a termÉszetes immunitÁs effektor mechanizmusai

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS EFFEKTOR MECHANIZMUSAI

BaktBaktéériumrium

CD14CD14TLR4TLR4

LPSLPS

NFkBNFkBMyD88MyD88

IRAKIRAK

LPBLPB

IL-6IL-6

GombaGomba

TollToll

KaktusKaktusTubeTube

SpätzelSpätzel

PeptidPeptid

EnzimEnzim

PellePelleRelRelishish

A TOLL RECEPTOROK A TÖRZSFEJLŐDÉS SORÁN KONZERVÁLT JELÁTVITELI ÚTAT AKTIVÁLNAK

GyulladásAkut fázis reakcióVeszély jel

MakrofágDrosophila

CD14CD14TLR4TLR4

TRIFTRIF

IRF3

IFN

TLRTLR33

A TOLL RECEPTOROK ÁLTALI AKTIVÁCIÓ KÖZÖS ÚTVONALAI

Mikrobiális molekulák összessége > 1000

TLR ligand >20

TLR 10

Adaptorok 4

Primer kinázok 2

Szekunder kinázok >10

NFB és STAT1 válaszoló gének >500

Másodlagos/harmadlagos események >1000

ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK

baktérium lízise

KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI

Gyulladáskemotaxis

komplement függő fagocitózis

Baktérium

KOMPLEMENT

Lektin útAlternatív út

Antigén + ellenanyag

SZERZETT IMMUNITÁS

Komplement-fehérjék

Néhány perc – 1 óra

Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül

NK-sejtIL-12

makrofágIFN

citokinek

neutrofilTNF-

GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI

óra

Pla

zma

szin

t

1 2 3 4 5

LPS (endotoxin) (Gram(-) baktérium

TNF-

IL-1IL-6

A gyulladást kiváltó (pro-inflammatorikus) citokinek

felszabadulásának kinetikája bakteriális fertőzést követően

TNF-IL-1IL-6

Néhány óra

AKUT FÁZIS REAKCIÓ

Baktérium

LPS

VESZÉLY JEL

AKTIVÁCIÓ

PRR

Sejten belüli ölésLebontás

FAGOCITÓZIS

Fagocita sejt

baktérium

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI

PRR

Felvétel

NEUTROFIL GRANULOCITA – Lebontás, sejtölő funkció

MAKROFÁG – Lebontás, sejtölő funkció

DENDRITIKUS SEJT – Antigén bemutatás

A makrofágok aktivációja gyulladási citokinek szekrécióját váltja ki

A TNFa szükséges a gyulladás kialakulásához de szisztémás felszabadlása szeptikus sokkhoz vezethet

Szeptikus sokkA TNFα (és IL1) lokális termelése véd a fertőzés ellen, de szisztémásfelszabadulása halált okozhatVérnyomás Disseminated intrvascular coagulation

A gyulladási citokinek által aktivált endotélhez a neutrofilek kitapadnakmajd a szövetekbe lépnek (extravasatio)

FAGOCITÓZISFAGOCITÓZIS

A makrofágok hosszú állábaikkal bekebelezik a részecske természetű A makrofágok hosszú állábaikkal bekebelezik a részecske természetű antigéneket, köztük a patogéneket. A felvett baktériumok lebontása a antigéneket, köztük a patogéneket. A felvett baktériumok lebontása a

fagoszóma és a bontó enzimeket tartalmazó lizoszóma fúziójával fagoszóma és a bontó enzimeket tartalmazó lizoszóma fúziójával létrejövő fago-lizoszómában történik. létrejövő fago-lizoszómában történik.

A patogének vagy immunkomplexek receptor mediált fagocitózisa

opszonizáció

Baktériumok elpusztítása neutrofilek által: azurofil és specifikus granulumokLizoszóma, fagolizoszóma

azurofil specifikus granulumokLizozim NADPH oxidázDefenzinek LizozimMieloperoxidázKatepszin Gelasztáz

A fagocitákban található fagocita-oxidáz (Phox) enzim komplex reaktív oxigéntartalmúGyököket (ROI) termel amelyek károsítják a baktériumokat.

Ha a fagocita sejtek reaktív oxigén gyök termelő képességecsökken, a baktériumok és gombák elleni védelem károsodik

Krónikus granuloma betegség

OLDOTT FELISMERŐ MOLEKULÁKOLDOTT FELISMERŐ MOLEKULÁK

MANNÓZ BINDING LEKTINMANNÓZ BINDING LEKTIN

EEukariótákukarióták

GlukoGlukozzaminamin

MannMannózóz

GalaktGalaktózóz

SziálsavSziálsav

A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ

MannoseMannose

ProkarProkariótákióták

MINTÁZAT FELISMERÉS A MANNÁN KÖTŐ LEKTIN ÁLTALMINTÁZAT FELISMERÉS A MANNÁN KÖTŐ LEKTIN ÁLTAL

CH-felismerés

kollagén

Mannóz és fukózMegfelelő elrendezés

Mannóz és fukózNem megfelelő

elrendezés

Erős kötés Nincs kötés

Mannán kötő lektin

MBL (MBP)

6 CH-kötő hely

BakBaktériumtérium

lízis

Komplementaktiválás

MakrofágFagocitózis

Kollektin család:

A gyulladási citokinek szisztémás hatásai

Máj

C-reaktív protein (pentamer)

Foszfokolin kötő

KOMPLEMENT

Szérum Amyloid Protein (SAP)

Mannóz/galaktóz kötés

Kromatin, DNA, Influenza

Fibrinogén

Mannóz kötő lektin/protein

MBL/MBPKOMPLEMENT

IL- 6

AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ

Az IL-6 a májban akut fázis fehérjék termelését váltja ki

Phosphocoline kötésGomba és baktérium Sejtfalban.

baktérium

C-fehérjék baktérium lízise

gyulladás

komplement föggő fagocitózis

KOMPLEMENT

FagocitózisSejten belüli pusztítás

FAGOCITÓZIS Fagocita

baktérium

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAIÖSSZEFOGLALÁS

GYULLADÁS

baktériumLPS

citokinek neutrofil

NK-sejt

makrofág

TNF

IL-12

IFN

NK-SEJTEKVírussal

fertőzött sejt

NK-sejt A fertőzött sejt lízise

Interferonok, interferon válasz

Legelső citokin

I, II (IFNα, β) és III típus (δ,κ,λ,ω)

Vírus-ellenes immunválasz

AZ I. TÍPUSÚ INTERFERONOK HATÁSAI

A plazmacitoid dendritikus sejtek (természetes interferon termelő sejtek, NIPC) 1000-szer több I.

típusú interferont termelnek, mint az egyéb sejtek

Vírus fertőzést követően a nyirokcsomók T-sejtes

területein csoportosulnak

NIPC

TLR 6,7, 9 ,10

parakrin

autokrin

Vírussal fertőzött sejt

22 típus

IFN

IFN

IFN válasz

IRF3

IRF7

Vírus

IFN

IFN

NFBAP-1

1. típusú IFN receptor

IFN válasz

VÍRUS INDUKÁLT INTERFERON TERMELÉS

Autokrin feedback loop… mennyiségi és minőségiváltozást is hoz.

Testi sejti

Sejtmembrán

Citoplazma

I. típusú IFN receptor II. Típusú IFN receptorIII. Típusú IFN receptor (IFNλ)

TYK2 JAK1TYK2 JAK1

JAK2

JAK1JAK1

JAK2

STAT1STAT1

STAT2

sejtmag

STAT1 STAT2P

P

STAT1 STAT2P

P

STAT1STAT1 PP

STAT1STAT1 PP

IRF9

ISREISRE GAS – promoter elemekGAS – promoter elemek

Antivirális immunitás Anti-mikobakteriális immunitás

ISG15, Mx,OAS and

PKR

IL-10R2IFNLR1IFNAR1/2 IFNAG1/2

Interferon-stimulated genes

IFN-stimulált reg. elem

Gamma-acrivált szekvencia

INTERFERON KÖZVETÍTETT VÉGREHAJTÓ ÚTVONALAK

• 1. Mx GTP-áz útvonal– Vírusfehérjék aggregációja az ER-ban

• 2. 2',5'-oligoadenilát szintetáz (OAS) irányított ribonukleáz L útvonal– Vírus RNS degradációja

• 3. Protein kináz R (PKR) útvonal– Transzláció gátlása

• 4. ISG15 ubiquitin-szerű útvonal– Fehérje funkció módosítása

A VÍRUS REPLIKÁCIÓ MINDEN PONTJÁN GÁTOL

Oligomer akkumulációa citoplzma

membranokban(ER)

(Sejtmag)

(Citoplazma)

ISRE MxA

MxA monomer

MxA oligomer

Befogott vírus komponensek

(Sejtmag)

(Citoplazma)

ISRE OAS1

Inaktív OAS1 monomer

Vírus dsRNAindukálja

Actív OAS1 tetramer

szintetizált pppA(2’p5’A)ninactiv

RNaseLmonomer

actív RNaseLdimer

hasított RNS

(Sejtmag)

(Citoplazma)

ISRE PKR

Inaktív PKR monomer

Actív PKR dimer

Vírus RNS indukálja

EIF2 EIF2P Transzláció

gátlása

MxA, OAS1 és PKRMxA, OAS1 és PKRhatásmechanizmushatásmechanizmus

NK-sejtekLimfociták 5-15 %-a a vérbenLimfocitáknál kicsit nagyobbak LGL sejtekFunkciójuk hasonló a citotoxikus T limfocitákéhozNK sejtek hiánya: perzisztens vírus fertőzések

NK sejtek alap citotoxicitása 100X type I IFNJelenlétébenIL12, TNFα szintén aktiválja őket, serkenti citokin termelésüket (IFNγ) --- MF, DC aktiváció

Az NK-sejtek aktivitásának szabályozása

Egészséges sejtek esetében a gátló szignálok dominánsak