dr. Özlem yavaş ata s.Ü.t.f. tıbbi onkoloji...
Post on 16-May-2018
244 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Dr. Özlem Yavaş Ata
S.Ü.T.F. Tıbbi Onkoloji B.D.
Tiroid Kanserleri
En sık görülen endokrin kanserler
Görülme sıklığı artıyor
Mortalite stabil
Ortanca tanı yaşı 49
K/E: 2-3
Patoloji
Parafollicular cells
Follicular cells Differentiated
Anaplastic
Medullary
Papillary
Follicular
Hurtle cell
%80 papiller%11 folliküler%3 Hurtle%4 medüller%2 anaplastik
5 yıllık sağkalım oranları:Papiller %93Foliküler %85Hurtle %76
Klinik Presentasyon
Çoğunluğu soliter tiroid nodülü olarak prezente olur
Tümör genellikle tiroide sınırlı veya sadece rejional lenf nodlarında
Ancak papiller kanserlerin %5’i, folliküler ve hurtle hücreli kanserlerin ise %10’u daha ileri evrede (lokal ileri veya metastatik) tanı alır
Prognoz Tanı yaşı
Hastalık evresi
Tümör histolojisi
Primer tümör boyutu
Lokal invazyon
Vasküler invazyon
Nekroz
BRAF mutasyon durumu
Metastaz bölgesi
Evreleme Sistemleri
TNM (AJCC/UICC) MACIS (Metastasis, Age, Completeness of resection,
Invasion, Size) AGES (Age, Tumor Grade, Extent, Size) AMES (Age, Metastases, Extent, Size) NTCTCS EORTC
ATA (düşük, orta ve yüksek riskli)
Hastalığa spesifik mortaliteyi öngören sistemler
Rekürrens riskini öngören sistemler
Dinamik risk tayini
DTK Tedavisi- NCCN and ATA Kılavuzları
Başlangıç Tedavisi Total tiroidektomi (unifokal mikrokarsinomlar hariç)
Postoperatif Tedavi Radioaktif İyot Tedavisi (131I) (RAI)
İzlem Tedavisi Levotiroksin ile TSH seviyesi < 0.1mU/L düzeyinde tutulmalı
İlerlemiş Hastalık Tedavisi Lokal tedaviler (cerrahi, EBRT,sterotaktik RT, RFA,
cryoterapi) Sistemik tedaviler
RAI tedavisi RAI dirençli ileri evre hastalık
○ Kemoterapi○ TKİs, Histon Deasetilaz inhibitörleri, Demetilasyon
inhibitörleri, Proteozom inhibitörleri, Anjiogenezihibitörleri, PPAR-γ agonistleri vs)
İlerlemiş DTK Tanımı
Uzak metastaz varlığı
TNM sınıflamasına göre;45 yaş üstünde evre IV, 45 yaş altında evre II hastalık
DTK’de ölümlerin ana sebebi
Yarısı tanı sırasında görülmek üzere Papillertümörlerde %10, Folliküler tümörlerde %20 oranında metastatik hastalık vardır.
Radyoaktif İyot Tedavisine Dirençli DTK
Tiroid kanserlerin %5’i
Tanım: en az bir tümör odağında radyoaktif iyot tutulumu olmayan veya RAI – tedavileri sonrasında progrese olan olan ilerlemiş evre TK
Yaşlı hastalar, büyük tümör, az differansiye tümör, PET-CT’de FDG tutulumu olan tümörler, BRAF mutasyonu olan tümörlerde sıklıkla karşılaşılır
Klinik hızlı ve agresif, uzak metastazların tespitinden sonra ortalama sağkalım 3-6 yıl.
Kemoterapi
Bu endikasyonda onaylı tek sitotoksik ilaç doxorubisin ile PR % 5, SD %47 ve PFS 7 ay
3 haftada bir 60-75 mg/m2
Doksorubisin’e diğer sitotoksiklerin (örn sisplatin) veya interferon alfa-2b eklenmesi etkinliği arttırmıyor, toksisiteyi arttırıyor
Kemoterapi
Sisplatin, carboplatin, Mtx, melfalan, etoposid, taksanlar
Dosetaksel 2 haftada bir uygulama ile yanıt yok ancak 14-18 ay süreyle hastalık stabilizasyonu
Moleküler Tedavi Hedefleri•RET rearrangements(RET/PTC)
•NTRK1 rearrangements(TRK)
•14q13.3 and 5q34
•(pre-mir-146a)
•Ras mutasyonu
•BRAF geninde T1799A mutasyonu (activatingmutation)Product protein: BRAF (V600E)
•Epigenetik değişikliklerRET/PTC rearrangement %20, RAS mutasyonu %10 ve BRAF mutayonu 45
TKİ HedefleriCompound Name VEGFR BRAF PDGFR KIT RET Other
Sorafenib (Nexavar) + + + + + FLT-3
Sunitinib(Sutent) + + + + FLT-3
Axitinib(AG-013736) + + +Motesanib(AMG-706) + + + +Pazopanib(GW786034) + + +Vandetanib(Zactima) + + EGFR
Cabozotanib(XL184) + + C-MET
Lenvatinib(E7080) + + + + FGFR
Sorafenib
VEGFR 1,2 ve 3, PDGFR, RET/PTC, c-kit ve BRAF
Faz II Çalışmalarda parsiyel yanıt oranları %15-30, stabil hastalık % 60, PFS 16 ay civarında, yanıta kadar geçen medyan süre 6 ay-1 yıl
Tedavi sonu RAI taramalarında tutulumda değişiklik yok
The DECISION (stuDy of sorafEnib in loCallyadvanced or metastatIc patientS with radioactive Iodine refractory thyrOid caNcer) trial
international, multicenter, placebo-controlled study.
The DECISION Trial
PFS 10.8 vs 5.8 ay, HR0.587, 95% CI 0.454-0.758
PR % 12.2 vs % 0.5, medyan yanıt devamı 10.2 ay
6 aylık hastalık kontrolü %54
BRAF ve RAS mutasyon durumları yanıtı predikteetmiyor
The DECISION Trial
Doz değişikliği gerektiren toksisite %78, %19 hasta ilacı tamamen bırakmış
En ciddi yan etki sec malignensiler, en sık görülenler el-ayak sendromu, diare, alopesi, döküntü, yorgunluk ve HT
FDA Onayı (Kasım 2013)
Sorafenib is indicated for the treatment of patients with locally recurrent or metastatic, progressive, differentiated thyroid carcinoma (DTC) that is refractory to radioactive iodine treatment.
Vandetanib
VEGFR, RET/PTC v EGFR 145 RAI refrakter metastatik DTK hastası
vandetanib günlük 300 mg ve plasebo kollarına randomize bir Faz II çalışmada;
Medyan 19 aylık takipte vandetanib ile daha az hasta progrese oldu (%72 vs %84)
Medyan PFS 11.1 vs 5.9 ay, (HR 0.63 95% CI 0.54-0.74)
Yanıt oranlarında (%8 vs %5) ve OS (19 vs 21 ölüm) fark yok
Sunitinib
VEGFR tüm tipleri ve RET/PTC
Sunitinib 28 gün süre ile günlük 50 mg/ 14 gün ara ile uygulandığı open label faz II çalışmanın ilk sonuçları PR %13, SD %68
Sunitinib günlük 37.5 mg devamlı uygulandığı diğer çalışmada CR %7,PR %25, SD %48
Yan etkiler yorgunlık, diare, el-ayak sendromu, nötropeni ve hipertansiyon
Pazopanib
Tüm VEGFR etkili, anti-RET ve BRAF aktivitesi yok (tümüyle anti-anjiojenik)
Pazopanib 800 mg ile PR %49 ve 1 yıllık progresyonsuz sağkalım %47
Yan etkiler HT, transaminazlarda yükselme, baş ağrısı ve mukozit
Lenvatinib (E7080)
VEGFR 1-3, FGFR 1-4, PDGFR-β, KIT and RET inhibitörü
İlacın Faz II çalışmalarında yanıt oranları %59 ve progresyonsuz sağkalım 12.6 ay olarak bulunmuştur.
SELECT trial (Study of E7080 LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışma (n=392)lenvatinib 24mg vs. placebo.
Yan etkiler: HT, diare, iştah azalması, kilo kaybı, bulantı
BRAF inhibisyonu
Vemurafenib (selektif V600E mutantBRAF kinaz inhibitörü)
Dabrafenib
MEK inhibisyonu
Selumetinib (selektif MEK 1 ve 2 inhibitörü)
4 hafta süre ile günde iki kez 75 mg selumetinib uygulaması ile artmış veya yeni RAI tutulumu
6 aylık izlemde, PR %20, SD %15
PI3K inhibisyonu
Everolimus 10 mg/gün ile PR %4 olmasına karşın PFS 43 hafta
TKI dışı anti-anjiojenik ilaçlar
Talidomid ve Lenalidomid; anti-anjiojenik ve immun modulatuar etki
Talidomid (200-600 mg) SD+PR %30, yan etki: somnolans, periferal nöropati, konstipasyon
Lenalidomid PR %39, SD %50
RAI refrakter metastatik DTK tedavisinde ilk sıra olabilmeleri için yeterli veri yok
Selekoksib
TK de artmış COX-2 ekspresyonu anjiogenezi uyarabilir.
32 hastanın 1 PR, 1 tedavi ile 12 ay süren stabil hastalık
Çalışma etkinlik gösterilemediği ve kardiyotoksisite olduğu için sonlandırıldı.
Epigenetik modüle edici ajanlar
Histon deasetilaz inhibitörleri (valproikasit, vorinostat, romidepsin, Panobinostat)
Demetilize edici ajanlar (azasitidin ve desitabin)
Nüklear reseptör agonistleri
PPAR-ϒ agonistleri (rosiglatazon, sankyo)
Retinoid reseptör agonistleri
Kemik metastazları
Sistemik tedavilere daha az duyarlı
Ağrı, fonksiyon kaybı, nörolojik defisit ile bulgu verebilir
MS gibi kritik yapılara bası durumunda RAI yerine EBRT+ steroid uygulaması öneriliyor
Kırık riski varsa proflaktik stabilizasyon cerrahisi yapılmalı
Pamidronat, zoledronik asit ve RANK ligandinhibitörü olan denosumab
Başlangıç TKI tedavisi sonrasında
Progrese olan tek lezyonsa rezeke edilebilir veya EBRT uygulanabilir. Başlangıç TKI tedavisine devam edilebilir
Çok yavaş ilerleyen hastalıkta TKI devam edilebilir
TKI tedavi altında belirgin progresyon olması durumunda başka bir TKI denenebilir veya PI3K yolağını da inhibe etmek için mTORinhibitörü eklenebilir
ÖZET Progresyon gösteren RAI’a reftrakter TK olan hastalar TKI tedavi
yönünden değerlendirilmek üzere onkologa gönderilmelidir.
Progresif ve ölçülebilir hastalığı olan hastalara TKİ tedavisi başlanabilir.
Pek çok TKI bu hastalıkta aktif görünmekte; DECISION çalışmasının sonuçlarına dayanarak Sorafenib önerilen tedavi seçeneği. Vandetanib ve Lenvatinib de umut vaat ediyor. Bu endikasyondaTKIs karşılaştıran çalışma yok
Yönetilemeyen yan etki veya tedavi altında progresyon gelişirse başka bir TKI denenebilir
BRAF V600E mutasyonu gibi moleküler hedefler faz II çalışmalarda deneniyor. Pozitif sonuçlar gelirse bu mutasyonlar için rutin moleküler testleri istemek gerekebilir
Teşekkür Ederim
top related