kardiotoxizität durch anthracycline final · • kopplung der liposomierten...

Kardiotoxizität durch Anthracycline

http://pharmrev.aspetjournals.org/content/56/2/185/F1.large.jpg

AnthracyclineDaunorubicin

ALLAML

Doxorubicin Leukämiensolide Tumoremaligne Lymphome

ALLAMLNHL

Idarubicin

Epirubicin Mamma‐, Ovarial‐, Magen‐CarcinomeBronchial‐CarcinomeWeichteilsarkome

Mitoxantron Mamma‐, Prostata‐CarcinomeMaligne LymphomeLeukämien

http://www.welt.de/img/dc5‐images/crop101400490/8500712529‐ci3x2l‐w580‐aoriginal‐h386‐l0/Once‐upon‐a‐time‐18‐DW‐Vermischtes‐Houston.jpg

Wirkweise

http://www.biostudies.de/images/0/04/Zellzyklus.jpg

Wirkweise

Wirkweise

• DNA‐Interkalation

http://daten.didaktikchemie.uni‐bayreuth.de/umat/ cytostatika/helix_detail_zeichnung.jpg

http://daten.didaktikchemie.uni‐bayreuth.de/umat/cytostatika/helix.jpg

Wirkweise


Wirkweise

• Topoisomerase II Hemmung

http://resources.jorum.ac.uk/xmlui/bitstream/handle/123456789/956/Items/S377_1_013i.jpg

Wirkweise


Wirkweise

• Topoisomerase II Hemmung

• Bildung freier Sauerstoffradikale

Bild Zelltod

http://edoc.hu‐berlin.de/dissertationen/miksa‐michael‐2004‐03‐26/HTML/Miksa_html_m809a45b.gif

http://i2.bunte.de/img/gen/a/9/1ea910ddc41b35057e68678d15a9d36d‐1798133‐1‐cfn_502xA.jpg

Wirkweise

• Induktion von DNA‐Strangbrüchen• Hemmung der Proteinbiosynthese• Zelltod

Kardiotoxizität

http://www.problem‐cellulite.de/cellpm_00357002rost.JPG

Kardiotoxizität• Die zytostatische Wirkweise kann nicht für die kardiale

Schädigung verantwortlich sein, da sich Kardiomyozyten nichtaktiv replizieren

• Genauer molekularer Mechanismus der Anthrazyklin‐assoziierten Kardiotoxizität ist unklar.

• Man geht davon aus, dass die Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) hauptursächlich ist

• Wasserstoffperoxid (H₂O₂)– Edukt zur Bildung freier Radikale

Mechanismus der Kardiotoxizität

Minotti, G., et al., Anthracyclines: Molecular Advances and Pharmacologic Develop‐ments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. 2004. p. 185‐229.

• ROS sind entweder freieRadikale, reaktive Anionenoder Moleküle, die durchden enthaltenen Sauerstoffdie Bildung freier Radikaleprovozieren können

freie Radikale


• Anthrazykline können Eisen komplexieren

Hierbei entstehen Radikale (O₂ˉ)


− Kardiomyozyt hat generell wenig Antioxidantien

http://www.vitalstoff‐journal.de/typo3temp/pics/bf6d92b05b.jpg

− Vermehrung freier Radikale


• Peroxidation von Lipiden und oxidative Schäden an Proteinen und DNA

http://www.anatomie‐online.com/Media/Freie‐Radikale‐Fett.jpg

Escriba, P.V., M. Sastre, and J.A. Garcia‐Sevilla, Disruption of cellular signal‐ing pathways by daunomycin through destabilization of nonlamellar membrane structures. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995. 92(16): p. 7595‐9.Tokarska‐Schlattner, M., et al., Acute toxicity of doxorubicin on isolated per‐fused heart: response of kinases regulating energy supply. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005. 289(1): p. H37‐47.

http://www.orthomedis.ch/Formel8‐OHdG.jpg

• Gestörte Kalzium‐Homöostase mit Modulation der elektromechanische Kopplung


Lim, C.C., et al., Anthracyclines induce calpain‐dependent titin proteolysis and necrosis in cardiomyocytes. J Biol Chem, 2004. 279(9): p. 8290‐9.

http://www.bms.ed.ac.uk/research/others/smaciver/Sarco.gif

• Abbau des kontraktilen Proteins Titin

Weitere postulierte Mechanismen:

http://www.bio‐pro.de/magazin/wissenschaft/archiv_2008/index.html?artikelid=/artikel/01913/index.html&lang=de&image=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1acy4Zn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdYB9fWym162bpYbqjKbNpKCYlq7p


http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic‐img.cfm?id=9752

• Am Ende führen alle Mechanismen zur Induktion von Apoptose und Nekrose in den Kardiomyozyten

Risikofaktoren

• Alter größer 65 Jahre

• Übergewicht (27kg/m2)

• Hypercholesterinämie

• Diabetes mellitus

• Hypertonushttp://4.bp.blogspot.com/_QHtuPL2MKBs/TA1XwNoAceI/AAAAAAAAAa8/A7ck33YEMxA/s200/hb‐maennchen.jpg

http://www.cartoonstock.com/lowres/cfu0172l.jpg

http://cdn.gunaxin.com/wp‐content/uploads/2010/07/425.marshall.smith.020807.jpg

Floyd, J., J.P. Morgan, and M.C. Perry, Cardiotoxicity of anthracycline‐like chemotherapy agents, in http://www.uptodate.com. 12.09.2012

• früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/perikardialen Region

• vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthrazyklinabkömmlingen

• andere Therapien, die mit einer Kardiotoxizität assoziiert sind– z.B. Trastuzumab ungefähr HWZ: 28,5 Tage, bis zu 24 Wochen

Nachweis im Blut

Risikofaktoren

• manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen

Floyd, J., J.P. Morgan, and M.C. Perry, Cardiotoxicity of anthracycline‐like chemotherapy agents, in http://www.uptodate.com. 12.09.2012

Akute Toxizität

• Sofforttyp

http://sitemaker.umich.edu/ecgtutorial/files/wenchebach.jpg

Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399.

− Zu jedem Zeitpunkt von Beginn der Therapie bis zu einigen Wochen nach Therapie (meist 24–48 Stunden nach Einleitung der Therapie)

− nicht dosisabhängig

• Arrhythmien, Tachy‐ und Bradyarrhythmien, Kammertachykardie

• Blockbilder insbesondere AV‐ und Linksschenkelblöcke

• ventrikuläre Dysfunktion

Akute Toxizität

• selten


• Studie mit 1697 Patienten nur 55 entspricht ca. 3 %

• nicht lebensgefährlich• reversibel• kein Abbruch der Therapie

Chronische Toxizität

• irreversibler Verlust von Kardiomyozyten

Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399. Swain, S.M., F.S. Whaley, and M.S. Ewer, Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer, 2003. 97(11): p. 2869‐79.

− dosisabhängige Toxizität − Inzidenz 7‐23%− meist 3 Monate bis 1 Jahr nach Therapiebeendigung

Dosisabhängigkeit

Wouters, K.A., et al., Protecting against anthracycline‐induced myocardial damage: a review of the most promising strategies. British Journal of Haematology, 2005. 131(5): p. 561‐578.

Anthrazyklin(‐derivat) Kumulative Grenz‐dosis (mg/m2 KOF)

Daunorubicin 500‐600

Doxorubicin 500‐550

Epirubicin 900

Idarubicin i.v. 120

Idarubicin p.o. 600 (‐720)

Liposomales Daunorubicin >1000

Liposomales Doxorubicin >1000

Liposomales pegyliertes Doxorubicin

>1000

Mitoxantron 200

Kumulative Dosen

http://www.onkodin.de/e6/e38842/e41637/e41751/index_print_ger.html

Kumulative Dosen

• Gen‐polymorphismen begünstigen/verhindern die Entstehung einer anthrazyklinassoziiertenKardiomyopathie

– einige Patienten entwickeln keine Herzinsuffizienz entwickeln trotz höhere Dosen als die kumulative Maximaldosis

– hingegen weisen andere Patienten schon nach sehr niedrigen kumulativen Dosen deutliche Herzschäden


• irreversibler Verlust von Kardiomyozyten – dosisabhängige Toxizität– Inzidenz 7‐23%– meist 3 Monate bis 1 Jahr nach Therapiebeendigung

Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399. Swain, S.M., F.S. Whaley, and M.S. Ewer, Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer, 2003. 97(11): p. 2869‐79.

− diese manifestiert sich durch eine dilatativeKardiomyopathie mit einer Reduktion der LVEF (leftventricular ejection fraction)

http://www.charite‐buch.de/kgl/index.php?option=com_content&view=article&id=14&Itemid=18



− Symptome der Herzinsuffizienz wie Belastungs‐ dann Ruhedyspnoe, Stauungsödeme, Kardiomegalie, Pleuraerguss, Lungenödem

− Bei Auftreten der Kardiomyopathie beträgt die Mortalität 60%

http://www.swissheart.ch/uploads/pics/04_06_01_Herzinsuffizienz_3_bild_Roentgenaufnahme.jpg

http://www.kardiologie‐muenster.de/_my_media/1/1/medizinisches_Bildmaterial/_tn/108_179_0_herzschwaeche_beine.jpg

Verzögerte Toxizität

• Spättoxizität bis zu einem Jahrzehnt später


− insbesondere Kinder nach Therapie− bei 50 bis 65 % die Herzfunktion beeinträchtigt− nichtischämische dilatative Kardiomyopathie

Überwachung der Herzfunktion

Überwachung der Herzfunktion

• LVEF

• Troponin I

Was kann man verbessern

• Infusionsdauer

• Bolusgabe über 15 min– höhere Kardiotoxizität, da hohe Spitzenspiegel– weniger Paravasate– weniger Mukositiden und geringere Knochenmarkssuppression


Hortobagyi, G.N., Anthracyclines in the treatment of cancer. An overview. Drugs, 1997. 54 Suppl 4: p. 1‐7.

• Infusionsbehandlung über einen Zeitraum von 6 ‐ 96 h− weniger kardiale Schäden verursacht− vermehrte Mukositiden und ausgeprägtere Knochenmarkssuppression− Gefahr einer Paravasation


• Infusion vs. Bolus

• Strukturmodifikationen

Ryberg, M., et al., Epirubicin cardiotoxicity: an analysis of 469 patients with metas‐tatic breast cancer. J Clin Oncol, 1998. 16(11): p. 3502‐8.


• Anthrazykline der 2. Generation• Epirubicin

• Anthrazyklin‐„ prodrugs“ wie Pirarubizin oder Valrubizin• Diese können in gesunde Zellen nicht eindringen; vom Tumorgewebe

sekretiert Peptidasen aktivieren diese proteolytisch• im Tierversuch geringere Akkumulation im Herzgewebe

Anthrazykline• keinen Ergebnisse aus klinischen Studien vor

• Anthrazykline der 3. Generation Sabarubizin, MEN 10755• vorklinischen Untersuchungen: ebenbürtige Tumorwirkung bei

reduzierter kardialer Toxizität gezeigt


• Infusion vs. Bolus• Strukturmodifikationen

– Epirubicin

• Liposomal verpackte Anthrazykline

http://www.journalonko.de/reddyphp/image.php?id=2525&ord=0&kat=news


• Kopplung der liposomierten Doxorubicin‐Moleküle an Polyethylenglykol− länger im Blut − Doxorubicin währenddessen nahezu im Liposom eingeschlossen


Gabizon, A., H. Shmeeda, and Y. Barenholz, Pharmacokinetics of pegylated liposom‐al Doxorubicin: review of animal and human studies. Clin Pharmacokinet, 2003. 42(5): p. 419‐36. Drummond, D.C., et al., Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors. Pharmacol Rev, 1999. 51(4): p. 691‐743.

• Tumorgewebe gut durchblutet und „Tumorgefäße“ sind für große Moleküle durchlässig− 10fach höhere Konzentration im Tumorgewebe

• Senkung der Rate kardialer Schäden

− aber: Neutropenierate deutlich erhöhtKosten pro Behandlung deutlich erhöht keine Langzeitdaten ob chronische Kardiotoxizität verhindert


• Infusion vs. Bolus• Strukturmodifikationen

– Epirubicin

• Liposomal verpackte Anthrazykline

• kardioprotektive Mittel– Dexrozaxone– Beta‐Blocker– ACE Hemmer– Antioxidantien

• Dexrozaxone


Hasinoff, B.B., et al., Chemical, biological and clinical aspects of dexrazoxane and other bisdioxopiperazines. Curr Med Chem, 1998. 5(1): p. 1‐28.

Aber:Kontroversen bei der Anwendung, da der Einfluss auf das progressions‐freie Überleben und das Gesamtüberleben bislang ungeklärt ist

− Dexrozaxone ist ein Eisenchelator und bindet freies und Anthrazyklin‐gebundenes Eisen

− kardioprotektive Effekte in zahlreichen Studien nachgewiesen

− zur Prävention der Anthrazyklin‐induzierten Herzschädigung zugelassen


Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p.2393 ‐2399.Santos, D.L., et al., Carvedilol protects against doxorubicin‐induced mitochondrial cardiomyopathy. Toxicol Appl Pharmacol, 2002.185(3): p. 218‐27.Okumura, K., et al., Beneficial effects of angiotensin‐converting enzyme inhibition in adriamycin‐induced cardiomyopathy inhamsters. Jpn J Pharmacol, 2002. 88(2): p. 183‐8

• Im Tierversuch zeigen ACE‐Hemmer und β‐Blocker einen kardio‐protektiver Effekt− aber keine größeren klinische Studien zur Beurteilung des präventiven

Potentials

• Antioxidantien oder Radikal‐Scavenger (Vitamin A, C und E, N‐Acetyl‐cystein)− können das Auftreten der kardialen Toxizität weder verhindern noch

verzögern.

• Insgesamt geringe Schutzwirkung, da nur eine der vielen mgl.Ursachen für die Herzschädigung aufgehoben wird

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

kardiotoxizität durch anthracycline final · • kopplung der liposomierten...

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