concepto de medicamento & preformulación

Concepto de medicamento

&preformulación Ramirez Otero Miguel Angel

Reyes Camargo Erick

Concepto del medicamento

Régimen de dosificación

Empaque y precio

Enfermedad

Vía de administración

Legislación

Forma de dosificación

Características físicas,

químicas y biológicas

Estándares de calidad

Caducidad

Mercado

Enfermo

Exigencias de los

compradores

Régimen de dosificación

• El régimen de dosificación nos ayuda a seleccionar la forma farmacéutica adecuada, ya sea una de liberación inmediata o una de liberación prolongada.

Enfermedad

• Características de la misma

• Tipo de pacientes

• Duración del tratamiento

Características Físicas, químicas y biológicas

• Conocer las características del fármaco o fármacos involucrados en el medicamento, se debe hacer énfasis en:

Características biofarmacéuticas

Características tecnológicas farmacéuticas

Vía de administración

• Seleccionar vía de administración de acuerdo a las necesidades del paciente.

Forma de dosificación

• Seleccionar la forma más adecuada de acuerdo a las características de la enfermedad

Empaque

• Empaque que mantenga la estabilidad del medicamento

Caducidad

• Determinar la estabilidad física, química y microbiológica del medicamento para poder establecer cuanto tiempo éste puede estar en el mercado

Precio

• Realizar balance de los costos de los componentes, materiales y procesos para poder establecer el precio del medicamento

Realizar estudio de mercado

• Se buscan las exigencias legales para la forma farmacéutica seleccionada mediante:

• Farmacopeas

• Libros oficiales

• Normas

Legislación

Exigencias de los compradores

• Asignar al producto características que sean indispensables y del agrado del comprador

Estándares de calidad

Legislación vigente

Características de los productos de la

competencia

Calidad del producto a fabricar

Exigencias de los compradores

Forma farmacéutica

• Combinación de fármacos y excipientes que facilitan la dosificación, la administración y el suministro del agente terapéutico al paciente.

Forma farmacéutica

Diseño de la Forma

Farmacéutica

Pruebas a las formas

farmacéuticas

Calidad del medicamento

Forma farmacéutica

Protocolo de ensayo

Físicas

QuímicasBiológicas

Vía de administración

Régimen de dosificación

Factores a considerar en una forma farmacéutica

Naturaleza del mal o la enfermedad

• Tratamiento local o sistémico• Situación de uso

Naturaleza del mal o la enfermedad

• Si la enfermedad debe tratarse rápidamente o de manera lenta

• Acción del fármaco debe ser corta o prolongada

Naturaleza del mal o la enfermedad

• Determinar si la enfermedad puede tratarse conautoadministración o de forma especializada

Edad del paciente

• Para niños se prefieren formas farmacéuticas líquidas debido a que la dosis se puede ajustar con el volumen cuando son de diferente edad

Edad del paciente

• Para adultos las formas farmacéuticas pueden tener más variedad

*Se opta por las formas farmacéuticas sólidas por su

facilidad de transporte.

Preservación contra el crecimiento microbiano

• En formas farmacéuticas Líquidas y semisólidases necesario el uso de sustancias con efectoantimicrobiano

*El agente antimicrobiano debe estar disuelto en forma

no disociada.

Base Psicológica de la quimioterapia

Color

Olor

Sabor

Aceptación de los médicos y

pacientes hacia el producto

Tareas que desempeña la forma farmacéutica

Capacitación de una vía de administración

• La forma farmacéutica le brinda un medio de transporte para el fármaco para que así éste pueda ser administrado por distintas vías.

Adaptación biológica del fármaco

Excipientes

Procesos de manufactura

Vía de administración

Establecer límites dentro de los cuales ejercerá la

actividad farmacológica el principio activo

Adaptación biológica del fármaco

• La forma farmacéutica:

a) Controla el inicio de la acción farmacológica

b) Controla la duración de la acción farmacológica

c) Controla el lugar y ciclo temporal de la acción farmacológica

d) Controla la intensidad de la acción farmacológica

Protección del fármaco contra influencias dañinas

• Los fármacos pueden ser sensibles a distintos factores como:

a) Oxígeno

b) Humedad

c) Luz

d) Otras sustancias

e) Transformación por microorganismos

Las formas farmacéuticas deben brindar protección ante

tales influencias

Seguridad y confianza en el uso de los fármacos

• La forma farmacéutica garantiza labiodisponibilidad y la estabilidad del fármaco

• No alteraciones o contaminaciones durante elproceso de fabricación

• Garantiza la cantidad del fármaco en el productofinal

Organismo

VehículoFármaco

Efecto terapéutico

Interacciones entre la forma farmacéutica (vehículo) el fármaco y el

organismo

Efectividad óptima del fármaco

Máxima seguridad

Sistema de liberación

de fármacos

Máxima confiabilidad

Rasgos o características de un producto farmacéutico optimizado

Diseño de medicamentos

Seguridad

Protección

Modulación

Vía de administración

Fármaco Forma farmacéutica

Preformulación

Estudios de preformulación

Recopilación, determinación y presentación

Características físicas, químicas, biológicas y tecnológicas de fármacos y excipientes

fórmula

procedimiento de fabricación

estándares de calidad

Tecnología

de

Partículas

tamaño

Densidad

Superficie

forma

Distribución de tamaño

Área superficial

Adhesión

Porosidad

Densidad

Densidad verdadera

Densidad aparente

•Dpv

•Dps

•Dg

Porosidad

• Picnómetro de líquidos• Picnómetro de aire• Flotación• Gradiente de densidad

Comparación de la densidad verdadera con la densidad aparente

Material D aparente

(g/cm3)

D verdadera

(g/cm3)

Subcarbonato de bismuto pesado 1.01 6.9

Subcarbonato de bismuto ligero 0.22 6.9

Carbonato de magnesio pesado 0.39 3.0

Carbonato de magnesio ligero 0.07 3.0

Fenobarbital 0.34 1.3

Sulfatiazol 0.33 1.5

Talco 0.48 2.7

Coeficiente de partición y pKa

solubilidad Permeabilidad Unión a proteínas Depuración renal

Esquema de ionización de un fármaco

La ionización depende del

pH

Humedad

De constitución

De hidratación

adsorbida

De hinchamiento

capilar

Adherida

Fuerzas de unión

Libertad de movimiento

Partícula

sólida

Agua

adsorbida

Agua

absorbida

(hinchamiento)

Agua

condensada

Humedad

mg de agua adsorbida/gramo de polvo

Hu

med

ad r

elat

iva

Isoterma de adsorción de fenobarbital sódico a 25°C

higroscopicidad

Capacidad de reducir la presión de vapor del agua contenida, con respecto a la presión de vapor del agua

pura

Estructura del cristal

Compactación Lubricidad Permeabilidad a

través de polímeros

equilibrio

Estado de agregación

Fármaco puro

cristalino amorfo

Fármaco con solventes

Solvatos Inclusiones

Estado cristalino de los fármacos

Distancias bien definidas Sistema ordenado en 3

dimensiones

Estado de mínima energía

45

Periocidad

Grado de orden

Conocimiento de los defectos de la estructuras cristalinas Grado de orden

Prediccion del comportamiento

Establecer especificaciones

Establecer tolerancias

Grado de orden

Estado cristalino

Semicristalino Amorfo

Cristalinidad

Activación

Trasmisión de energía

• Medios mecánicos

Cambios en la

estructura

• Mas energía interna

• Menos estable

deterioro del orden

Polimorfismo

Propiedad de un elemento o molécula de cristalizar en mas de una estructura

Velocidad de flujo

Densidad aparente

Desintegración Velocidad de

sedimentación Comportamiento en la compresión

Cambios en la resonancia

Rotación de las partes de la

molécula

Distorsión en la distancias

Habito: forma externa de los cristales

Aplicaciones tecnológicas

cristalonidad

• SolubilidadForma amorfa

Aumenta solubilidad

higroscopicidad

Mayor cristalinidad

Menor capacidad de absorción de

agua

azúcar

Cristalina

No toma humedad

Amorfa

300 mg/cm2

Numero de Eslin

vitamina B12

anhidra hidrato

estabilidad

Grado de orden

Mayor activación

Menos cristalinidad

Mejora de la capacidad

de mezclado

Efectividad de los procesos de unión dependen de deterioro de la red cristalina

Aglomeración

Formulacion

cristalino

Dificultad

tiempo

costo

amorfo

polimorfismo

solubilidadVelocidad

de disolución

cloranfenicol

Polimorfo A Polimorfo B

Concentración plasmática

Hidratos

ampicilina

anhidra hidratada

Concentraciones plasmática

Medios analíticos para determinar cambios en la cristalinidad

• Determinación de la densidad absoluta.

• Difracción de rayos X

• Espectroscopia infraroja

• Microscopio electrónico

• Análisis térmico diferencial

• Métodos fisicoquímicos: absorción de agua, velocidad dehidrólisis.

Microscopio electrónico

Difracción por rayos X

Ángulo 2ϴ

Inte

nsi

dad

rel

ativ

a

Representación esquemática de la difracción de rayos X de carbamazepina agujas (A) y prismas (B).

Espectroscopia de infrarojo

Longitud de onda (cm-1)

Tra

nsm

itan

cia

Bandas características del espectro infrarrojo (KBr) para carbamazepina prismas (A) y agujas (B).

Longitud de onda (cm-1)

Tra

nsm

itan

cia

(A)

(B)

Bandas características del espectro infrarrojo (KBr) para carbamazepina agujas, producto hidratado (A) y Producto anhidro (B

(A)

(B)

Análisis térmico diferencial

Temperatura (°C)

Ex

oté

rmic

a

Comportamiento térmico de una muestra de carbamazepina(A) punto de fusión, (B) recristalización y fusión definitiva.

Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

• De acuerdo al sistema de clasificaciónbiofarmacéutica (BCS), los fármacos se clasificande la siguiente manera:

• Clase I: Alta permeabilidad, alta solubilidad

• Case II: Alta permeabilidad, baja solubilidad

• Clase III: Baja permeabilidad, alta solubilidad

• Clase IV: Baja permeabilidad, baja solubilidad

Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

• Un fármaco es considerado altamente soluble cuando la dosis más alta es soluble en menos de 250 mL de agua en un intervalo de pH de 1-7.5

Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

• Un fármaco es considerado altamente permeablecuando en seres humanos se absorbe más del90% de la dosis administrada.

Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

• Un fármaco se considera de rápida disolucióncuando más del 85% de la cantidad de fármacoreportada se disuelve dentro de 30 minutosusando el aparato I o II que se reporta en la USPcon menos de 900 mL de solución reguladora

Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

Solubilidad en función del volumen de cosolvente adicionado para un compuesto desarrollado

Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

Se muestra en la atabla 14 los datos de la solubilidad delclorhidrato de sibenadit, el cual es un fármaco para inhalacióny debe ser administrado como una solución para nebulizarmediante inhalador dosificador presurizado.

Efecto del ión común Temperatura

Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

• Durante la etapa de preformulación, es necesarioun saber la velocidad de disolución del fármaco,ya que esta propiedad del compuesto es un factorimportante implicado en la biodisponibilidaddel fármaco.

Solvatación Transporte

Estado cristalino

pH Viscosidad

Humectabilidad

Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

• La velocidad de disolución intrínseca es lavelocidad de disolución del compuesto bajo lacondición de área superficial constante.

Aparato de Wood para medir velocidad intrínseca

Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

Aumento de la absorbancia frente al tiempo para una sal desodio y sal de calcio de nedocromil sometidos a disoluciónintrínseca en agua.

Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

• Lo ideal sería que la disolución debe llevarse acabo en un gran volumen de medio dedisolución, o debe haber algún mecanismomediante el cual el medio de disolución se reponeconstantemente para imitar la dinámica en estadoin vivo.

Características Físicas“Comportamiento tecnológico”(Conjunto de partículas)

•Velocidad de flujo del polvo•Curvas de presión de expulsión•Curvas de tiempo dedesintegración•Curvas de velocidad de disolución

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – flujo del polvo)

• La fluidez de un polvo puede definirse como lafacilidad desplazarse y se relaciona con elcambio de la posición mutua de las partículasindividuales que forman la capa de polvo

*La fluidez de un polvo esimportante para asegurar unaalimentación uniforme asícomo un llenadoreproducible

Flujo no adecuado

Variaciones importantes de peso

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – flujo del polvo)

Las propiedades que caracterizan a un materialque fluye libremente son:

• Tamaño grande de sus partículas

• Forma más o menos esférica, uniforme y lisa

• Partículas que no se deformen con facilidad

• Mínima capacidad para formar cargaselectrostáticas inducidas

• Partículas no higroscópicas

• Densidad verdadera elevada

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – flujo del polvo)

La medición de las características de flujode los materiales se puede realizar con lossiguientes métodos:

• Ángulo de reposo

• Compresibilidad

• Resistencia al flujo

• Velocidad de flujo

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – flujo del polvo)

Flujo a través de un orificio circular de 19 mm y ángulode reposo de gránulos de lactosa, en función deltamaño de sus partículas

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – flujo del polvo)

• Flujo de polvo de trihidrato de amoxicilina con diferentes excipientes a través de un embudo con una abertura de 15 mm

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – compactabilidad)

• Una tableta farmacéutica se ha definido en términos físicos como un colectivo de partículas que se mantienen juntas por enlaces activos entre las superficies externas de las partículas.

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – compactabilidad)

• Compactabilidad: capacidad de un material para formar un aglomerado después de su compresión.

Se ha analizado laevolución de laresistencia a la tensión delas tabletas conformeaumenta la presión decompactación

La resistencia mecánica deuna tableta nos provee deuna medida del potencialde enlazamiento de uncierto material

Las tabletas deben tener suficiente resistenciamecánica para resistir el desgaste o ruptura

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – compactabilidad)

• Perfiles de compactibilidad de dos tipos de excipientes obtenidas de tabletas de 8 mm de diámetro con un peso de 150 mg.

0

100

200

300

0 150 300 450

Ta

ble

t C

rushin

g S

trength

(N

)

Compaction pressure (MPa)

Helmcel 200

Easytab -4295301TX

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – compactabilidad)

• Efecto de la proporción excipiente en la compactibilidad (Dmax) de mezclas de metronidazol-EasyTab. Los comprimidos tienen un diámetro de 8 mm y un peso de 150 mg.

0

100

200

300

0 30 60 90 120

Dm

ax (

N)

Easytab (%)

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – presión de expulsión)

• La lubricidad de un material se puede definir como él estar libre de fricción o la propiedad que disminuye la fricción.

La lubricidad es una medida de la reducción

de la fricción.

La lubricidad se mide indirectamente mediante la presión de expulsión

Entre mayor sea la presión de expulsión menor es la

lubricidad

Cuando las propiedades de fricción son elevadas pueden causar problemas de tableteo como la laminación desgaste sobre la superficie de las tabletas o

imposibilidad de liberar la tableta de la matriz.

La presión de expulsión puede considerarse como un parámetro de funcionalidad de losexcipientes y fármacos que se procesan por compresión directa .

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – presión de expulsión)

• Efecto de la presión de compactación sobre la presión de expulsión de los comprimidos de Helmcel 200 y tabletas de 5 diferentes tipos de EasyTab. Las tabletas tienen 8 mm de diámetro y un peso de 150 mg

0

10

20

30

0 100 200

Eje

ctio

n p

ressu

re (M

Pa

)

Compaction pressure (MPa)

Easytab-301TX 302X 1303 1304 6001 Helmcel 200

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – presión de expulsión)

• Presión de expulsión de tabletas hechas de mezclas de trihidrato de amoxicilina con diferentes proporciones de distintos excipientes.

Pc = 40 MPa.

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(Desintegración)

Para que un fármaco sea absorbido desde una forma de dosificación, después de una administración oral, primero debe encontrarse en solución

El primer paso para que esto ocurra es la ruptura de la tableta

Desintegración.

Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(Desintegración)

Para las formas farmacéuticas de liberación inmediata

un excipiente que contribuye para reducir el tiempo de desintegración puede ser considerado un

excipientes más funcional.