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METABOLISMO OXIDATIVO DOS CARBOIDRATOS
O metabolismo oxidativo da glicose ocorre em três estágios:
1
- Via glicolítica ;
2
- Ciclo de Krebs;
3
– Cadeia transportadora de elétrons acoplada a fosforilação
oxidativa .
SEGUNDO ESTÁGIO: CICLO DE KREBS (CK), CICLO DO ÁCIDO
TRICARBOXÍLICO (TCA) OU CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO
• TCA:
• Energia dessas reações é armazenada
em GT P , NAD H e H FAD 2 .
• NADH e FADH 2 são coenzima s que
armazenam energia e são utilizadas
na fosforilação oxidativ a .
TCA ocorre
na
mitocôndria
TERCEIRO ESTÁGIO: CADEIA RESPIRATÓRIA OU CADEIA
TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS (CTE)
• CTE localiza - se na membrana interna
mitocondrial.
• Produto Total: 38 ATPs
ADP+Pi
ATP
H +
Glicólise = 2 ATP
Ciclo de Krebs = 2ATP
Cadeia respiratória = 34 ATP
O consumo elevado de glicose um dos principais fenótipos das
células malignas;
◦ Células tumorais são capazes de captar 10 a 50 vezes mais
glicose em relação às células normais não transformadas .
Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia. Douglas E.
Friesen1, Vickie E. Baracos1 and Jack A. Tuszynski1,2, 2015
METABOLISMO AERÓBICO X ANAERÓBICO DA GLICOSE
• Metabolismo aeróbico: ≈15 Xs mais ATP (38 ATPs x 2 ATPs )
HISTÓRICO
◦ 1920:
Otto Warburg * observou que tecidos e células tumorais incubada in vitro
produziam grande quantidade de lactato a partir de glicose, mesmo em
condições normais de oxigênio atmosférico .
* fenótipo metabólico do câncer mais reconhecido
Observa - se muitos Tu tem alta taxa de glicólise independente
de seu suprimento de O2 ser apropriado
Drivers of the Warburg phenotype , 2015
Tomografia por emissão de positrons ou PET - SCAN:
Exame de imagem que utiliza uma substância radioativa (18 - Fluordesoxiglicose )
para rastrear células tumorais no organismo;
• Baseia - se na alta captação de glicose pelas células tumorais;
Clinical Applications of PET in Oncology , 2004
Tomografia :
Glicose injetada
foi intensamente mais
captada pelas células
malignas;
Efeito Warburg (1924):
“ glicólise é uma propriedade
universal do câncer, podendo
ser sua principal causa...”
Atualmente existem evidências
unindo 2 teorias:
Câncer é uma doença genética
( causada pelo acúmulo
mutações somáticas)
X
Bioenergética ( desarranjo no
processo energético e de
macronutrientes, favorecendo
crescimento tumoral)
HIPÓTESE DE WARBURG:
( Palavras do prefácio de seu livro sobre metabolismo tumoral, 1926)
“ Enquanto a maioria das células normais morrem se foram mantidas em
glicólise anaeróbica, as células tumorais não somente continuam a
existir, mas são capazes de crescer a uma extensão sem limite, com
energia química proveniente da glicólise.”
HIPÓTESE DE WARBURG:
Warburg atribuia essa alteração metabólica a “ mitonchondrial
respiratory injury ” e considerava isso como fundamental para
transformação maligna, “ the origin of cancer cells ”
( Warburg , 1956)
Porém:
Mutações podem levar a disfunção mitocondrial de enzimas chave no
metabolismo do CK e CTE;
Reprogramação celular: favorece o crescimento tumoral.
( Gaude e Freeza , 2014)
A hipótese foi negligenciada posteriormente:
Alguns tumores não tem defeito na respiração celular...
Enzimas mitocondriais envolvidas no
câncer:
Vermelho: upregulated
Azul: downregulated
Preto: mutado
CS citrate synthase , Aco aconitase , IDH isocitrate
dehydrogenase , IDH* mutant IDH, OGDH
oxoglutarate dehydrogenase , SDH succinate
dehydrogenase , FH fumarate hydratase , ME malic
enzyme , MDH malate dehydrogenase , PDH pyruvate
dehydrogenase
Defects in mitochondrial metabolism and cancer, 2014
CI – CV: complex I – V,
Cyt c cytochrome c,
UQ ubiquinone ,
UQH 2 ubiquinol , ROS reactive
oxygen species ,
CADEIA RESPIRATÓRIA E
ATPsintase
Defects in mitochondrial metabolism and cancer, 2014
Câncer: células tem baixos níveis de O2 (hipóxia);
Tumores de rápida proliferação, grandes massas: obstrução/ compressão dos vaso sg
circunvizinhos
Regiões de hipóxia se adaptam a baixa tensão de O2 ativando HIF - 1*( fator induzível por
hipóxia)
* Pode ser ativado em normóxia por mutação em genes supressores tumorais
HIF - 1
Importante regulador do Glicólise – responsável pela
ativação de enzimas glicolíticas
Iyer et al, 1998; Seagroves et al., 2001; HIF - 1 α pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy, 2015
PIRUVATO
Acetil_Co A
Piruvat o
PD H
K PD
HIF
LACTATO
PDK – Piruvato desidrogenase
quinase
PDH – Piruvato desidrogenase
SUPRESSÃO DO CATABOLISMO DO
PIRUVATO PELO TCA
Vantagem da redução na
respiração mitoncondrial
Reduzir produção de Espécies
Reativas de Oxigênio (EROs)
mitocondrial: Aumento da sobrevivência
da célula maligna
HIF – 1
α regula diretamente genes:
❑ Proliferação de células endoteliais;
❑ Vasodilatação;
❑ Permeabilidade vascular;
Weidemann & Johnson, 2008
HIF ativa genes codificadores do:
GLUT 1 e GLUT 3
captação da glicose ;
Diretamente relacionado com grau de malignidade e
poder de invasão celular .
Brahimi - Horn et al., 2007
Gasto de 6
ATPs
Common Responses of Tumors and Wounds to Hypoxia, 2015
Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia, 2015
Benefícios da glicólise para
célula tumoral:
Lactato:
◦ ↓pH facilitando a motilidade da cels
tumorais;
◦ Acidificação do meio extracelular
facilitando a metástase
RESISTÊNCIA A INSULINA(RI)
Concentrações suprafisiológicos de
insulina :
efeito mitogênico e proliferativo
Obesidade :
RI e hiperinsulinemia
RESISTÊNCIA A INSULINA(RI)
Hiperinsulinemia :
Inicia transdução de sinal – ativação de vias de
proliferação celular :
Zechini et al., 2004
◦ ↓ Produção Hepática da proteína ligadora da IGF - 1
( IGFBP)*;
◦ Induz Proteólise IGFBP ;
↑ Fração livre
* Principal moduladora de sua ligação ao receptor
HIPERINSULINEMIA:
Estudos em cultura de célula :
IGF - 1
aumenta crescimento de várias linhagens
celulares
Associação entre restrição calórica e Inibição da
carcinogênese :
Relacionada a ↓ [ IGF - 1] ;
Wang & Ye , 2015
As concentrações circulantes de IGF são
influenciadas por fatores genéticos e estilo de
vida, em especial, pela quantidade de alimento
ingerido .
Meyts & Whittaker, 2002
Mecanismos através dos
quais a produção
intracelular de
precursores de PGAs
produz dano
nas células endoteliais e
inflamação
PGA: produto de
glicação avançada
O Papel dos Produtos Finais de Glicosilação Avançada na Nefropatia Diabética
O QUE OS ARTIGOS NOS DIZEM SOBRE GASTO
ENERGÉTICO E METABOLISMO DA GLICOSE
NO CÂNCER ?
DISCUSSÃO DE ARTIGOS
ObesidadeX
RI X Risco de
câncer
TRANSPORTADOR DE GLICOSE:
Glicólise:Expressão da
hexoquinase , fosfofruto
quinase , piuvato
quinase e lactato
desidrogenase ↑
O metabolismo celular no tumor objetiva prover suporte para 3
necessidades básicas da célula em divisão:
a) Rápida geração de ATP (glicólise aeróbica);
b) Manutenção do balanço REDOX:
ROS causa dano a macromoléculas ( senescência e apoptose ) ;
As células tumorais produzem moléculas AOX, tais como glutationa
reduzida ( GHS) e tiorredoxina , que utilizam NADPH para manter sua
atividade .
c) Aumento da biossíntese de macromoléculas (nucleotídeos e AG);
Regulation of cancer cell metabolism, 2011, Alternative Fuels for Cancer Cells , 2015
Atividade
aumentada
no Ca
• Relação ATP/ADP alta:
- Inibição da via glicolítica ;
- Carga energética das células é alta ► consumo de glicose - 6 - fosfato pela via das pentoses é favorecida: ↑ da
produção de nucleotídeos.
Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirement of Cell Proliferation, 2009
Células tumorais :
Alta especificidade na utilização da
glicose pelo ciclo da pentose ;
Relembrando :
Ciclo da Pentose : via metabólica não
oxidativa, que libera substratos ( Ribose - 5 - P)
para síntese de nucleotídeos .
Produção de DNA e RNA;
Possibilita às células tumorais
síntese de purinas e pirimidinas de
novo , capacitando - as à rápida
proliferação , mesmo em condição de
hipóxia .
Thong et al., 2009
• Biossíntese de ácidos graxos ocorre no citosol ;
• Acetil - CoA empregado na síntese de AG é proveniente da oxidação do piruvato , e do
carbono de aminoácidos, na matriz da mitocôndria;
• Maior parte dos carbonos para síntese de AG é derivado da glicose.
• Membrana mitocondrial interna é impermeável a acetil - CoA – sai via transporte indireto
( transformando - se em CITRATO).
Inibição da
Citrato Liase (3)
↓ tumorigênese
Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirement of Cell Proliferation, 2009
1) Possibilidade de proliferar em hipóxia;
2) Rápida produção de energia - células em alta taxa proliferativa;
3) Evita a produção de ROS pela fosforilação oxidativa ( OXPHOS);
4) Favorece biossíntese de nucleotídeos e lipídios ;
5) Alta atividade glicolítica leva a alta concentração de lactate e íons
H+, facilitando invasão e metástase .
Regulation of cancer cell metabolism, 2011, Alternative Fuels for Cancer Cells , 2015