lipoproteinas y disl

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Dr. Gustavo Miranda RivasCardiologo del HNERM

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:387-391

ESFERAS

T.G.

CENTRO:

ESTERES DE COLESTERILO

MONOCAPA DE FOSFOLIPIDOS

CAPA: COLESTEROL NO ESTERIFICADO

APOLIPOPROTEINAS

Fosfolípidos

Colesterol libre

Estructura de las LipoproteinasProteinas

Centro hidroinsoluble

Acidos grasos libres

Triglicéridos

Colesterolesterificado

LIPOPROTEINAS

• PARTICULAS DE ALTO PESO MOLECULAR

• TRANSPORTAN LIPIDOS NO POLARES

• ULTRACENTRIFUGACIÓN Y ELECTROFORESIS

LAS APOPROTEINAS

• MEDIAN EL CATABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS ACTUANDO A NIVEL DE LAS ENZIMAS LIPOLITICAS Y RECEPTORES CELULARES QUE REMUEVEN LAS LIPOPROTEINAS DEL PLASMA

LPLLH

LCATPTEC

Clases y subclases de lipoproteinas

• Tecnicas de Ultracentrifugación (densidad de flotación).

• Subpoblaciones específicas de Apoproteinas:

Apo B-48 (quilomicrones)

Apo B100,C,A,E (VLDL e IDL)

HDL (2b,2a,3a,3b,3c)

LDL (1,2a,2b,3a,3b,4a,4b)

IDL

VLDL (VLDL grande, VLDL pequeño, B-

VLDL)

Quilomicrón

C CCC C

TG TG

apoB apoB apoB apoBapoA-I

Producción Hepática Transporte ReversoHacia el hígado

Aterogénica Anti-aterogénica

Eur Heart J 2003;24:1601-1610

HDL (2b,2a,3a,3b,3c)

LDL (1,2a,2b,3a,3b,4a,4b)

IDL

VLDL (VLDL grande, VLDL pequeño, B-

VLDL)

Quilomicrón

Colesterol No- HDL

Densidad

(gr/ml)

Tamaño

(A°)

Cambios en el diabético

LDL 1 1.019-1.023 272-285 Reducido

LDL2a 1.023-1.028 265-272 Reducido

LDL2b 1.028-1.034 256-265 Reducido

LDL3a 1.034-1.041 247-256 Aumentado

LDL3b 1.041-1.044 242-247 Aumentado

LDL4a 1.044-1.051 233-242 Variable

LDL4b 1.051-1.063 220-233 Variable

HDL2b 1.063-1.100 98-129 Reducido

HDL2a 1.100-1.125 88-98 Variable

HDL3a 1.125-1.147 82-88 Variable

HDL3b 1.147-1.167 77-82 Aumentado

HDL3c 1.167-1.200 72-77 Aumentado

DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004

Cambios en el diabético de las Subclases de LDL y HDL deacuerdo a la densidad y el diámetro de las partículas

• LDL: La lipasa hepática transforma el IDL en LDL.

• HDL: Sus componentes se derivan de los tejidos periféricos.

• QUILOMICRON: Se forma en el intestino.• VLDL: Se forma en el hígado.• IDL: Resultado de la lipoprotein lipasa sobre

VLDL activada por la APO-C-III• REMANENTE DE QUILOMICRON: La

lipoprotein lipasa convierte el quilomicrón en remanente.

FUNCIONES DE LAS PRINCIPALES APOLIPOPROTEINAS

Apolipoproteinas FunciónA-I Activa la enzima Lecitina Colesterol Acil Transferasa;

Rol estructural en la HDL.

A-II Papel estructural en algunas subfracciones de HDL.

B-48 Papel estructural; necesario para el ensamblaje y secreción de los Quilomicrones.

B-100 Ligando para el receptor de LDL; Papel estructural de VLDL, IDL, LDL; necesario para el ensamblaje y secreción de VLDL.

CII Activa la Lipasa Lipoproteica.

E Ligando para los receptores hepáticos de los remanentes de quilomicron y de los receptores de LDL.

Q

HDL

HDL

VLDL

LDL

Principales enzimas en el metabolismo de las lipoproteinas

Enzima Localización Función

Lipoprotein Lipasa

(LPL)

Endotelio de los capilares del tejido muscular y adiposo

Hidrólisa triglicéridos de Quilomicrón y VLDL

Lecitina Colesterol Acil transferasa

(LCAT)

Plasma Esterifica el colesterol libre sobre la superficie del HDL

Lipasa Hepática

(LH)

Higado Hidrolisa los triglicéridos dentro de las partículas de HDL.

Proteina de transferencia de Esteres de colesterol

(PTEC)

Plasma Intercambia colesterol por TG con las lipoproteinas ricas en TG

HígadoIn

test

ino

Lipoprotein Lipasa

Q

Q

rQ

VLDL

IDL

VLDL

LDL

IDL

1

2Via endógena

Via exógena

Colesterol

HDL

HDL

HDL

HDL

Tejidos periféricos

LCATColesterol

esterificado

LDLó

VLDLPTEC

HígadoIn

test

ino

3

Apo A-I

Lecitina Colesterol Acil Transferasa

Transportereverso

Hígado

TGEC

TG

EC

TG

ECLDL

LipoproteinasRicas en

Triglicéridos

HDL

Intestino

Tejidos periféricosCLCL

EC

R B-1

R LDL

R LDL

LCAT

PTEC

PTEC

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:160-167

VLDL

IDL

VLDLpequeño

B-VLDL

APO-E

APO-E

APO-E(geneticamente

anormal)

APO-C

APO-C

APO-C

LPL / LH

LH

LPL

LPL LPL

TG

Alto

Bajo

VLDLgrande

VLDLpequeña LDL

grande

LDLpequeña

LDLpequeña

Remanentes

IDL

HDL3

pequeñaHDL2

Modificado de: DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004

PTEC

colesterol

TG

LDL

LDL

aminoacidos

colesterol

Núcleo

receptores

Reticulo endoplásmico

Golgi

LDL

LDL

HMG-CoA

Colesterol

Sales biliares

Intestino

Hepatocito

LDL

HMG-CoA

Colesterol

Sales biliares

Intestino

Hepatocito

LDLLDL

Subendotelio

Luz vascular

Media

LDL

Monocito Linfocito T

Inju

ria

Subendotelio

Luz vascular

Media

LDL

Monocito Linfocito T

Célulasespumosas

Macrófago

F. CrecimientoCitoquinas

Linfocito T

Colesterol

Subendotelio

Luz vascular

Media

Célulasespumosas

Colesterol

Subendotelio

Luz vascular

Media

Célulasespumosas

Colesterol

NATURE REVIEWS, VOLUME 4; MARCH 2005:193-205

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:387-391

Via difusiónPasiva

Via SR-BI

Via transportador ABCA1

FISIOPATOLOGÍA DE LAS DISLIPIPEMIAS

Dr. Gustavo Miranda RivasCardiologo del HNERM

Colesterol sérico

Mo

rtal

idad

po

r en

f co

r a

5 añ

os

x 10

00

Heart 2004;90 (Suppl IV):iv22 –iv25.

FÓRMULA DE FRIEDEWALD

COLESTEROL NO-HDL

LDL(estimado) = CT – HDL – TG/5

LDL(estimado) = LDL + IDL + Lipoproteina (a)

C no HDL = Colesterol Total - HDL

Colesterol no HDL = LDL + IDL + VLDL

Clasificación del colesterol total, HDL y LDL según el ATP III

LDL colesterol

<100

100-129

130-159

160-189

>190

Optimo

Adecuado

Limitrofe

Alto

Muy alto

Colesterol total

<200

200-239

>240

Deseable

Limitrofe

Alto

HDL colesterol

<40

>60

Bajo

Alto

JAMA, May 16, 2001—Vol 285, No. 19

Enfermedad arterial coronaria: Patrones de dislipidemia

• Hipercolesterolemia: LDL> 160mg/dl CT> 240 mg/dl

• Síndrome de dislipidemia aterogénica:

a) Colesterol total limítrofe

b) Triglicéridos elevados

c) LDL pequeño

d) HDL bajo

LIPOPROTEINAS RICAS EN TRIGLICERIDOS

• Remanentes de Quilomicrón

• VLDL

• VLDL remanentes:

VLDL pequeño

B-VLDL

IDLVLDL

IDL

VLDLpequeño

B-VLDL

APO-E

APO-E

APO-E(geneticamente

anormal)

APO-C

APO-C

APO-C

Hipertrigliceridemia y aterogénesis

• Marcador de elevación de lipoproteinas aterogénicas ricas en triglicéridos:

(menor tamaño, con más esteres de colesterol, con Apo E que promueve células espumosas)

• Marcador de otras anormalidades de lipoproteinas: (LDL pequeña, HDL bajo)

• Asociación con factores de riesgo no lipidicos: (HTA, resistencia a la insulina, estado protrombótico)

• Estado pro-coagulante.

Factores que influencian la aterogenicidad de las partículas ricas en triglicéridos

• Menor tamaño.

• Aumento del contenido de los esteres de colesterol.

• Composición de ApoLipoproteinas (Apo-E) que promueven la formación de células espumosas.

C CCCTG TG

apoB apoB apoB apoB

Aterogénica

Hipertrigliceridemia y estado procoagulante

• Aumento del factor VII

• Incremento del inhibidor del TPa

• Amplificación del factor Xa

• Aumento del fibrinógeno

• Generación de trombina inducida por peroxidación lipídica.

Propiedades de las partículas de LDL (in vitro)

LDL

Grande

LDL

Pequeña

Infiltran la pared arterial

+ +++

Unión a proteoglicanos

+ +++

Modificación oxidativa

+ +++

Lipoproteina (a)

• Es una variante de lipoproteina de baja densidad en la cual la Apolipoproteina B-100 (Apo B-100) esta unida por un puente disulfuro a la Apo(a), componente proteínico específico de la lipoproteina (a). Esta asociada con una alta incidencia de enfermedad cardiovascular.

Apo (a)

• La Apo (a) tiene gran similaridad estructural con el plasminógeno.

• La lipoproteina (a) compite con el plesminógeno por los sitios de unión sobre las células endoteliales y monocitos, así como también sobre el fibrinógeno y la fibrina.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

• Autosómico dominante• Mutación del gen del receptor de LDL• Cuatro clases de alelos mutantes

a) Receptor negativo

b) Falla en el transporte del receptor a la superficie de la membrana.

c) Falla en la unión a la LDL

d) Falla en la internalización del LDL.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

HOMOCIGOTO• Uno en 1 millón• LDL seis veces lo

normal• CT> 600mg/dl• Aterosclerosis

prematura

HETEROCIGOTO• Uno en 500• LDL 2 a 3 veces

elevado• CT= 300 – 500 mg/dl• El riesgo de muerte

se incrementa 4 veces

HIPERAPOBETALIPOPROTEINEMIA

• Hiperapobetalipoproteinemia ocurre cuando la ApoB aumenta y los lípidos son normales.

• En la hipertrigliceridemia el contenido en colesterol del VLDL y LDL disminuyen.

HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA

• No tienen historia familiar de aterosclerosis prematura.

• No tienen una causa monogénica identificable de anormalidad de lipoproteinas.

• Deben descartarse causas secundarias.

FORMAS GENÉTICAS DE HIPERTRIGLICERIDEMIA

• Deficiencia genética de lipoproteinlipasa, quilomicronemia.

• Hipertrigliceridemia familiar: VLDL grande (enriquecido con triglicéridos).

• Hiperlipidemia familiar combinada: VLDL pequeño enriquecido con colesterol.

• Disbetalipoproteinemia familiar: B-VLDL.

DEFICIENCIA FAMILIAR DE LA LIPOPROTEIN LIPASA

• Rara.• Autosómica recesiva.• Un homozigoto en un millón.• Niveles de Apo C-II normales.• Trigliceridos altos > 1,000 mg/dl• HDL bajo• LDL bajo• VLDL alto• Quilomicrones elevados.

Hígado

Inte

stin

o

Lipoprotein Lipasa

Q

Q

rQ

VLDL

IDL

VLDL

LDL

IDL

1

2

Via endógena

Via exógena

DEFICIENCIA FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA C-II

• Rara.• Autosómica recesiva.• Un homozigoto por un millón.• Deficiencia o ausencia de APO C-II• Hiperquilomicronemia.• Los heterozigotos tienen hipertrigliceridemia leve pero

no quilomicronemia ni pancreatitis.• Tratamiento: Infusión de plasma normal (con Apo C-II).

Hígado

Inte

stin

o

Lipoprotein Lipasa

Q

Q

rQ

VLDL

IDL

VLDL

LDL

IDL

1

2

Via endógena

Via exógena

HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR• Común.• Autosómico dominante.• Uno en mil.• Defecto desconocido.• VLDL enriquecido con triglicéridos.• LDL y HDL bajos.• Triglicéridos entre 250 y 1,000 mg/dl (en la

mitad de familiares de 1er grado)• Ausencia de historia familiar de aterosclerosis

prematura.

HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA

• Desordenes genéticos diversos.• Aumento de la síntesis de VLDL y Apo B• LDL pequeña• Los receptores de LDL son normales• Presenta tres fenotipos:

a) aumento de VLDL

b) aumento de LDL

c) aumento de VLDL y LDL• Desarrollan aterosclerosis prematura.

DISBETALIPOPROTEINEMIA

• Tipo III dehiperlipoproteinemia.• Las VLDL migran a la región B.• Se produce por mutación de la APO-E• Falla la captación hepática de las

lipoproteinas y se enlentece la conversión de VLDL en IDL y LDL.

• Para su expresión clínica requiere asociarse a otro defecto genético o ambiental (obesidad, FCHL, HCF heterocigota)

• Debe excluirse DM e hipotiroidismo.• VLDL y TG elevados con LDL y HDL bajos.

VLDL

IDL

VLDLpequeño

B-VLDL

APO-E

APO-E

APO-E(geneticamente

anormal)

APO-C

APO-C

APO-C

DEFECTO FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA B-100

• Clinicamente es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterozigota.

• Apo B-100 con defecto de unión con los receptores.

• LDL elevado.

• Frecuencia variable (1 en 500).

HIPOBETA LIPOPROTEINEMIA FAMILIAR

• Síntesis incompleta de Apo B-100 necesaria para la secreción hepática de VLDL.

• Heterozigotos son asintomáticos.

• LDL bajo y producción baja de VLDL

• Bajo riesgo coronario

• Homocigotos similares a la Abetalipoproteinemia.

ABETALIPOPROTEINEMIA

• Esteatorrea.

• Retardo mental.

• TG y Colesterol muy bajos.

SINDROME DE HDL BAJO PRIMARIO

• Deficiencia de LCAT.• Heterozigoto tiene HDL bajo.• Homozigoto no tiene HDL2• Opacificación corneal, anemia, insuficiencia renal,

enfermedad coronaria prematura.• Defectos moleculares en la Apo A-I.

Colesterol

HDLHDL

HDL

HDL

LCAT

Colesterolesterificado

LDLó

VLDLPTECHígado

Inte

stin

o

Apo A-I