anyagcsere csontbetegsÉgek 2003. semmelweis egyetem i. belklinika

ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK

2003.Semmelweis Egyetem I. Belklinika

ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK

2003

Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM)

Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM)

dr. Takács István

Semmelweis Egyetem I.Sz. Belgyógyászati Klinika

SERM koncepció

S S electiveelectiveEE strogenstrogenRR eceptoreceptorMM oodulatordulator

• Ösztrogén receptorokon hatÖsztrogén receptorokon hat• Egyes szövetekben ösztrogén agonistaEgyes szövetekben ösztrogén agonista• Reproduktív szövetekben ösztrogén antagonistaReproduktív szövetekben ösztrogén antagonista• Nem ösztrogénNem ösztrogén

Agonista

Csont CVS

Antagonista

Emlő Uterus

SSelectiveelective EEstrogenstrogen RReceptoreceptor

MModulatorodulator

N

OH

O

O

HO S

Raloxifene

ON

OH

Droloxifene

ON

Cl

Clomiphene

ON

Cl

ToremifeneTamoxifen

ON

ON

I

Idoxifene

OH

HO

Estradiol

ICI 182,780

HO

OH

(CH2)9SOC5H4F7

Az öszradiol és néhány SERM kémiai struktúrája

Basic Side Chain

Raloxifene:A SSelective EEstrogen RReceptor MModulator

Ösztrogén Agonista (csont, lipids)• Növeli a BMD-t (bone mineral density)• Csökkenti a total and LDL cholesterol-t

Ösztrogén Antagonista(uterus, emlő)

N

OH

O

O

HO S

Benzothiophene Moiety

Structural features adapted from Brzozowski AM et al., Nature 1997;389:753-58

Adapted from Brzozowski AM et al., Nature 1997;389:753-58

Kd= 54 pMKd= 86 pM

1, A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e

a HRT esetében leírt mellékhatások ?

2, Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

A raloxifen hatása a mellrák gyakoriságára MORE Trial - 4 Years

Randomizatio óta eltelt évekesetszám = 77

Arrow denotes annual mammogramCauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34

% o

f Ran

dom

ize

d P

atie

nts

Raloxifene

0.0

2.0

0 1 2 3 4 5

PlaceboRR = 0.38 (95% CI = 0.24-0.58)*

1.0

1.5

0.5

*P < .001

A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

A raloxifen hatása az emlő denzitására postmenopausas nőkben

2

(n=45) (n=45) (n=42) (n=36)

*P<.02 compared to baseline.**P<.01 compared to each other group.Freedman M, et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93(1):51-6.

-2

-1

0

1

Placebo Raloxifene60 mg/day

Raloxifene150 mg/day

CEE0.625 mg/day

*

**

Emlő

den

zitás

vál

tozá

sa k

ét

év a

latt

%-b

an

* *

A raloxifen kezelés hatása az endometrium rák gyakoriságára

Raloxifene

Placebo 60 and 120 mg/d

Pooled

Nők száma* 1999 3960

Megbetegedések száma 5 9

Arány/1000 nő-év 0.77 0.68

Raloxifene RR = 0.91 (95% CI, 0.31-2.71)Raloxifene RR = 0.91 (95% CI, 0.31-2.71)

MORE Trial -4 Years

*5959 nem hysterectomizált nő.

Adapted from Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-134 andJohnson S et al., Menopause 2001;8:460 (P-22)

A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

A vaginális vérzések gyakorisága a raloxifennel történt vizsgálatokban

A vaginális vérzések gyakorisága a raloxifennel történt vizsgálatokban

2020

4040

6060

8080

2.9%2.9%

% I

ncid

ence

% I

ncid

ence

P < .001P < .001

P < .001P < .001

100100

N N

4.4%4.4%

00

Months† Months†

*RLX 60 = raloxifene 60 mg/d; ERT = oral estrogen replacement therapy; CCHRT = oral continuous combined hormone replacement therapy.†Maximum observation period.Davies GC, et al. Obstet Gynecol. 1999;93:558-65.

*RLX 60 = raloxifene 60 mg/d; ERT = oral estrogen replacement therapy; CCHRT = oral continuous combined hormone replacement therapy.†Maximum observation period.Davies GC, et al. Obstet Gynecol. 1999;93:558-65.

6630 30 3030

0%0%

50.0%50.0%

5.6%5.6%

64.2%64.2%

NSNS

581581 584584 177177 184184 9595 9696

RLX 60RLX 60 PlaceboPlacebo RLX 60RLX 60 CCHRTCCHRTRLX 60RLX 60 ERTERT

A hőhullámok gyakorisága raloxifen kezelés mellettA hőhullámok gyakorisága raloxifen kezelés mellett

N=2576 N=2557

MORE 4 Year 2

Átlag életkor 67

P < 0.001

N=584 N=581

Prevention Studies1

Átlag életkor 54P < 0.001

0

10

20

30

40

50 PlaceboRaloxifene 60 mg/d

Inci

denc

ia %

-ban

1Davies GC et al. Obstet Gynecol 1999;93:558-652Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34

A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

A lábikragörcs gyakorisága raloxifen kezelés mellett

PlaceboRaloxifene 60 mg/d

0

10

20

30

40

50

Inci

denc

ia %

-ban

N=584 N=581

Prevention 1

Átlag életkor 54

P < 0.001

N=2576 N=2557

MORE 4 Year 2

Átlag életkor 67

P < 0.001

1Davies GC et al. Obstet Gynecol 1999;93:558-652Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34

A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

HRT Raloxifene 60 mg/d

Change (%)** Potential CV Change (%)** Potential CVEffect on Implication Implication

*HRT=hormone replacement therapy (continuous combined conjugated equine estrogen andmedroxyprogesterone

acetate).**Median % change from baseline

1. Walsh BW, et al. JAMA. 1998;279:1445- 51.2. Walsh BW, et al. J Clin Endocrin Metab.

2000;35:1:214- 18.

Triglycerides1 +20 Unfavorable -- 4 None

Fibrinogen1 -- 3 None -- 12 Favorable

Apolipoprotein B1 -- 4 None -- 9 Favorable

C-reactive protein2 +84 Unfavorable - 6 None

HDL1 +11 Favorable +1 None

Lp(a) 1 -16 Favorable -4 Favorable?

PAI-11 -29 Favorable -2 None

Homocysteine2 -7 Favorable -7 Favorable

LDL1 -14 Favorable -12 Favorable

A HRT és a raloxifen kezelés hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra

A HRT és a raloxifen kezelés hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra

A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

Kardiovaszkularis esemény rizikófaktora MORE Trial

Points Criteria4 Előzetes MI, PTCA, CABG3 Diabetes mellitus (FBG>140 or medication)2 kor >701 kor 65-701 dohányzás1 Hipertonia (160/95 or medication)1 Hyperlipidemia*4 Dohányzás + Hipertónia + Hyperlipidemia

Score 4 = “high-risk” subset (N=1035, 13.4%)

Adapted from Mosca et al. Am J Cardiol. 2001;88:392-5. *LDL >160 or HDL<45 and Trig >250 mg/dl, or on lipid lowering medications

Új kardiovaszkularis esemény bekövetkezésének kockázata napi 60 mg raloxifent szedő, fokozott kardiovaszkularis

kockázatnak kitett nőknélMORE Trial

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1 2 3 4

Raloxifen szedés ideje években

Re

lativ

e R

isk

Nagyobb rizikó Kisebb rizikó

Adapted from: Barrett-Connor et al. JAMA. 2002;287:847-57.Data on file, Eli Lilly and Co.

A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

Osteoporoticus populációban 72 %-al csökkentette az invasiv emlőrák előfordulását

Nem okoz mell feszülést

Nem növeli az endometrium rák és a vaginális vérzés gyakoriságát

Előnyös kardiovaszkularis rizikófaktorokra

Csökkenti az új kardiovaszkularis esemény bekövetkezését fokozott kardiovaszkularis kockázatnak kitett nőknél osteoporotikus populáción

Az ösztrogénhez hasonlóan növeli a vénás thrombózis gyakoriságát

Könnyen adagolható, jól tolerálható készítmény

A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?

Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

Raloxifen (60mg/die) a premenopausas szintre csökkenti csont turnovert a 3 éves kezelés ideje alatt

Premenopausal Range1

1Garnero et al. J Bone Miner Res, 1996: 11; 1531-82Delmas et al. New Engl J Med 1997; 337: 1641-7.3Johnston et al. Arch Int Med 2000; 160: 3444-50.

= baseline

= endpoint

300

200

100

400

Europe2 International3

Typ

e I C

olla

gen

C-t

elop

eptid

e / C

r

• Nincs fonatos csont

• Nincs csontvelő fibrosis

• Nincs mineralizációs hiány

• Nincs sejt toxicitás

• Normális hisztológiai kép

Raloxifene kezelés fenntartja a normál csontminőséget

Weinstein RS et al., J Bone Miner Res 1999; 14 (Suppl.1): S279Prestwood KM et al., J Clin Encocrinol Metab 2000;85:2197-2202 Ott SM et al., J Bone Miner Res 2002; 17(2): 341-348

Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

MOREMOREMMultiple ultiple OOutcomes of utcomes of RRaloxifene aloxifene EEvaluationvaluation• Multicentrikus, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálat

• 25 ország, 180 centrum, 3+1 év

• 7705 postmenopausas osteoporosisban szenvedő nő

• Átlag életkor 66.5 years

• Raloxifene 60 mg, 120 mg, or placebo

• Minden beteg napi 500 mg calciumot és 400-600 IU vitamin D kapott

• Elsődleges végpontok: röntgennel igazolt csigolya fractura, BMD

• Másodlagos végpontok: minden osteoporoticus törés, biztonságosság, kardiovaszkularis állapot, emlőrák, cognitive functiókEttinger B et al. JAMA 1999; 282:637-45Cummings SR et al., JAMA 1999;281:2189-97

Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

Raloxifen hatása a lumbalis gerincen és a combnyakon mért BMD értékekre

MORE Trial - 4 Years

Delmas PD, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S556. *P<.001 vs placebo

Months0 12 24 36 48

-2

-1

0

1

2

3

4

** * *

Placebo Raloxifene 60 mg/d Months0 12 24 36 48

-2

-1

0

1

2

3

4

** *

*

Femoral NeckLumbar Spine

Mea

n C

hang

e %

Mea

n C

hang

e %

Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S229.

Csi

go

l y fr

a ctu

rát s

zen v

ed ő

nő

k %

0

5

10

15

20

25

30

Előző csigolya fractura nélkül

RR 0.51(95% CI = 0.35-0.73)

49%

RR 0.66(95% CI = 0.55-0.81)

34%

PlaceboRaloxifene 60 mg/d

Raloxifene hatása az új csigolya fracturák számáraMORE Trial - 4 Years

Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

Előző csigolya fracturával

Új csigolya fraktúrák gyakorisága raloxifen kezelés mellett

1 éves adat

Maricic M et al., Arch Intern Med, 2002, in press*P=.01

0

0.5

1

1.5

RR 0.32*(95% CI = 0.13, 0.80)

68%

PlaceboN=2576

Raloxifene 60 mg/dN=2557

% o

f Wo

me

n w

ithIn

cide

nt V

ert

ebra

l Fra

ctu

re

Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

Eff

icac

y

TimeYX0

Drug A

Drug B

A kezelés hatása egyenletes

Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

Wrist

Ankle

Hip

Any nonvertebral

No. (%) of Women

Placebo

(N=2576)

Raloxifene(pooled)(N=5129)

0.9 (0.7-1.1)

0.6 (0.4-1.0)

1.1 (0.6-1.9)

0.9 (0.8-1.1)

Ettinger B, et al. JAMA. 1999;282:637-645.

Raloxifen kezelés hatása a nem vertebrális törések számára MORE Trial - 3 Years

151 (2.9)

34 (0.7)

40 (0.8)

437 (8.5)

86 (3.3)

28 (1.1)

18 (0.7)

240 (9.3)

Relative Risk(95% CI)

Fractures

Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

A csonttörések kockázatának csökkenése Evista kezelés során súlyos prevalens (előzetes)

csigolyatörés (SQ3) esetén (MORE Trial - 3 év)

0

10

20

30

40

Inci

den

cia

%

RR=0.73 (95% CI 0.54, 0.99) P=0.046

Placebo Raloxifen 60 mg/d

Vertebralis fraktúra Nem-vertebralis fraktúra

27%RH=0.53 (95% CI 0.29,

0.99) P=0.04

Placebo Raloxifen 60 mg/d

47%

0

10

20

30

40

Delmas et al., Osteopor Int 2002; 13 (Suppl 1)

Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

Raloxifene kezelés fenntartja a normál csontminőséget

A csont turnovert a premenopausas, fiziológiás szintrecsökkenti

Növeli a BMD-t mind a lumbalis gerincen, mind a combnyakon

49%-al (34,68,93) csökkenti a új csigolya fracturák számát

Nem bizonyított hatása a nem vertebralis töréseknél

Előnyös hatásai a 4. évben is fennmaradnak