bödör csaba - semmelweis.husemmelweis.hu/patologia1/files/2015/11/aok-genetikai-gyermekkori... ·...

Genetikai és gyermekkori kórképek II.

Bödör Csaba

I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet

2015. november 5., ÁOK, III. bodor.csaba1@med.semmelweis-univ.hu

Autoszómális domináns

Marfan szindrómaEhlers-Danlos szindrómaFam. hiperkoleszterinémia

Autoszómális recesszív

Cystás fibrosisPhenylketonuriaGalaktozémiaTay-Sachs betegségNiemann-Pick betegségGaucher kórMukopoliszacharidózisokGierke kórMcArdle kórPompe kór

X-hez kötött recesszív

HemophiliaDuchenne izomdystophia

Atípusos Öröklésmenet

Fragilis X-szindrómaHungtington betegségPrader-Wili, Angelman szi.

GENETIKAI BETEGSÉGEK - Összefoglaló

Receptor vagy csatorna

Szerkezeti fehérje

Enzimfehérje

Triplet repeat

Imprinting

TEMATIKA

A GENOM MEGISMERÉSE, FŐBB MÉRFÖLDKÖVEK

GENETIKAI RENDELLENESSÉGEK (Pontmutációk, Kromoszóma eltérések)

MENDELI SZABÁLYOK SZERINT ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK

KOMPLEX MULTIGÉNES ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK

CITOGENETIKAI (KROMOSZÓMA) ELTÉRÉSEKKEL JÁRÓ BETEGSÉGEK

A GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA

A GYERMEKKOR BETEGSÉGEI

KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK OKOZTA MEGBETEGEDÉSEK

II. ELŐADÁS

46, XY

CITOGENETIKA – A KROMOSZÓMÁK VIZSGÁLATA

Kariotipizálás (”sávozás”)

Giemsa festés (G sávozás) Specifikus mintázat Kariotípus

CITOGENETIKA – A KROMOSZÓMÁK FELÉPÍTÉSE

2n=46, (46, XX; 46, XY)

Centromer, telomerek

Karok (p és q), régiók

Metacentrikus

Szubmetacentrikus

Acrocentrikus

KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

Számbeli változások

- Poliploidia

- Aneuploidia (monoszómia, triszómia)

Szerkezeti változások

- Transzlokáció

- Deléció

- Amplifikáció

- Inverzió

- Izokromoszóma

- Gyűrűkromoszóma

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

POLIPLOIDIA (3n, 4n, …)

ANEUPLOIDIA (Monoszómia, Triszómia)

Monoszómia Triszómia

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK KIALAKULÁSA

MEIOTIKUS NON-DISZJUNKCIÓ

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK KIALAKULÁSA

MEIOTIKUS NON-DISZJUNKCIÓ

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

KROMOSZÓMÁLIS BETEGSÉGEK FŐBB JELLEMZŐI

Vesztés súlyosabb mint nyerés Nemi kromoszómák eltérései enyhébbek, mint az autoszómák Gyakran serdülőkorig nem is észlelhető a nemi kromoszóma eltérés Gyakran de novo eltérések

AUTOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ KÓRKÉPEK

Down szindróma (+21) Patau szindróma (+13) Edwards szindróma (+18)

NEMI KROMOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ KÓRKÉPEK

Klinefelter szindróma (47, XXY) Turner szindróma (45, X0) Triple X szindróma (47, XXX)

DOWN SZINDRÓMA

- 47, XX +21; 47, XY +21- Mongolredő (epicanthus)- Majombarázda- Alacsony IQ, - Szívfejlődési rendellenességek- Leukémiára való hajlam- DYRK1A, RCAN1- Transzlokációs forma (4%)

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

EDWARDS SZINDRÓMA

- 18-as triszómia- Fejlődési rendellenességek

PATAU SZINDRÓMA

- 13-as triszómia- Fejlődési rendellenességek

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

NEMI KROMOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ ELTÉRÉSEK

Széles variancia: 45, X0; 49, XXXXY X kromoszóma-inaktiváció (Lyonizáció, Mary Lyon) Y jelenléte: férfi fenotípus (SRY)

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

NEMI KROMOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ KÓRKÉPEK Turner szindróma (45, X0) Klinefelter szindróma (47, XXY)

TURNER SZINDRÓMA

- 45, X0 - Hypogonadismus- Primer amenorrhea- Növekedési zavar > alacsony termet (SHOX)- Nyaki redő- Cardiovascularis rendellenességek

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

KLINEFELTER SZINDRÓMA

- 47, XXY - Hypogonadismus- Eunuchoid megjelenés- Gynecomastia, hereatrophia- Sterilitás (férfi sterilitás leggyakoribb oka)- Mentális retardáció (enyhe)

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

Számbeli változások

- Poliploidia

- Aneuploidia (monoszómia, triszómia)

Szerkezeti változások

- Transzlokáció

- Deléció

- Amplifikáció

- Inverzió

- Izokromoszóma

- Gyűrűkromoszóma

SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

Transzlokációk; Pl: 46, XX, t(2;5)(q31;p14)

SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

Transzlokációk; Pl: 46, XX, t(2;5)(q31;p14)

SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

Cri du chat szindróma

- Deléció 5p- „moonface”

22q11.2 DELÉCIÓS SZINDRÓMA

- diGeorge szindróma - Velokardiofaciális szindróma (súlyosabb)

- Szív rendellenességei- Arc fejlődési rendellenességei- Thymus, mellékpajzsmirigy hypoplasia- TBX1 transzkripciós faktor

SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA

Kromoszómák vizsgálata- Sávtechnika- FISH- Array CGH (komparatív genom hibridizáció)

Array alapú módszerek- Génexpressziós chipek- SNP profilozás (GWAS)

PCR alapú vizsgálatok- DNS szekvenálás

Új generációs szekvenálás (NGS; „next generation sequencing”)- Genom, exom, transzkriptom szekvenálás- Célzott újraszekvenálás

G-sávozás

A KROMOSZÓMÁK VIZSGÁLATA

Metafázis és Interfázis FISH

FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció)- Specifikus próbák- Nem szükséges osztódó sejt

GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA

Array CGH (komparatív genom hibridizáció)

- Nagy felbontás, érzékenység- Genom szintű vizsgálat- Kópiaszám-analízis

GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA

Array alapú génexpressziós vizsgálatok

- RNS alapú- Gének up and down-regulációja- Hőtérkép

GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA Array alapú vizsgálatok: SNP profil meghatározása

- GWAS (Genome wide association study) tanulmányok

GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA

Kromoszómák vizsgálata- Sávtechnika- FISH- Array CGH (komparatív genom hibridizáció)

Array alapú módszerek- Génexpressziós chipek- SNP profilozás (GWAS)

PCR alapú vizsgálatok- DNS szekvenálás

Új generációs szekvenálás (NGS; „next generation sequencing”)- Genom, exom, transzkriptom szekvenálás- Célzott újraszekvenálás

PCR ALAPÚ VIZSGÁLATOK

DNS szekvenálás (Sanger szekvenálás)

F. Sanger, Cambridge

A

G

AGCT G T T

A

G

C

T

Primer

AGCA

C A

GT

A

Primer G

APrimer C

GAPrimer C T

GAPrimer C T C

GAPrimer C T C A

GAPrimer C T C A A

3’- - 5’

5’-

5’-

5’-

5’-

5’-

5’-

5’-

dNTP ddNTP

Sequencing reaction („cycle sequencing”)

-

Laser

Detektor

A G C T

+

C

Capillary electrophoresis

SANGER CENTRE (Cambridge, UK)

100 gép, évek, $$$$$$$$$

1 gép, hetek, $$$

Új generációs szekvenálás

ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁS (NGS)

ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁS (NGS)

- Genom, exom, transzkriptom szekvenálás- Célzott újraszekvenálás

MENDELI BETEGSÉGEK HÁTTERÉNEK FELTÁRÁSA

Exom szekvenálás szerepe

MENDELI BETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE (WES)

MENDELI BETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE (WES)

MENDELI BETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE (WES)

MENDELI BETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE (WES)

ETIKAI MEGFONTOLÁSOK !!

II. ELŐADÁS

GYERMEKKORI KÓRKÉPEK

GYERMEKKORI KÓRKÉPEK

VELESZÜLETETT (KONGENITÁLIS) RENDELLENESSÉGEK

- Malformációk, Diszrupciók, Deformációk- Agenesia, aplasia, hypoplasia, atresia

Genetikai hatások- Genetikai betegségek (kromoszóma-eltérések, mutációk)

Környezeti hatások- Fertőzések- Gyógyszerek- Besugárzás- Anyai betegségek- Alkohol

Multifaktoriális öröklődés- Ajak- szájpadhasadék- Velőcsőzáródási rendellenességek

GYERMEKKORI KÓRKÉPEK

PERINATÁLIS FERTŐZÉSEK

- Transcervicalis (felszálló, cervicovaginalis csatorna) fertőzések >magzati pneumonia- Transplacentáris (hematogén) fertőzések

- Legfontosabb transplacentáris fertőzések: TORCH-fertőzések- Toxoplasma- „Other”- Rubeolavírus- Cytomegalovírus- Herpesvírus

- Korai szakaszban: növekedési zavar, mentális retardáció, szívrendellenességek- Késői szakaszban: gyulladásos szöveti károsodások (pneumonia, myocarditis)

A KORASZÜLÖTTSÉG ÉS A MAGZATI NÖVEKEDÉS ZAVARAI

- 37. hét előtt, <2500g

Újszülöttkori respirációs distressz szindróma (IRDS)- „hyalinmembrán” betegség- Elégtelen surfactant termelés (II. típusú pneumocyták éretlensége)- Hypoxia > endotél- és epitélkárosodás- Hyalinmembrán kialakulása az alveolusokban- Surfactant kezelés > alacsony halálozás

Necrotizáló enterocolitis (NEC)- Minden 10. alacsony súlyú (<1500g) csecsemőben kialakul- Éretlenség, tápszeres táplálás, fertőző ágensek- Gyulladásos mediátorok- Érintett bélszakasz kitágul, vérbő- Gangrénás átalakulás, bélfal perforációja, peritonitis- Magas perinatális mortalitás

GYERMEKKORI KÓRKÉPEK

GYERMEKKORI KÓRKÉPEK

HIRTELEN CSECSEMŐHALÁL SZINDRÓMA

- Tisztázatlan eredetű- 2-4. hónapban leggyakrabban- Ébredési reflexek, Cardiorespiratorikus szabályozás fejletlensége- Nucleus arcuatus szerepe

Rizikófaktorok:- Hasonfekvés, anya fiatal kora

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET