clase etiopatogenia gota

Etiopatogenia Gota

Ignacio Alfredo Valerio MoralesMédico Residente en Reumatología

Metabolismo de las purinas

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Acido Úrico: Vías de producción

Acido Úrico

• Ácido Débil pKa 5.8• Límite de Solubilidad 380mmol/L• Solubilidad en Sol Fisiológica a 37ºC 6,8mg/100ml• A 30º baja a 4,5mg/100ml• Formas Ionizadas corresponden a Sal• 98% MSU• Depósitos tisulares MSU, cálculos de ácido úrico• Sólo 4-5% unido a proteínas

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Ausencia de Uricasa en Humanos

• Humano único mamífero que desarrolla gota de manera espontánea.

• Degradación oxidativa ausente• Concentraciones de urato en plasma 10x en humano en

comparación con otras especies• Urato antioxidante = Vit C• Ventaja evolutiva?

Ann Intern Med. 2005;143:499-516.

Balance de Urato

-Ingesta-Síntesis endógena

Excreción

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¿cuál es el problema?

Ann Intern Med. 2005;143:499-516.

Hiperuricemia

• 2/3 Urato Renal

• 1/3 Extrarrenal (G.I.)

• Riñón principal regulador de niveles de Acido úrico sérico

Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)

Eliminación y excreción de AU

McLean L, et al. Hochberg MC, editors. In: Rheumatology. 2008. p. 1813-26.

1. Filtración glomerular.2. Reabsorción.3. Secreción.4. Reabsorción.

Gaffo AL, et al. Am Journal of Kidney Dis.2008;52:994-1009.

Mecanismos Renales Normales• El Transporteosoma

• GLUT-9 (SCL2A9), URAT1 (SLC22A12)• Transportadores de ácido orgánicos• Miembros 6,8,11,13 Familia 22 de acarreadores de solutos (OAT1, OAT3, OAT4, ORCTL-3)• MRP4 (multidrug-resistance-associated protein 4)• SLC5A8, SLC5A12, ABCG2• Proteìnas PDZK1 (determinante genético)

Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);

URAT1: ReabsorbeSLC22A12: SecretahUAT1: SecretaOAT: Reabsorción y secreción

Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);

Mecanismos Renales Normales

Mecanismos Renales AnormalesPrincipales Transportadores ligados a la regulación de niveles séricos de Urato• -Reabsorción apical de urato

Regulada por SLC22A12• ABCG2 y SCL17A1 median

secreción apical de urato. • Facilitador de transporte de

hexosas SLC2A9 transporta urato (reabsorbe) mediante transporte dependiente de voltaje-aniones.

Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)

HiperuricemiaNueva clasificación.

Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)

Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas

Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);

Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);

Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas

Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);

Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas

Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);

Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas

Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa

Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);

Etiopatogenia: Obesidad, Resistencia a la Insulina y Gota

• IMC, índice cintura-cadera, incremento en peso + incidencia de

gota en Masculinos• Reducción de peso Reduce niveles séricos de A. Urico

Reducción síntesis de purinas de Novo• Insulina exógena reduce excreción renal de MSU Incrementa la

Reabsorción de MSU dependiente de URAT1• Incremento lineal Leptina-Urato• Resistencia a la insulina Fosforilación oxidativa deficiente

Incremento Acidos grasos libres de cadena larga.• Adenosina elevada estimula retención renal de sodio, urato y

agua.

Current Opinion in Rheumatology 2006, 18:193–198

Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa

Clin Rheumatol (2012) 31:13–21

Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis GotosaFármacos

Etiopatogenia: Artritis por Depósito de MSU

Clin Rheumatol (2012) 31:13–21J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29

Respuesta a Cristales de MSU1.- Fagocitosis de MSU por Macrófago2.- Formación Inflamasoma3.- IL-1B es el pivote inflamatorio que regula la proliferación celular, diferenciación y apoptosis en Gota4.- “Hallmark” Influjo de neutrófilos al tejido sinovial.5.- IL1-R, IL-8 IL-8R, CXCR2 Cruciales para que exista Artritis gotosa6.- Retroalimentación positiva7.- Cronicidad – Tofos - Erosión

Etiopatogenia: Artritis por Depósito de MSU

Punzi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2012 66–71Ann Rheum Dis 2010;69:1738–1743

Etiopatogenia: Activación del Inflamasoma

Composición (prototipo):• Caspasa 1• Apoptotic Speck protein• Protein of the nucleotide-

binding oligomerisation domain• Leucine Repeat and pyrin

domain (NLRP)• Sustratos: IL-1B, IL-18, IL-33• Sensor señales de peligro• NLRP1, NLRP3, IPAF

Etiopatogenia: Amplificación infiltración por Neutrófilos Blancos terapéuticos

Punzi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2012 66–71Ann Rheum Dis 2010;69:1738–1743

Etiopatogenia: Resolución Espontánea de Gota aguda

1. Aclaramiento de cristales de MSU se relaciona con disminución de inflamación

2. Inhibición de activación endotelial y leucocitaria3. Apoptosis de Neutrófilos y otras células efectoras Mecanismo fundamental

en resolución del proceso inflamatorio4. TGF-B Abundante en LS de gota, inhibe la expresión de IL-1 5. Regulación a la alza de IL-10 limita inflamación 6. Cristales MSU inducen PPAR-r en monocitos Promoción apoptosis de

neutrofilos y macrófagos7. Inactivación de mediadores inflamatorios por fijación de proteínas,

desensibilización cruzada de receptores de citocinas, liberación de lipoxinas, antagonista de receptor de IL-1.

8. Incremento en permeabilidad vascular local permite entrada de ApoB y E y otras proteínas plasmáticas que contribuyen a la resolución de la fase aguda.

3-4 semanas

J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29

J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29

Etiopatogenia: Resolución c/Fármacos

Etiopatogenia: Desarrollo de Gota Crónica

Ann Intern Med. 2005;143:499-516.

• PMN en líquido sinovial• Mastocitos• Complemento vía clásica y alterna• TLR2 y TLR4• NALP3• Activación endotelial• S100A8, S100A9 , CXCL 8, CXCL 2, IL-8

Etiopatogenia: Mecanismos de daño articularMecanismos Celulares

Etiopatogenia: Puntos a Recordar

Relación directa Niveles de Urato Gota

URAT-1 Borde en cepillo

Reabsorción de urato dependiente de Sodio

Genética 90%

Cristales MSU relación directa Inflamación

Inmunidad Humoral y Celular

Citocinas, proteasas, oxidantes Sinovitis Crónica