1.obesitas 2. mitochondriale...
Post on 06-Aug-2019
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Eigenschaften:
ØAbnormale Ansammlung von Fettgewebe
ØEnergieaufnahme ist höher als die Abnahme
Ø1 Mrd (!) Erwachsene haben Übergewicht
ØMehr als 300 Million haben Obesität
ØEines der schwersten Problem der
Volksgesundheit ist Fettleibigkeit
Genetik der Obesität
(Fettleibigkeit)
Einleitung
ANOREXIGEN = Appetitverlust, Magersucht
OREXIS = Verlangen, Sehnsucht, hier: Appetit
OREXIGEN = verstärkerte Appetit
ANOREXIA NERVOSA
BMI= Körpermasse (kg)/ Körpergröße (m2)
BMI = BODY MASS INDEX (Körpermasseindex)
Größe (m)
Gew
icht
normal
Daniel Lambert war Anfang des 19. Jahrhunderts der schwerste bekannte Mann der Welt 700 Pfund (~315 kg)
3 Jahre alt und 66 kg!
Mit 460 kg ist das Leben auch schwer
?
DIABETES
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Tumoren
Atembeschwerden
STROKE
ARTHRITIS
REPRODUKTIVE Schwerigkeiten
Der Gewinner:
Manuel Uribe
597 kg
Mexico
DEMENZ
Früherer Tod
Warum ist die Fettleibigkeit ein großes Problem?
Lymphoedema
die Obesität erhöht während der Jahrhundert,
jetzt die Prevalenz ist hoch:
30% der USA-Bevölkerung ist übergewichtig (BMI>= 30)
Die fettleibigen Eltern haben fettester Kinder
Die Rolle der Familie in der Verbreitung der Fettleibigkeit
Fettleibigen verheiraten
häufiger miteinander
Umwelt Gene
Monogenetische
Vererbung mit
höher Penetranz
Monogenetische
Vererbung mit
niedriger
Penetranz
Poligenetische
Vererbung
Die genetische Diversität der
Obesität
Regulierung der Nahrungsaufnahme im Hipothalamus
durch nucleus arcuatus Sekundär Nervenkern
vom Magen „noch” Hormon (orexigen Signal)
Von Fettzellen
„genug” Hormon (anorexigen Signal)
Sekundär Nervenkern
anorexigen
orexigen
HIPOTALAMUS
nucleus arcuatus
Nahrung Energiever-wendung
a-MSH
grelin
leptin Magen
Fettgewebe
Regulierung der Nahrungaufnahme durch Hormonen und
Neurotransmittern
ANOREXIGEN SIGNALE ØLEPTIN
ØLEPTIN RECEPTOR
Øa-MSH (melanozyte stimulierendes
hormon)
ØPROHORMON KONVERTASE 1
(PC1)
ØMELANOCORTIN 4 REZEPTOR
(MC4R)
Anorexie: BMI < 17,5 Meistens Frauen (90%)
Isabelle Caro (28) starb in 2010 an den Folgen ihrer Magersucht
Mode? Media?
Nature, 387, pp 903-908
7q31
1 2 35’ 3’10kb 1.9kb
cEBP
AAAAcDNA= 3.5 kbGene= 18kb
167 aaLeptin
Leptin* 133aa
*
*
*
Durch die Mutation, das Protein
wird nicht sekretiert, die Folge ist
schwierige Fettleibigkeit
MUTATIONEN im Gen von LEPTIN
Leptin: Unterdrückte
Appetit & beschleunigt
den Fettstoffwechsel
Ø Leptin verwendet die JAK/STAT Signalwege
SIGNALWEG DES LEPTIN- RECEPTORS
Gentranskription
leptin Leptin-Receptor
MUTATIONEN des LEPTIN- RECEPTORS
Die Rezeptoren verlieren ihre transmembrane oder extracelluläre Domaine
Die Folgen: Pazient hat immer Hunger -> Fettleibigkeit
Körpermasse war durchschnittlich 125 kg
Vor der LEPTIN Therapie
Die therapautische Verwendung von Leptin im Mangel ihres Rezeptors
PRO-OPIOMELANOCORTIN
POMC
POMC
a-MSH
PC anorexigen
orexigen
HIPOTALAMUS
nucleus arcuatus:
nucleus arcuatus:
Nahrungs- aufnahme
Energie-verwendung
a-MSH
ghrelin
leptin Magen
Fettgewebe
PVN
kein Hunger
Spaltestellen der PC1 PROHORMON Konvertase 1
Spaltestellen der PC2 PROHORMON Konvertase 2
NH2 COOH
N-teminal JP ACTH B-Lipotropin H
γ3-MSH
γ1-MSH
a-MSH
Melanocyta Stimulierendes Hormone
CLIP
γ-LPH
β-MSH Β-endorphin 1-27
HIPOTALAMUS
ANTERIOR HIPOPHISIS
Durch Konvertasen wird das Prohormon posttranslational
in über zehn aktive Peptidhormone prozessiert.
s s
MC1-R MC4-R MC2-R
Nebennieren Hypotalamus Haut
Eumelanin Pigment Syntese
Hemmung der Nahrungsaufnahme
Glukocortikoid
POMC
ACTH
ACTH
aMSH aMSH
aMSH: (-MELANOZYTE STIMULIERENDE HORMON)
MC4-R: MELANOKORTIN 4 RECEPTOR
9 Jahrealt Junge mit MC4R Mutation
Mutationen in den POMC, MC4R, PC 1 Genen
...und sein 16 Jahrealt gesunder Bruder
verursachen schwierigen Obesität
●GRHELIN (GHR),
●NEUROPEPTID Y (NY),
●OREXIN (ORX),
●MELANIN-CONCENTRATING
●- HORMON (MCH),
●ENDOKANNABINOIDEN (ECB)
●. Fremde Signale: Cannabinoiden
MCH wurde in Frolle entdeckt
nucleus arcuatus
ventric
ulu
s
OREXIGEN SIGNALE
OSTEOPOROSE
KNOCHENSCHWAND
EXTRAZELL. MATRIX
des Knochens besteht aus:
70% Ca++ és PO4-
22% Protein (95% I. Kollagen)
5% Proteoglycane
8% H2O
Was sind die Symptomen?
Verlust von Knochensubstanz:
Wirbelkörperersatz Deformität, Hüfte- und Oberarm- und Handgelenks-Brechung
PRIMER : Typ 1 : nach dem Menopausa
PRIMER : Typ 2 : Senilis : mit der Alterung
SECUNDER: z.B. Nebenwirkung der Medikamenten
TYPEN DER OSTEOPOROSE
Es ist eine typisch poligenetische Krankheit
Osteoklast: umbaut Knochengewebe
Osteoblast: aufbat Knochengewebe
Osteozyt:
Was für eine Zelle sind wichtig
Beim Knochenstoffwechsel?
Kontinuierliche „Remodeling” der Knochenmatrix
Das Ergebniss ist
Knochenschwand
kein
Gleichgewicht
zwischen die
Aufbildung und
Umbau der
Knochen
Osteoblast
Osteoklast
OSTEOPOROSE:
Umbau
Aufbau
OSTEOPOROSE und Nahrungsmittel
Zu weing Kalcium / Vit D
Aufnahme
PARATHORMON
SEZERNIERUNG
KNOCHENSCHWUND
OSTEOBLAST Zelle sezernieren:
RANK LIGAND (receptor activator for nuclear factor κB ligand)
(extrazelluläre Signale aktivieren die Sezernierung)
Die RANK LIGANDE aktivieren die Osteoklast-
Zellen, diese werden Knochenschwund ursachen
RANK LIGAND
OSTEOKLAST ZELLE
werden aktiviert
OPG:
osteoprotegerin
OSTEOPROTEGERIN kann an RANK LIGAND binden
So hemmt die Osteoklastzellen-Aktivierung
Nicht
aktivierte
Osteoklast
Zelle Osteoblast
Zelle
osteoprotegerin
Verwendung in Medizin:
EIN NEUE RANK LIGAND INHIBITOR KANN
OSTEOPOROSE VERHINDERN:
DENOSUMAB
- Ein monoklonaler Antikörper
-kann zum Rank Ligand binden
(die Wirkung ist ähnlich wie im Fall OPG – osteoprotegerin, ein RANKL bindende Zytokin Rezeptor)
- hemmt die Aktivierung von RANK und hemmt den Knochenumbau!
MITOKONDRIELLE KRANKHEITEN
beschädigtes Mitochondrium
gesundes Mithochondrium
Mitochondriopathien sind Erkrankungen der Mitochondrien
EXTRACHROMOSOMALE
VERERBUNG
Ømütterliche Vererbung:
ØMitochondrien (und Chloroplasten) enthalten eigenes
Erbmaterial
ØBei der Befruchtung bleiben die Mitochondrien der
Spermien außerhalb der Eizelle (sehr sehr selten nicht)
ØDie Zygote enthalt nur mütterliche mtDNA in Zytoplasma
Ømütterliche Wirkung:
ØMütterliche Genprodukte (RNA, Transkriptionsfaktoren)
beeinflussen den Phänotyp von Embryonen
ØZirkular ~ bakterielle DNA
Ø16-18 kbp in Säugetieren
Ø5-10 Kopien in einem Mitochondrium
Økeine Intronen
Økurze intergenic Regionen
Ømodifizierte genetische Kode
ØGene: 2 rRNS, 22 tRNS und 13 Protein
kodierende
ØHeteroplasmie: verschiedene mtDNA in
einer Zelle
Ø Es gibt KEINE Reparierungsystem!
Mitochondriale DNA (mtDNA)
MITOCHONDRIALE
DNA
Mit Mitochondriopathien sind die erhöhte Energie-
benutzer Organen betroffen
Herz
Leber
Niere
Bauchspeicheldrüsen
Muskeln
Augen Gehirn
HETEROPLASMIE =
Da die Eizelle (und die Urkeimzelle) hunderte von Mitochondrien enthält, die sich
ungleichmäßig auf die Oozyte oder auf die Gewebe des Embryos verteilen.
primordial
Urkeimzelle
primer Oozyte Oozyte
mutantes
Mitochondrium
normales
Mitochondrium
Der Phenotyp der mitochondrialen Krankheiten
schwierige Symptomen
milde Symptomen
Symptomlos
Nachkommen
MERRF-Syndrom (MYOCLONIC EPILEPSY AND RAGGED RED FIBER DISEASE)
●abnormale Mitochondrien bilden „zottige” rote
Fasern in Muskelzellen
●Epilepsie, Demenz
Ødie Punktmutation eines tRNA Gens verursacht
translationelle Störungen
Ø Sehr selten
ØHeilung ist bisher nicht möglich.
LHON-Syndrom (LEBER’S HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY)
ØPlötzlicher Sehverlust
ØPunktmutationen im Gen der
NADH Dehydrogenase
ØIn den meisten Fällen neue
Mutationen treten auf
Dieses Syndrom ist durch eine spezielle Form einer Sehnervschädigung
mit Netzhautveränderungen charakterisiert und geht mit einem schmerzlosen Sehverlust
einher.
Es kommt häufiger bei Männern vor und beginnt in der zweiten Lebensdekade.
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