kardiotoxizität durch anthracycline final · • kopplung der liposomierten...

Kardiotoxizität durch Anthracycline

http://pharmrev.aspetjournals.org/content/56/2/185/F1.large.jpg

AnthracyclineDaunorubicin

ALLAML

Doxorubicin Leukämiensolide Tumoremaligne Lymphome

ALLAMLNHL

Idarubicin

Epirubicin Mamma‐, Ovarial‐, Magen‐CarcinomeBronchial‐CarcinomeWeichteilsarkome

Mitoxantron Mamma‐, Prostata‐CarcinomeMaligne LymphomeLeukämien

http://www.welt.de/img/dc5‐images/crop101400490/8500712529‐ci3x2l‐w580‐aoriginal‐h386‐l0/Once‐upon‐a‐time‐18‐DW‐Vermischtes‐Houston.jpg

Wirkweise

http://www.biostudies.de/images/0/04/Zellzyklus.jpg

Wirkweise

Wirkweise

• DNA‐Interkalation

http://daten.didaktikchemie.uni‐bayreuth.de/umat/ cytostatika/helix_detail_zeichnung.jpg

http://daten.didaktikchemie.uni‐bayreuth.de/umat/cytostatika/helix.jpg

Wirkweise

• DNA‐Interkalation

Wirkweise

• Topoisomerase II Hemmung

http://resources.jorum.ac.uk/xmlui/bitstream/handle/123456789/956/Items/S377_1_013i.jpg

Wirkweise

• DNA‐Interkalation

Wirkweise

• Topoisomerase II Hemmung

• Bildung freier Sauerstoffradikale

Bild Zelltod

http://edoc.hu‐berlin.de/dissertationen/miksa‐michael‐2004‐03‐26/HTML/Miksa_html_m809a45b.gif

http://i2.bunte.de/img/gen/a/9/1ea910ddc41b35057e68678d15a9d36d‐1798133‐1‐cfn_502xA.jpg

Wirkweise

• Induktion von DNA‐Strangbrüchen• Hemmung der Proteinbiosynthese• Zelltod

Kardiotoxizität

http://www.problem‐cellulite.de/cellpm_00357002rost.JPG

Kardiotoxizität• Die zytostatische Wirkweise kann nicht für die kardiale

Schädigung verantwortlich sein, da sich Kardiomyozyten nichtaktiv replizieren

• Genauer molekularer Mechanismus der Anthrazyklin‐assoziierten Kardiotoxizität ist unklar.

• Man geht davon aus, dass die Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) hauptursächlich ist

• Wasserstoffperoxid (H₂O₂)– Edukt zur Bildung freier Radikale

Mechanismus der Kardiotoxizität

Minotti, G., et al., Anthracyclines: Molecular Advances and Pharmacologic Develop‐ments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. 2004. p. 185‐229. 

• ROS sind entweder freieRadikale, reaktive Anionenoder Moleküle, die durchden enthaltenen Sauerstoffdie Bildung freier Radikaleprovozieren können

freie Radikale

Mechanismus der Kardiotoxizität

• Anthrazykline können Eisen komplexieren

Hierbei entstehen Radikale (O₂ˉ)

Mechanismus der Kardiotoxizität

− Kardiomyozyt hat generell wenig Antioxidantien

http://www.vitalstoff‐journal.de/typo3temp/pics/bf6d92b05b.jpg

− Vermehrung freier Radikale

Mechanismus der Kardiotoxizität

• Peroxidation von Lipiden und oxidative Schäden an Proteinen und DNA

http://www.anatomie‐online.com/Media/Freie‐Radikale‐Fett.jpg

Escriba, P.V., M. Sastre, and J.A. Garcia‐Sevilla, Disruption of cellular signal‐ing pathways by daunomycin through destabilization of nonlamellar membrane structures. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995. 92(16): p. 7595‐9.Tokarska‐Schlattner, M., et al., Acute toxicity of doxorubicin on isolated per‐fused heart: response of kinases regulating energy supply. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005. 289(1): p. H37‐47. 

http://www.orthomedis.ch/Formel8‐OHdG.jpg

• Gestörte Kalzium‐Homöostase mit Modulation der elektromechanische Kopplung 

Mechanismus der Kardiotoxizität

Lim, C.C., et al., Anthracyclines induce calpain‐dependent titin proteolysis and necrosis in cardiomyocytes. J Biol Chem, 2004. 279(9): p. 8290‐9. 

http://www.bms.ed.ac.uk/research/others/smaciver/Sarco.gif

• Abbau des kontraktilen Proteins Titin

Weitere postulierte Mechanismen:

http://www.bio‐pro.de/magazin/wissenschaft/archiv_2008/index.html?artikelid=/artikel/01913/index.html&lang=de&image=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1acy4Zn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdYB9fWym162bpYbqjKbNpKCYlq7p

Mechanismus der Kardiotoxizität

http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic‐img.cfm?id=9752

• Am Ende führen alle Mechanismen zur Induktion von Apoptose und Nekrose in den Kardiomyozyten

Risikofaktoren

• Alter größer 65 Jahre

• Übergewicht (27kg/m2)

• Hypercholesterinämie

• Diabetes mellitus

• Hypertonushttp://4.bp.blogspot.com/_QHtuPL2MKBs/TA1XwNoAceI/AAAAAAAAAa8/A7ck33YEMxA/s200/hb‐maennchen.jpg

http://www.cartoonstock.com/lowres/cfu0172l.jpg

http://cdn.gunaxin.com/wp‐content/uploads/2010/07/425.marshall.smith.020807.jpg

Floyd, J., J.P. Morgan, and M.C. Perry, Cardiotoxicity of anthracycline‐like chemotherapy agents, in http://www.uptodate.com. 12.09.2012 

• früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/perikardialen Region

• vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthrazyklinabkömmlingen

• andere Therapien, die mit einer Kardiotoxizität assoziiert sind– z.B. Trastuzumab ungefähr HWZ: 28,5 Tage, bis zu 24 Wochen 

Nachweis im Blut 

Risikofaktoren

• manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen

Floyd, J., J.P. Morgan, and M.C. Perry, Cardiotoxicity of anthracycline‐like chemotherapy agents, in http://www.uptodate.com. 12.09.2012 

Akute Toxizität

• Sofforttyp

http://sitemaker.umich.edu/ecgtutorial/files/wenchebach.jpg

Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399. 

− Zu jedem Zeitpunkt von Beginn der Therapie bis zu einigen Wochen nach Therapie (meist 24–48 Stunden nach Einleitung der Therapie)

− nicht dosisabhängig

• Arrhythmien, Tachy‐ und Bradyarrhythmien, Kammertachykardie

• Blockbilder insbesondere AV‐ und Linksschenkelblöcke

• ventrikuläre Dysfunktion

Akute Toxizität

• selten

Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399. 

• Studie mit 1697 Patienten nur 55 entspricht ca. 3 %

• nicht lebensgefährlich• reversibel• kein Abbruch der Therapie

Chronische Toxizität

• irreversibler Verlust von Kardiomyozyten 

Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399. Swain, S.M., F.S. Whaley, and M.S. Ewer, Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer, 2003. 97(11): p. 2869‐79. 

− dosisabhängige Toxizität − Inzidenz 7‐23%− meist 3 Monate bis 1 Jahr nach Therapiebeendigung

Dosisabhängigkeit

Wouters, K.A., et al., Protecting against anthracycline‐induced myocardial damage: a review of the most promising strategies. British Journal of Haematology, 2005. 131(5): p. 561‐578. 

Anthrazyklin(‐derivat) Kumulative Grenz‐dosis (mg/m2 KOF)

Daunorubicin 500‐600

Doxorubicin 500‐550

Epirubicin 900

Idarubicin i.v. 120

Idarubicin p.o. 600 (‐720)

Liposomales Daunorubicin >1000

Liposomales Doxorubicin >1000

Liposomales pegyliertes Doxorubicin

>1000

Mitoxantron 200

Kumulative Dosen

http://www.onkodin.de/e6/e38842/e41637/e41751/index_print_ger.html

Kumulative Dosen

• Gen‐polymorphismen begünstigen/verhindern die Entstehung einer anthrazyklinassoziiertenKardiomyopathie

– einige Patienten entwickeln keine Herzinsuffizienz entwickeln trotz höhere Dosen als die kumulative Maximaldosis

– hingegen weisen andere Patienten schon nach sehr niedrigen kumulativen Dosen deutliche Herzschäden 

Chronische Toxizität

• irreversibler Verlust von Kardiomyozyten – dosisabhängige Toxizität– Inzidenz 7‐23%– meist 3 Monate bis 1 Jahr nach Therapiebeendigung

Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399. Swain, S.M., F.S. Whaley, and M.S. Ewer, Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer, 2003. 97(11): p. 2869‐79. 

− diese manifestiert sich durch eine dilatativeKardiomyopathie mit einer Reduktion der LVEF (leftventricular ejection fraction)

http://www.charite‐buch.de/kgl/index.php?option=com_content&view=article&id=14&Itemid=18

Chronische Toxizität

Chronische Toxizität

− Symptome der Herzinsuffizienz wie Belastungs‐ dann Ruhedyspnoe, Stauungsödeme, Kardiomegalie, Pleuraerguss, Lungenödem

− Bei Auftreten der Kardiomyopathie beträgt die Mortalität 60%

http://www.swissheart.ch/uploads/pics/04_06_01_Herzinsuffizienz_3_bild_Roentgenaufnahme.jpg

http://www.kardiologie‐muenster.de/_my_media/1/1/medizinisches_Bildmaterial/_tn/108_179_0_herzschwaeche_beine.jpg

Verzögerte Toxizität

• Spättoxizität bis zu einem Jahrzehnt später

Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399. 

− insbesondere Kinder nach Therapie− bei 50 bis 65 % die Herzfunktion beeinträchtigt− nichtischämische dilatative Kardiomyopathie 

Überwachung der Herzfunktion

Überwachung der Herzfunktion

• LVEF

• Troponin I

Was kann man verbessern

• Infusionsdauer

• Bolusgabe über 15 min– höhere Kardiotoxizität, da hohe Spitzenspiegel– weniger Paravasate– weniger Mukositiden und geringere Knochenmarkssuppression

Was kann man verbessern

Hortobagyi, G.N., Anthracyclines in the treatment of cancer. An overview. Drugs, 1997. 54 Suppl 4: p. 1‐7. 

• Infusionsbehandlung über einen Zeitraum von 6 ‐ 96 h− weniger kardiale Schäden verursacht− vermehrte Mukositiden und ausgeprägtere Knochenmarkssuppression− Gefahr einer Paravasation

Was kann man verbessern

• Infusion vs. Bolus

• Strukturmodifikationen

Ryberg, M., et al., Epirubicin cardiotoxicity: an analysis of 469 patients with metas‐tatic breast cancer. J Clin Oncol, 1998. 16(11): p. 3502‐8.

Was kann man verbessern

• Anthrazykline der 2. Generation• Epirubicin

• Anthrazyklin‐„ prodrugs“ wie Pirarubizin oder Valrubizin• Diese können in gesunde Zellen nicht eindringen; vom Tumorgewebe 

sekretiert Peptidasen aktivieren diese proteolytisch• im Tierversuch geringere Akkumulation im Herzgewebe 

Anthrazykline• keinen Ergebnisse aus klinischen Studien vor

• Anthrazykline der 3. Generation Sabarubizin, MEN 10755• vorklinischen Untersuchungen: ebenbürtige Tumorwirkung bei 

reduzierter kardialer Toxizität gezeigt

Was kann man verbessern

• Infusion vs. Bolus• Strukturmodifikationen

– Epirubicin

• Liposomal verpackte Anthrazykline

http://www.journalonko.de/reddyphp/image.php?id=2525&ord=0&kat=news

Was kann man verbessern

• Kopplung der liposomierten Doxorubicin‐Moleküle an Polyethylenglykol− länger im Blut − Doxorubicin währenddessen nahezu im Liposom eingeschlossen

Was kann man verbessern

Gabizon, A., H. Shmeeda, and Y. Barenholz, Pharmacokinetics of pegylated liposom‐al Doxorubicin: review of animal and human studies. Clin Pharmacokinet, 2003. 42(5): p. 419‐36. Drummond, D.C., et al., Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors. Pharmacol Rev, 1999. 51(4): p. 691‐743. 

• Tumorgewebe gut durchblutet und „Tumorgefäße“ sind für große Moleküle durchlässig− 10fach höhere Konzentration im Tumorgewebe

• Senkung der Rate kardialer Schäden

− aber:  Neutropenierate deutlich erhöhtKosten pro Behandlung deutlich erhöht keine Langzeitdaten ob chronische Kardiotoxizität verhindert

Was kann man verbessern

• Infusion vs. Bolus• Strukturmodifikationen

– Epirubicin

• Liposomal verpackte Anthrazykline

• kardioprotektive Mittel– Dexrozaxone– Beta‐Blocker– ACE Hemmer– Antioxidantien

• Dexrozaxone

Was kann man verbessern

Hasinoff, B.B., et al., Chemical, biological and clinical aspects of dexrazoxane and other bisdioxopiperazines. Curr Med Chem, 1998. 5(1): p. 1‐28. 

Aber:Kontroversen bei der Anwendung, da der Einfluss auf das progressions‐freie Überleben und das Gesamtüberleben bislang ungeklärt ist

− Dexrozaxone ist ein Eisenchelator und bindet freies und Anthrazyklin‐gebundenes Eisen

− kardioprotektive Effekte in zahlreichen Studien nachgewiesen 

− zur Prävention der Anthrazyklin‐induzierten Herzschädigung zugelassen 

Was kann man verbessern

Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p.2393 ‐2399.Santos, D.L., et al., Carvedilol protects against doxorubicin‐induced mitochondrial cardiomyopathy. Toxicol Appl Pharmacol, 2002.185(3): p. 218‐27.Okumura, K., et al., Beneficial effects of angiotensin‐converting enzyme inhibition in adriamycin‐induced cardiomyopathy inhamsters. Jpn J Pharmacol, 2002. 88(2): p. 183‐8

• Im Tierversuch zeigen ACE‐Hemmer und β‐Blocker einen kardio‐protektiver Effekt− aber keine größeren klinische Studien zur Beurteilung des präventiven 

Potentials

• Antioxidantien oder Radikal‐Scavenger (Vitamin A, C und E, N‐Acetyl‐cystein)− können das Auftreten der kardialen Toxizität weder verhindern noch 

verzögern.

• Insgesamt geringe Schutzwirkung, da nur eine der vielen mgl.Ursachen für die Herzschädigung aufgehoben wird

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit