Descartar medicamentos o pérdida sanguínea

Anemia de Enfermedad Crónica

ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO

• Segundo tipo más común de anemia en LES

• Menorragia o pérdida GI

• Uso de AINES y corticoids

• Coexiste con ACD

COMPARACIÓN ACD VS IDA

ANEMIA HEMOLÍTICA

• ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE (AHAI)

• 3ra causa + común de anemia en LES

• 5 a 14 %

• Daño dependiente o independiente de complement

• 2/3 con síntomas al inicio de su Dx

• 41-90% Toma inmunosupresores cuando se diagnostíca

AHAI

• Pérdida o descenso agudo y grande de Hb

• Severidad mayor que otros tipos

• Hb promedio 8.99 ± 1.5 g/dL}

• No correlaciona la severidad de la anemia con el puntaje ECLAM

AHAI

• Tiempo de remisión 3 meses

• Poca recurrencia al tratarse con esteroides

• 85 % libre de recurrencias a 5 años y 73 % sin recurrencia a 15 años.

AHAI

DIAGNÓSTICO

AHAI

• ¿ES HEMOLÍTICA?

• Normocítica o macrocítica

• Anisocitosis y esferocitos

• Haptoglobina sérica baja

• IR elevado

• Bilirrubina indirecta elevada

• LDH elevada

• Urobilinógeno urinario incrementado

AHAI

• ¿ES AUTOINMUNE?

• Prueba de Coombs directo

• IgG, IgA, IgM

• Complemento C3d o C3c

• Coombs fuertemente positivo mayor relación a AHAI severa

AHAI

• ¿QUÉ ANTICUERPO ES RESPONSABLE?

• Dos tipos de acuerdo a la temperatura óptima

• Ac calientes reacciona a 37 °C y causa hemólisis.

• Ac fríos mediado por IgM se fija al eritrocito a 4°C pero hemólisis a 37 °C

• Casi siempre en LES será por Ac calientes

• 6% de Ac Calientes son lúpicos.

• Coombs directo es positivo con IgG en 20 a 66%

• IgG + complement (C3d) en positivo en 24 a 64 %

• Complemento solo en 7 a 14 %

• 7 % puede tener tanto Ac fríos como Ac calientes

• 20 % hasta 42 % son lúpicos

• Debut + severo pero Buena respuesta a corticoide

ANTICUERPOS ANTIERITROCITOS

• Principalmente IgG de tipo Ac calientes

• No especificidad Rhesus

• Anti Banda 3 del anion de la proteína transportadora

• Correlación con anticuerpos antifosfolípidos

• Anticardiolipina IgG e IgM

• 74 % de ptes con LES + AHAI

• Antifosfolípido + AHAI se correlaciona con coombs directo positivo y reducción de niveles de CR1 (deposición de fragmento C3)

• Deficiencia en expression de CD 55, DAF, CD59 MIRL

TRATAMIENTO

• Generalidades

• No se ha definido remisión, completo o parcial

• Hb > 12 y no hemólisis = remisión

• Hb 10-12, Hcto >30%, > 2 g/dL = parcial

• Reducción de conteo reticulocitario. Disminución de transfusions y no hemólisis = parcial.

TRATAMIENTO

• Generalidades

• Eficacia y durabilidad de tratamiento de primera línea

• Sin consenso de opiniones para pasar a segunda línea

• No ensayos clínicos para efectividad y duración de segunda línea

• Nefritis si coexiste con AHAI es la que debe dominar las decisiones terapéuticas

• Tiempo medio de remisión con Tx es 3 meses

• 75 % responde a primera línea. 85 % de los que responden están libres de recurrencia a los 5 años y 73 % a los 15 años.

TRATAMIENTO

• PRIMERA LÍNEA

• Prednisona 1 mg/Kg/día = tratamiento de elección

• No transfundir: Ac isohemaglutinina y isoanticuerpos para GR

• Recambio plasmático para AC antiGR no se ha confirmado utilidad

• 80 a 90 % responde en primeras 3 semanas

• Luego de 3 meses 66 % en remisión completa y 21 a 23 % remisión parcial

TRATAMIENTO

• Decalaje progresivo de PDN en los que han respondido

• 10 % jamás responderán a corticoids

• 5 a 2.5 mg/día cada mes

• 20 % en remisión sin mantener terapia

• Elegibles para Segunda Línea:

• Refractario luego de 3 sem de Tx inicial

• Dosis de 15 a 0.1 mg/Kg/día de PDN equivalente

TRATAMIENTO

• SEGUNDA LÍNEA

• Rituximab: Ac monoclonal anti CD20 y Esplenomegalia

• Esplenectomizados alta fr de vasculitis cutánea e infecciones serias

• Azatioprina, micofenolato mofetilo o Ciclofosfamida

• IVIG

FALLA HEMATOPOYÉTICA AUTOINMUNE

• Citopenias asociadas a LES

• MO hipocelular 58 %, normocelular 17 % hipercelular 47 %

• Linaje eritroide 70 %, 13 % N 17%

• Linaje mieloide 17 %

• Megacariocitos 65 %

• Eritrofagocitosis 20 %

• Necrosis en 90 % leve (58 %)

• Necrosis mediada por obstrucción de flujo sanguíneo

• autoAC, inmunocomplejos y células T citotóxicas son las efectoras del daño stromal

• Arresto del crecimiento, apoptosis, inhibición de la diferenciación cellular y disfunción de células estromales.

Falla Hematopoyética Autoinmune

Falla Hematopoyética Autoinmune

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO REACTIVO

• Incremento en proliferación y activación benigna de los macrófagos con fagocitosis del Sistema reticuloendotelial

• Primario o Familiar vs Secundario o reactivo

• SH Autoinmune, mortalidad 38 %

• Prevalencia en LES 2.4 %

• Asociado a actividad de la enfermedad o asociada a proceso infeccioso

• Factores asociados a mortalidad:

• Ausencia de adenopatía, trombocitopenia < 50.000, inmunosupresión al Dx, corticoids solo

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO REACTIVO

• Mecanismos para SHR

• AutoAc que permitan fagocitar céulas hematopoyéticas

• Inmunocomplejos con células precursoras

• Sobreproducción de citoquinas IL1, 6, TNF a, IFN g,

• Diagnóstico

• Fiebre alta, hepatoesplenomegalia y citopenias

• Linfadenopatías, ictericia y sx neurológicos

• Elevación de ferritina, LDH, transaminasas, TGC, bajo fibrinógeno

• REQUIERE MÉDULA ÓSEA: Histiocitos activados

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO REACTIVO

• TRATAMIENTO

• Tratar la causa que lo desencadenó

• Actividad lúpica

• Proceso infeccioso

ALTERACIÓN PLAQUETARIA EN LES

TROMBOCITOPENIA

• < 100.000 plaquetas

• 54 % con 50.000 a 100.000 plaquetas

• 28 % < 20.000

• El grado de trombocitopenia está asociado a la severidad de las complicaciones hemorrágicas

• Grado II hay Genitourinario o GI

• Grado III SNC o Pulmonar

• Asociado a alta actividad de la enfermedad, Daño a órgano blanco, factor de riesgo de mortalidad.

• Recaída en 44 % luego de Tx exitoso.

ANOMALÍAS ADQUIRIDAS DE FUNCIÓN PLAQUETARIA

• Plaquetas fallan en agregarse en respuesta al colágeno, ADP o epinefrina en 57 %de ptes con LES

• Efecto similar al inducido por ASA

• Concentraciones bajas de serotonina y ADP en gránulos plaquetarios

TRATAMIENTO

• > 50.000 sin tratamiento específico

• CORTICOIDES primera línea de tratamiento

• PDN 1 mg/Kg/día

• Remisión completa > 150.000 56%

• Remisión parcial > 50.000 24%

• Pulsos de MPDN 15 mg/Kg/día

• No respuesta sostenida

TRATMIENTO

• DANAZOL

• Luego de PDN 0.7 mg/kg/día

• Luego de agotar otros tratamientos

• 50 % remisión completa

• 11 % remisión parcial

• Duración 12 meses

TRATAMIENTO

• HIDROXICLOROQUINA

• 400 mg/día

• Combinado con PDN 0.7 mg/Kg/día

• Tratamiento por 31 meses

• IVIG

• Cuando hay efectos variables y éxito transitorio con otro tratamientos

• 2g/Kg por 2 a 5 días

• No supera al corticoide

TRATAMIENTO

• Inmunosupresores

• CICLOFOSFAMIDA

• Pulsos iv

• Refractario a esplenectomía, cortcoides y requeridores de altas dosis de esteroides.

• RITUXIMAB

• Remisión completa en 44 % otros con 31 %

PTT

• Anemia hemolítica microangiopática

• Trombocitopenia

• 100 %

• Anomalías neurológicas

• Lesión Renal

• Fiebre

• SÓLO 5 %

PTT

• Anemia hemolítica microangiopática

• Esquizocitos

• Ausencia de CID, CÁNCER, ECLAMPSIA, DROGAS, HT MALIGNA, TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS

• LDH elevada

• Hiperbilirrubinemia indirecta

• IR elevado

PTT

• 1-4 % de los ptes lúpicos

• Tiene pobre respuesta a la terapia y alta mortalidad

• El retraso en su reconocimiento empeora la evolución

• Tarda 51 días en causas secundarias vs 16 días en idiopática

TRATAMIENTO

• PLASMAFÉRESIS POR 5 DÍAS

• APORTE DE PLASMA FRESCO CONGELADO

• RITUXIMAB

• Exitoso para PTT secundaria al no responder a tx convencional

TROMBOCITOSIS

• > 400.000

• Poco común

• 3.7 % de los pacientes lúpicos

• Cuerpos de Howell Jolly, esferocitos o dianocitos

• US demostró ausencia de bazo

• Autoesplenectomía

GLÓBULOS BLANCOS

GLÓBULOS BLANCOS

• LEUCOPENIA

• + frecuente

• NEUTROPENIA, LINFOPENIA O AMBOS

• 50 %

GLÓBULOS BLANCOS

• Linfopenia

• 75 % de prevalencia al momento del diagnóstico y acumulativo de 93 %

• < 1500

• Fiebre, poliartritis, SNC

LINFADENOPATÍAS

• 50 % de los ptes

• Suaves, blandos, no dolorosos, no más de 0.5 cm

• Inicio y exacerbaciones

• Hiperplasia folicular y necrosis

• Correlacionar con infecciones

LINFOMA ANGIOINMUNOBLÁSTICO

• Gran adenopatía

• ARTRITIS, ANEMIA HEMOLÍTICA CON COOMBS DIRECTO POSITIVO, RASH, FIEBRE, PÉRDIDA DE PESO

• Linfoma de Células T

• Descartar Enfermedad de Still del Adulto y LES

EL BAZO

• Esplenomegalia

• 9 a 46 %

• Hepatomegalia

• Fibrosis periarterial

• Asplenia funcional

• no capta el radiofármaco

• Howell Jolly, Pappenheimer, esferocitos, poiquilocitos

PANCITOPENIA

• ANEMIA APLÁSICA

• Es imperativo realizar MO

• Diagnósticos Concomitantes

• Leucemia, Sd mielodisplasico, mieloptisis, mielofibrosis, secundario a drogas, HPN, anemia megaloblástica severa.

• Descartar el Síndrome de Activación de macrófagos

• inusual

SEROSITIS EN LES

SEROSITIS

• Es la manifestación cardíaca y pulmonary más frecuente.

• Efusión pleural 17 %

• Dolor pleurítico 60 %

• Pericarditis y efusion pericárdica son indistinguibles de otras causas desencadenantes

SEROSITIS

• EFUSIÓN PLEURAL

• Dolor pleurítico

• Unilateral o bilateral

• Días a semanas

• Tos y disnea

• Margen costofrénico, anterior o posterior

• Ausencia o disminución de RsRs

SEROSITIS

• PERICARDITIS

• Dolor precordial

• Empeora a la inspiración profunda

• Mejora al sentarse

• Fiebre, artritis/arthralgia, rash

• Frote pericárdico

• Ausencia o disminución de los RsCs

SEROSITIS

SEROSITIS

Tomografía de tórax

Capacidad de detectar efusiones pequeñas tanto pleurales como pericárdicas

ECO mejor estudio para efusiones pericárdicas pequeñas

SEROSITIS

• EKG PERICARDITIS

• Depresión de segmento PR

• Elevación y ensanchamiento de ST con concavidad hacia arriba

• Pobre pogresión de onda R

• Alternancia eléctrica

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• INFECCIONES

• TBC, neumonía complicada, micosis sistémica, virales

• Falla Cardíaca

• Síndrome Nefrótico

• Paraneoplásico

• TEP (Sd antifosfolípido)

DIAGNÓSTICO

• Toracentesis

• Efusión pleural exudative

• Glucosa > 60 mg/dL

• Predominio linfocitario o PMN

• Se realiza ante la alta sospecha de otro cuadro desencadenante

DIAGNÓSTICO

• PERICARDIOCENTESIS

• Procedimiento muy invasive

• Alto riesgo de complicaciones

• Manejo sintomático

• Drenaje en casos de mayor gravedad o ante la duda diagnóstica

DIAGNÓSTICO

• ANA en líquido pleural

• VPN alto

• Falso positivo más alarmante = Cáncer

• No se recomienda utilizar la razón ANA liq pleural: sérico

BIBLIOGRAFÍA

• Dubois. Lupus Eritematoso Sistemico 8va edición

• Schur P. Manifestaciones Hematológicas de Lupus Eritematoso Sistémico. UPTODATE. 2013

GRACIAS