a termÉszetes immunitÁs effektor mechanizmusai
DESCRIPTION
A TERMÉSZETES IMMUNITÁS EFFEKTOR MECHANIZMUSAI. A TOLL RECEPTOROK A TÖRZSFEJLŐDÉS SORÁN KONZERVÁLT JELÁTVITELI ÚTAT AKTIVÁLNAK. TLR 3. TLR4. Gomba. CD14. Enzim. Spätzel. Toll. TRIF. Tube. IRF3. Rel ish. Pelle. NFkB. Kaktus. IFN . Peptid. Bakt é rium. LPB. LPS. TLR4. CD14. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
A TERMÉSZETES IMMUNITÁS EFFEKTOR MECHANIZMUSAI
BaktBaktéériumrium
CD14CD14TLR4TLR4
LPSLPS
NFkBNFkBMyD88MyD88
IRAKIRAK
LPBLPB
IL-6IL-6
GombaGomba
TollToll
KaktusKaktusTubeTube
SpätzelSpätzel
PeptidPeptid
EnzimEnzim
PellePelleRelRelishish
A TOLL RECEPTOROK A TÖRZSFEJLŐDÉS SORÁN KONZERVÁLT JELÁTVITELI ÚTAT AKTIVÁLNAK
GyulladásAkut fázis reakcióVeszély jel
MakrofágDrosophila
CD14CD14TLR4TLR4
TRIFTRIF
IRF3
IFN
TLRTLR33
A TOLL RECEPTOROK ÁLTALI AKTIVÁCIÓ KÖZÖS ÚTVONALAI
Mikrobiális molekulák összessége > 1000
TLR ligand >20
TLR 10
Adaptorok 4
Primer kinázok 2
Szekunder kinázok >10
NFB és STAT1 válaszoló gének >500
Másodlagos/harmadlagos események >1000
ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK
baktérium lízise
KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS
A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI
Gyulladáskemotaxis
komplement függő fagocitózis
Baktérium
KOMPLEMENT
Lektin útAlternatív út
Antigén + ellenanyag
SZERZETT IMMUNITÁS
Komplement-fehérjék
Néhány perc – 1 óra
Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül
NK-sejtIL-12
makrofágIFN
citokinek
neutrofilTNF-
GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ
A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI
óra
Pla
zma
szin
t
1 2 3 4 5
LPS (endotoxin) (Gram(-) baktérium
TNF-
IL-1IL-6
A gyulladást kiváltó (pro-inflammatorikus) citokinek
felszabadulásának kinetikája bakteriális fertőzést követően
TNF-IL-1IL-6
Néhány óra
AKUT FÁZIS REAKCIÓ
Baktérium
LPS
VESZÉLY JEL
AKTIVÁCIÓ
PRR
Sejten belüli ölésLebontás
FAGOCITÓZIS
Fagocita sejt
baktérium
A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI
PRR
Felvétel
NEUTROFIL GRANULOCITA – Lebontás, sejtölő funkció
MAKROFÁG – Lebontás, sejtölő funkció
DENDRITIKUS SEJT – Antigén bemutatás
A makrofágok aktivációja gyulladási citokinek szekrécióját váltja ki
A TNFa szükséges a gyulladás kialakulásához de szisztémás felszabadlása szeptikus sokkhoz vezethet
Szeptikus sokkA TNFα (és IL1) lokális termelése véd a fertőzés ellen, de szisztémásfelszabadulása halált okozhatVérnyomás Disseminated intrvascular coagulation
A gyulladási citokinek által aktivált endotélhez a neutrofilek kitapadnakmajd a szövetekbe lépnek (extravasatio)
FAGOCITÓZISFAGOCITÓZIS
A makrofágok hosszú állábaikkal bekebelezik a részecske természetű A makrofágok hosszú állábaikkal bekebelezik a részecske természetű antigéneket, köztük a patogéneket. A felvett baktériumok lebontása a antigéneket, köztük a patogéneket. A felvett baktériumok lebontása a
fagoszóma és a bontó enzimeket tartalmazó lizoszóma fúziójával fagoszóma és a bontó enzimeket tartalmazó lizoszóma fúziójával létrejövő fago-lizoszómában történik. létrejövő fago-lizoszómában történik.
A patogének vagy immunkomplexek receptor mediált fagocitózisa
opszonizáció
Baktériumok elpusztítása neutrofilek által: azurofil és specifikus granulumokLizoszóma, fagolizoszóma
azurofil specifikus granulumokLizozim NADPH oxidázDefenzinek LizozimMieloperoxidázKatepszin Gelasztáz
A fagocitákban található fagocita-oxidáz (Phox) enzim komplex reaktív oxigéntartalmúGyököket (ROI) termel amelyek károsítják a baktériumokat.
Ha a fagocita sejtek reaktív oxigén gyök termelő képességecsökken, a baktériumok és gombák elleni védelem károsodik
Krónikus granuloma betegség
OLDOTT FELISMERŐ MOLEKULÁKOLDOTT FELISMERŐ MOLEKULÁK
MANNÓZ BINDING LEKTINMANNÓZ BINDING LEKTIN
EEukariótákukarióták
GlukoGlukozzaminamin
MannMannózóz
GalaktGalaktózóz
SziálsavSziálsav
A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ
MannoseMannose
ProkarProkariótákióták
MINTÁZAT FELISMERÉS A MANNÁN KÖTŐ LEKTIN ÁLTALMINTÁZAT FELISMERÉS A MANNÁN KÖTŐ LEKTIN ÁLTAL
CH-felismerés
kollagén
Mannóz és fukózMegfelelő elrendezés
Mannóz és fukózNem megfelelő
elrendezés
Erős kötés Nincs kötés
Mannán kötő lektin
MBL (MBP)
6 CH-kötő hely
BakBaktériumtérium
lízis
Komplementaktiválás
MakrofágFagocitózis
Kollektin család:
A gyulladási citokinek szisztémás hatásai
Máj
C-reaktív protein (pentamer)
Foszfokolin kötő
KOMPLEMENT
Szérum Amyloid Protein (SAP)
Mannóz/galaktóz kötés
Kromatin, DNA, Influenza
Fibrinogén
Mannóz kötő lektin/protein
MBL/MBPKOMPLEMENT
IL- 6
AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ
Az IL-6 a májban akut fázis fehérjék termelését váltja ki
Phosphocoline kötésGomba és baktérium Sejtfalban.
baktérium
C-fehérjék baktérium lízise
gyulladás
komplement föggő fagocitózis
KOMPLEMENT
FagocitózisSejten belüli pusztítás
FAGOCITÓZIS Fagocita
baktérium
A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAIÖSSZEFOGLALÁS
GYULLADÁS
baktériumLPS
citokinek neutrofil
NK-sejt
makrofág
TNF
IL-12
IFN
NK-SEJTEKVírussal
fertőzött sejt
NK-sejt A fertőzött sejt lízise
Interferonok, interferon válasz
Legelső citokin
I, II (IFNα, β) és III típus (δ,κ,λ,ω)
Vírus-ellenes immunválasz
AZ I. TÍPUSÚ INTERFERONOK HATÁSAI
A plazmacitoid dendritikus sejtek (természetes interferon termelő sejtek, NIPC) 1000-szer több I.
típusú interferont termelnek, mint az egyéb sejtek
Vírus fertőzést követően a nyirokcsomók T-sejtes
területein csoportosulnak
NIPC
TLR 6,7, 9 ,10
parakrin
autokrin
Vírussal fertőzött sejt
22 típus
IFN
IFN
IFN válasz
IRF3
IRF7
Vírus
IFN
IFN
NFBAP-1
1. típusú IFN receptor
IFN válasz
VÍRUS INDUKÁLT INTERFERON TERMELÉS
Autokrin feedback loop… mennyiségi és minőségiváltozást is hoz.
Testi sejti
Sejtmembrán
Citoplazma
I. típusú IFN receptor II. Típusú IFN receptorIII. Típusú IFN receptor (IFNλ)
TYK2 JAK1TYK2 JAK1
JAK2
JAK1JAK1
JAK2
STAT1STAT1
STAT2
sejtmag
STAT1 STAT2P
P
STAT1 STAT2P
P
STAT1STAT1 PP
STAT1STAT1 PP
IRF9
ISREISRE GAS – promoter elemekGAS – promoter elemek
Antivirális immunitás Anti-mikobakteriális immunitás
ISG15, Mx,OAS and
PKR
IL-10R2IFNLR1IFNAR1/2 IFNAG1/2
Interferon-stimulated genes
IFN-stimulált reg. elem
Gamma-acrivált szekvencia
INTERFERON KÖZVETÍTETT VÉGREHAJTÓ ÚTVONALAK
• 1. Mx GTP-áz útvonal– Vírusfehérjék aggregációja az ER-ban
• 2. 2',5'-oligoadenilát szintetáz (OAS) irányított ribonukleáz L útvonal– Vírus RNS degradációja
• 3. Protein kináz R (PKR) útvonal– Transzláció gátlása
• 4. ISG15 ubiquitin-szerű útvonal– Fehérje funkció módosítása
A VÍRUS REPLIKÁCIÓ MINDEN PONTJÁN GÁTOL
Oligomer akkumulációa citoplzma
membranokban(ER)
(Sejtmag)
(Citoplazma)
ISRE MxA
MxA monomer
MxA oligomer
Befogott vírus komponensek
(Sejtmag)
(Citoplazma)
ISRE OAS1
Inaktív OAS1 monomer
Vírus dsRNAindukálja
Actív OAS1 tetramer
szintetizált pppA(2’p5’A)ninactiv
RNaseLmonomer
actív RNaseLdimer
hasított RNS
(Sejtmag)
(Citoplazma)
ISRE PKR
Inaktív PKR monomer
Actív PKR dimer
Vírus RNS indukálja
EIF2 EIF2P Transzláció
gátlása
MxA, OAS1 és PKRMxA, OAS1 és PKRhatásmechanizmushatásmechanizmus
NK-sejtekLimfociták 5-15 %-a a vérbenLimfocitáknál kicsit nagyobbak LGL sejtekFunkciójuk hasonló a citotoxikus T limfocitákéhozNK sejtek hiánya: perzisztens vírus fertőzések
NK sejtek alap citotoxicitása 100X type I IFNJelenlétébenIL12, TNFα szintén aktiválja őket, serkenti citokin termelésüket (IFNγ) --- MF, DC aktiváció
Az NK-sejtek aktivitásának szabályozása
Egészséges sejtek esetében a gátló szignálok dominánsak