ALLMÄN FARMAKOLOGI

Gunnar TobinInstitutionen för neurovetenskap och fysiologi Sektionen för farmakologi

Måltavlor för farmaka och dess öde i organismen. Principiella aspekter påbiverkningar. Tolka dos/responskurvor och farmakokinetiska data.

Vilka basala egenskaper hos läkemedel som kan anses gynnsamma respektiveogynnsamma.

För- och nackdelar med att studera effekter av farmaka på cellulär nivå, i organsystem in vitro, på försöksdjur respektive i kliniska försök.

Utifrån Internet och litteratur snabbt skapa sig en bild av verkningssätt, effekt och biverkningar för ett tidigare okänt farmakon.

Introduktion i samhällsfarmaci. Aspekter på relationen kostnad / fördelarvid farmakoterapier. Principiella tillvägagångssätt vid läkemedelsutveckling. Förstå problem i samband med introduktion av nya, oprövade farmaka.

Målbeskrivning (se hemsidan)

Farmakologin genom historienf. Kr. f. Kr. 4000 4000 OpiumsOpiums effekteffekt beskrivsbeskrivs i i summeriskasummeriska skrifterskrifter

e. Kr. e. Kr. 1000 1000 OpiumsOpiums effektereffekter vidvid dysenteridysenteri beskrivsbeskrivs

1817 1817 MorfinMorfin renframstrenframstäällslls

1875 1875 SalicylsyraSalicylsyra framstframstäällslls urur bark bark frfråånn Salix albaSalix alba

1899 1899 AcetylsalicylsyraAcetylsalicylsyra syntetiserassyntetiseras ochoch introducerasintroduceras

~~ 19001900--1925 1925 BarbituraterBarbiturater, , sulfasulfa, insulin , insulin

1928 1928 PenicillinetPenicillinet upptupptääckscks

~ ~ 1950 1950 PsykofarmakaPsykofarmaka ochoch antihypertensivaantihypertensiva medelmedel

Läkemedelslagen (1992:859)

1 § Med läkemedel avses i denna lag varor som är avsedda att tillföras människor eller djur för att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller att användas i likartat syfte.

Krav på läkemedel4 § Ett läkemedel skall vara av god kvalitet och vara

ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten.

Läkemedelslagen (1992:859)Hantering i övrigt19 § Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer, transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterar läkemedel skall vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådan försiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadar människor, egendom eller miljö samt se till att läkemedlens kvalitet inte försämras.

21 § Sådan information om läkemedel som har särskild betydelse för att förebygga skada eller för att främja en ändamålsenlig användning av läkemedel skall lämnas skriftligen när ett läkemedel tillhandahålls konsumenten.

Läkemedelslagen (1992:859)

Förordnande och utlämnande22 § Den som förordnar eller lämnar ut läkemedel skall särskilt iaktta kraven på sakkunnig och omsorgsfull vård samt på upplysning till och samråd med patienten eller företrädare för denne.

DefinitionerFarmakologi - läran om läkemedel

Toxikologi - läran om substanser giftverkan

Farmaci - läran om läkemedelsberedning

Farmakognosi - läran om naturprodukter med användning som läkemedel

Läran om läkemedel1. Verkan på organismen: Farmakodynamik

2. Omsättning i kroppen: Farmakokinetik

3. Användning vid sjukdomsbehandling: Farmakoterapi

Nomenklatur

Kemiskt namnGeneriskt namnVarumärkesnamn

LäkemedelsutvecklingPrekliniska studier

Djurexperimentella modeller - in vivoIsolerade organ, celler - in vitro

Klinisk läkemedelsprövningFas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik)Fas 2 - Terapeutiskt explorativFas 3 - Terapeutiskt konfirmerandeFas 4 - Registreringsfas

Fas 1Enkeldos och korttidstillförsel till friska frivilligaSäkerhet och dosering

Krav på genomförda prekliniska studier: SäkerhetsfarmakologiKinetikAkut och upprepad toxikologiGenotoxicitet in vitroFertilitetsstudier (på hondjur vid tillförsel till kvinnor)

Fas 2Begränsat antal patienterHumanfarmakodynamik och dosering

Krav på genomförda prekliniska studier: In vivo gen toxToxikokinetik (exponeringsdata)

Fas 3

Ett större patientmaterialFungerar lm vid föreslagen dosering?

Krav på genomförda prekliniska studier: Upprepad tox (minst 6 mån)Fertilitetsstudier

Fas 4

RegistreringsfasOvanliga biverkningar

Krav: Peri/postnatala effekter Carcinogenicitetsstudier

Evidens

Vetenskap och beprövad erfarenhet Evidensbaserad sjuk- och hälsovårdInformationskällor med hög relevans, god kvalitet och vara av hög aktualitet

Medelvärde, medelfel (SD, SEM) KonfidensintervallSannolikhet, p-värdePoweranalysPrimära och sekundära endpointsPer protocol eller intention-to-treat

Statistisk analys

Begrepp inom farmakologiska studier

Study designRandomiseradPlacebokontrolleradBlindad, dubbel-blindad eller trippel-blindad?Prospektiv respektive retrospektiv

Bias?

Värderingsgrunder

Hur stor var den undersökta populationen?Är studien randomiserad? Dubbel-blindad?Kontrollerad?Prospektiv?Power-analys?Statistik beräknat på per protocol eller intention-to-treat?

Speciella studietyperKohort-studiePatienten inte slumpmässigt utvaldUtvald pga av exponering av riskfaktorExempel: rökning och hjärtkärlsjukdom

Fall-kontrollstudiePatienter med viss sjukdom jmf med andra patienterFör att finna möjliga skadliga faktorer

TvärsnittsstudieRepresentativa individer (patienter eller friska) utväljs Data-insamling vid en och samma tidpunktRetrospektiv

FallrapportRapport från enskilt eller några patientfall

Kvalitetsgradering av studieRandomiserad kontrollerad prövning med stort antal individer/patienterRandomiserad kontrollerad prövning med mindre antal individer/patienterIcke-randomiserad prövning med samtida kontrollerIcke-randomiserad prövning med tidigare kontrollerKohortstudieFall-kontrollstudieTvärsnittsstudieFallrapport

Läkemedelsverkets bedömning av läkemedel

Chemical/Pharmaceutical Issues

Preclinical Efficacy and Safety Issues

Human Efficacy and Safety Issues

Farmakologisk bedömning2.2 Pharmacodynamics

2.3 Pharmacokinetics/Toxicokinetics

2.4 Single Dose Toxicity2.5 Repeated Dose Toxicity2.6 Reproduction Studies

2.7 Genotoxic Potential2.8 Carcinogenic Potential2.9 Local Tolerance 2.10 Special Toxicity Studies 2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessment2.13 Assessment

FASS textFarmors honung®

Bamses AB Anabol steroid A14A B01Aktiv substans Dunderhonung

Deklaration Indikationer Dosering Hantering

Kontraindikationer Varningar och försiktighetInteraktioner Graviditet Amning Trafikvarning

BiverkningarVanliga (>1/100), Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) Sällsynta (<1/1000)

Överdosering

Farmakodynamik Farmakokinetik

Förpackningar och priser från produktregistret

BiverkningarFarmakologisk mekanism (typ A)

Utan farmakologisk mekanism (typ B)Typ 1, 2, 3 och 4 reaktionerIdiosynkrasi

Toxikologi

Giftverkan vs biverkanAkut och kronisk exponering

Distributions/administreringsväg1) Lokal - effekt på ”plats”2) Resorptiv - via systemkretsloppet

EnteralPeroral, rektal

ParenteralInjektion, absorption via andra vägar än mag-tarmInhalation

Galenisk utformning

Pulver och granulatTabletterKapslarSuppositorier

InjektionsvätskorInjektionslösningar

IvScIm

Infusionsvätska (jmf bolus)

JonerStora polära

molekylerSmå polära molekyler Lipofila

Na+, K+, H+

Ca++, Mg++,Cl-, HCO3

-

GlukosSackaros

H2O, Urea

O2, N2,narkosmedel

Biologiska membran

Ammoniumföreningar

Syror och baser

Joniseringsreaktion Henderson-Hasselbalchekvation

Svag syra HA A- + H+ pKa=pH + log[ HA]/[A-]

Svag bas BH+ B + H+ pKa=pH + log[ BH+]/[B]

Farmakokinetik

AbsorptionDistributionElimination

Plasmakoncentration över tid Pl

asm

akon

cent

ratio

n(C

p)

Tid

EliminationDistribution

Abs

orpt

ion

AUC

AbsorptionLäkemedelsegenskaper

Löslighet, fettlöslighetJoniseringsgradPartikel-, molekylstorlekSönderfallshastighet

Applikationsställets egenskaperBlodgenomströmningpHAbsorptionsytanAktiva transporter

AbsorptionshastighetKa = -lutningskoefficienten för Cp teo - Cp uppmätt

Log Cp

Ka

Ka

Tid

Biologisk tillgänglighetFörsta passageeffekt

Första passageeffekt

Compartment

Fördelning

Skenbar fördelningsvolymDistributionsvolym (Vd) – förhållandet mellantotala mängden läkemedel i kroppen och desskoncentration i plasma vid samma tidpunkt

Vd=D/Cp

DistributionFördelning

BlodflödeBindning till vävnad, protein mmAnsamling till fettBarriärfunktion

Eliminering

MetabolismLeverTarm, blod, hud, lungor, njure

UtsöndringNjureAndra organ

MetabolismFas I

Oxidationer jmf CYP-komplexetReduktionHydrolys

Fas IIKonjugering bl a glukuronider

Enzymsystem viktiga för lipofilaläkemedels metabolism

Cytokrom P-540 systemetFlavininnehållande monooxygenaserPeroxidaserReduktaserM fl

CYP-systemetKan induceras, hämmasFamiljerna CYP 1, 2, 3 av lm-intresseCYP 2A, B, C osvanger underfamiljCYP 2C9, 19 anger enzymuttryck

Exempel på lm och CYPar

O

NCH3

OHOO

OH

OHOH

CO O

MorfinGlukuronat

Morfin + UDP-glukuronid

Morfin-glukuronid + UDP

Urin, galla

Hepatisk metabolism av morfin

Exempel på Fas I reaktionerOxidationer

N- and O-dealkyleringAlifatisk and aromatisk hydroxyleringN-Oxidation and N-HydroxyleringDeaminationDesulfurering

Hydrolys (Ester and amider)Reduktioner: Azo reduktion, kvävereduktion

Exempel på Fas II reaktionerKonjugation reaktioner

Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra)Acetylering (Acetyl-CoA)Konjugation med glycinSulfat (PAPS)O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin)

MetabolismSpeciesvariationIntraspecievariation (individer)Enzyminduktion, inhiberingLeversjukdomarTolerans, korstoleransLäkemedelslatensering, prodrug

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Plasmakoncentration av lm (mg/l; 6h efter tillförsel)

Frek

vens

(ant

al in

divi

der)

Genetisk variation; betablockaresnabbametaboliserare

långsammametaboliserare

Utsöndring

UrinbildningGlomerulusfiltrationTubulär sekretionTubulär reabsorption

Halveringstid; 1:a och 0:e ordn.

ClearanceDen vätskevolym som per tidsenhet

befrias från ett ämne

L/h eller ml/min

T1/2=(Vd x ln2)/Cl

Jämviktskoncentration (Steady state; Css)

0.00 18.00 36.00 54.00 72.00Time 21:06 26/9/02Page 1

0.00

18.00

36.00

1: Plasma koncentration >11<

1

1

1 1

Css=F x D/Cl x τ

ToxikologiAkut toxicitet

LD50-värdeToxicitet vid upprepad doseringReproduktionstoxicitet

Fertilitet, teratologi, peri/postnataltGenotoxicitetCarcinogenicitet

Teratogen effektMissbildsframkallande

Anatomiska och kemiska

Dos och tidpunktGenetiska faktorerMetaboliska faktorer

Mutagen och carcinogen effektGenmutations test in vitro

Ames’ testKromosomabberationstest in vitro

CHO-cellerKromosomabberationstest in vivo

MikrokärntestLångtidsstudier (1.5 - 2 år) i gnagare

Terapeutisk bredd

GraviditetKategori A

LM intagits av ett betydande antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen

Kategori BLM som intagits av ett begränsat antal gravida kvinnor utan störning i

reproduktionsprocessen (B:1, B:2 eller B:3). Kategori B:1

Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen.

Kategori B:2Reproduktionstoxikologiska studier på djur är bristfälliga eller saknas

men tillgängliga data ger ej hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen.

Kategori B:3Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter för

skadliga effekter, vilkas betydelse oklar för människan.Kategori C

Läkemedel som hos människa förmodas kunna medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet.

Kategori DLäkemedel med primärt teratogena effekter.

AmningGrupp I: Passerar ej över i modersmjölk.

Grupp II: Passerar över i modersmjölk men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapevtiska doser.

Grupp III: Passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapevtiska doser.

Grupp IVa: Uppgift saknas om passage över i modersmjölk.

Grupp IVb: Uppgift om passage över i modersmjölk är otillräcklig för att bedöma risken för barnet.

InteraktionerAbsorption Ex: Tvåvärt järn och antacida komplexbinder t.ex. vissa antibiotika.

Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjer plasmakoncentrationen av hjärtglykosiden digoxin genom en bortträngning från vävnadsbindningsställen.

Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka kan påverka varandras binding till albumin.

Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmar metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande),ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin.

Utsöndring Ex. Probenecid hämmar tubulär sekretion av penicillin.

Klassificering av interaktionerA. Ingen klinisk betydelseB. Klinisk betydelse ej fastställdC. Effekter kan justeras genom

dosanpassningD. Kan leda till allvarliga konsekvenser

och bör undvikas