agua para inyectables wfi
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AGUA PARA INYECTABLES (WFI) Y METODO DE OBTENCION
JOSE ROBERTO ARIAS PADILLA
JEFE DE PRODUCCIÓN PLANTA 3
VITROFARMA S.A
BOGOTÁ D.C, MAYO 2011-05-19
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CONTENIDO
Pág.
1. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………………. 3
2. CALIDADES DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO…………………………. 4
2.1 AGUA POTABLE………………………………………………………………… 4
2.2 AGUA PURIFICADA……………………………………………………………… 4
2.3. AGUA ALTAMENTE PURIFICADA…………………………………………… 4
2.4. AGUA PARA INYECTABLES…………………………………………………. 5
2.5. OTRAS CALIDADES DE AGUA……………………………………………… 5
3. APLICACIÓN DEL AGUA ESPECÍFICA PARA PROCESOS Y FORMAS
FARMACÉUTICAS……………………………………………………………………. 5
4. PRETRATAMIENTO DEL AGUA…………………………………………………… 5
5. DISEÑO DEL SISTEMA DE AGUA…………………………………………………. 8
5.1 OSMOSIS REVERSA…………………………………………………………….. 11
5.2 ULTRAFILTRACIÓN……………………………………………………………... 14
5.3 DESTILACION…………………………………………………………………….. 14
6. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN…………………………………………… 14
7. DESINFECCIÓN……………………………………………………………………… 15
7.1 CALOR……………………………………………………………………………... 15
7.2 OZONO…………………………………………………………………………….. 16
7.3 LUZ UV…………………………………………………………………………….. 16
7.4 OTROS PRODUCTOS QUÍMICOS……………………………………………... 16
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1. INTRODUCCIÓN
El agua es la sustancia más ampliamente usada, como materia prima o material de partida en
la producción, procesamiento y formulación de productos farmacéuticos. Tiene propiedades
químicas únicas gracias a su polaridad y sus enlaces de hidrogeno. Esto significa que es capaz
de disolver, absorber, adsorber o suspender a diferentes componentes. Esto incluye
contaminantes que pueden presentar peligro ya sea en sí mismos o por su reacción con
sustancias previstas, resultando peligrosos para la salud. Se requieren diferentes calidades de
agua, según sea la vía de administración de los productos farmacéuticos.
El control de calidad del agua a lo largo de los procesos de producción, almacenamiento y
distribución, incluye la calidad microbiológica y química principalmente. A diferencia de otros
productos o ingredientes, el agua es traída usualmente de un sistema disponible, y no está
sujeto a pruebas para liberación del lote antes de su uso. Aseguramiento de la Calidad define
cual es la expectativa disponible, lo cual es importante. Adicionalmente, ciertas pruebas
microbiológicas requieren periodos de incubación y por eso los resultados probablemente
retrasan el uso del agua. El control de calidad microbiológica para el Agua para Uso
Farmacéutico (WPU, por sus siglas en inglés) es una gran prioridad. Ciertos tipos de
microorganismos pueden proliferar en los componentes para el tratamiento del agua y en los
sistemas de almacenamiento y distribución. Es muy importante minimizar la contaminación
microbiológica mediante limpiezas de rutina y tomando medidas adecuadas para prevenir la
proliferación microbiana.
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2. CALIDADES DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO
El agua es el elemento más empleado en la industria farmacéutica, no siendo sólo una materia prima del proceso productivo sino que además es usado para procesos de limpieza y enjuague, estando en contacto continuo con una gran variedad de productos y equipos farmacéuticos y siendo un aspecto crítico. La calidad del agua en la industria farmacéutica está regulada por las diferentes Farmacopeas y en concreto por la Farmacopea Americana (USP) y la Farmacopea Europea (Ph Eur). La Farmacopea Americana define dos calidades de agua: agua purificada (PW) y agua para inyectables (WFI) (tabla 1). La Farmacopea Europea define tres calidades de agua: agua purificada, agua para inyectables y agua altamente purificada (tabla 4).
Agua Purificada PW Agua para Inyectables WFI
Conductividad <1,1 μS/cm a 20ºC <1,1 μS/cm a 20ºC
Bacterias <100 ufc/ml <10 ufc/100 ml
Carbono orgánico total TOC <500 μg C/l <500 μg C/l
Endotoxinas por LAL No PWlicable <0,25 EU/ml
Tabla 1. Especificaciones Farmacopea Americana USP28-NF23
Agua Purificada PW Agua para Inyectables WFI
Agua Altamente Purificada
Conductividad <4,3 μS/cm a 20ºC <1,1 μS/cm a 20ºC <1,1 μS/cm a 20ºC
Bacterias <100 ufc/ml <10 ufc/100 ml <10 ufc/100 ml
Carbono orgánico total TOC
<500 μg C/l <500 μg C/l <500 μg C/l
Endotoxinas por LAL No PWlicable <0,25 EU/ml <0,25 EU/ml
Tabla 2. Especificaciones Farmacopea Europea Ph Eur
2.1 AGUA POTABLE
Se denomina agua potable o agua para consumo humano, al agua que puede ser consumida
sin restricción. El agua potable debe ser suministrada bajo una presión positiva continua y con
un sistema de tuberías libre de defectos que puedan conducir a la contaminación del producto.
El agua potable no es modificada a excepción del tratamiento limitado que se le da al agua
proveniente de una fuente o reservorio natural. Ejemplos de fuentes naturales son los
manantiales, pozos, ríos, lagos, y el mar. La condición de su origen dictaminará el tratamiento
requerido para hacerla segura para el consumo humano (potable). El tratamiento típico incluye
ablandamiento, remoción de iones específicos, reducción de partículas y tratamiento
antimicrobiano. El agua potable que deriva del sistema público, comúnmente procede de la
combinación de más de una de las fuentes naturales listadas antes. Es también común, para
las organizaciones de suministro público de agua, llevar a cabo pruebas y garantizar que el
agua potable que se distribuye es de calidad confiable.
2.2. AGUA PURIFICADA.
El agua purificada (PW, por sus siglas en inglés), será preparada a partir de una fuente de
agua potable con calidad mínima de suministro, debe cumplir las especificaciones de la
farmacopea en cuanto a pureza química y microbiológica y debe protegérsela de posible
proliferación microbiana y recontaminación.
2.3. AGUA ALTAMENTE PURIFICADA.
El agua altamente purificada (HPW, por sus siglas en inglés) debe prepararse a partir de agua
potable al menos con calidad de suministro. HPW es una especificación única para agua, se
encuentra solamente en la farmacopea europea. Este grado de agua debe tener el mismo
estándar de calidad que el agua para inyección (WFI, por sus siglas en inglés) incluyendo el
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límite de endotoxinas; sin embargo entre los métodos para su tratamiento no se considera la
destilación como confiable. El agua altamente purificada (HPW) puede obtenerse por
combinación de métodos tales como Osmosis reversa, ultra filtración y desionización.
2.4. AGUA PARA INYECTABLES.
El agua para inyectables (WFI) debe ser preparada a partir de agua potable al menos con
calidad de suministro. El agua para inyectables (WFI) no es agua estéril y no es una forma
farmacéutica. Es un producto intermedio. Es la más alta calidad de agua para uso farmacéutico
dado por la farmacopea. Ciertas farmacopeas ponen limitaciones sobre las técnicas de
purificación permitidas como parte de la especificación de agua para inyectables. La
Farmacopea Internacional y la Farmacopea Europea, por ejemplo, sólo permiten la destilación
como último paso de purificación.
2.5. OTRAS CALIDADES DE AGUA.
Cuando un proceso específico requiera un grado especial de agua que no está clasificado por
alguna farmacopea, debe ser especificado y satisfacer al menos los requerimientos del agua
para uso farmacéutico (WPU, por sus siglas en inglés) para la forma farmacéutica o estadio del
proceso.
3. APLICACIÓN DEL AGUA ESPECÍFICA PARA PROCESOS Y FORMAS
FARMACÉUTICAS.
La agencia reguladora de productos define los requerimientos de uso de los grados específicos
de WPU para diferentes formas farmacéuticas o diferentes estadios durante el lavado, síntesis,
fabricación o formulación. El grado de agua usado debe tomar en cuenta el uso natural y
previsto del producto intermedio o terminado y la fase del proceso de manufactura en el que el
agua será utilizada. Se debe usar HPW en la preparación de productos cuando sea necesario
agua de gran calidad (ejemplo: Muy bajo en microorganismos y endotoxinas); esto siempre y
cuando la fase del proceso o requerimiento del producto definido en alguna monografía de la
farmacopea no lo limite a WFI. El WFI debe usarse en preparaciones de uso inyectable como
disolvente o diluyente de sustancias o preparaciones de administración parenteral, previo al
uso; y como agua estéril para la preparación de inyectables.
También se puede emplear como enjuague final después de la limpieza de los equipos y
componentes que tienen contacto con los productos inyectables; así también como enjuague
final del proceso de lavado para aquellos procesos en los que posteriormente no se aplicará
despirogenización química ni térmica. Cuando el vapor vaya a tener contacto con el producto
inyectable, ya sea en su contenedor final, o con el equipo de preparación del producto, éste,
una vez condensado, debe cumplir con las especificaciones para agua de inyectables (WFI).
4. PRETRATAMIENTO DEL AGUA
Un sistema típico de pre-tratamiento de agua involucra varios pasos, desde la remoción física
de las impurezas al tratamiento químico. El agua es pasada a través de filtros gruesos o
tamices, para remover palos, hojas y cualquier otro objeto grande. La arena y la arenilla se
eliminan del agua durante esta etapa. La próxima es una filtración con un filtro multi-media. Los
diferentes tipos de medios son efectivos para remover los sólidos de diferentes tamaños tan
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pequeños como 5 a 10 micrómetros. Algunos fabricantes pueden simplemente usar un filtro de
arena. Todos esos filtros necesitan lavarse periódicamente en sentido contrario al flujo normal.
La floculación, la coagulación, y la sedimentación son los tratamientos posteriores. Durante la
coagulación, se le añade al agua bruta, sulfato de hierro o de aluminio, que forma elementos
pegajosos que unen a las partículas pequeñas hechas de bacterias, arenilla y otras impurezas.
Este “flóculo” sedimenta. Esto es llamado floculación, sedimentación y clarificación.
Los fabricantes que producen su propia agua deberían tener un mínimo de tamices y filtros de
arena antes de la purificación adicional. A veces los fabricantes usan la desalinación para
remover el cloruro de sodio si solamente está disponible agua salobre.
El suavizamiento de agua se realiza para remover la "dureza" debida al calcio y el magnesio.
El agua bruta llega hacia un tanque de reserva o de reposo mediante una válvula controladora
de nivel. Si hay etapas de tratamiento posteriores (tales como DI u OR), el tanque
generalmente no tiene bolas de aerosol o filtros de aire.
El agua es bombeada a través de un filtro de arena para eliminar las partículas grandes. Este
filtro debe estar dotado de un dispositivo de contraflujo, no mostrado aquí. El agua entra a un
filtro de carbón activado (CA) el cual elimina las impurezas orgánicas y el cloro. El filtro de
carbón puede contaminarse excesivamente con bacterias. Debería tener alguna manera de
sanitizarlo, tal como suministro de vapor. Generalmente no se usan productos químicos para
desinfectar los filtros de carbón activado. Luego el agua es “pulida” a través de un filtro de 5
micrones antes de que entre al próximo paso de tratamiento. Si no hay demanda de agua, ésta
debe ser recirculada hacia el tanque de reserva.
Fig. 1 Dibujo esquemático que ilustra un sistema típico de tratamiento preliminar y
almacenamiento de agua
En el agua que se mantiene recirculando constantemente es menos probable que crezcan
bacterias, ya que ellas no pueden sedimentar y formar una “biocapa”. Todos los equipos tales
como bombas, tuberías y tanques deberían ser de acero inoxidable siempre que sea posible.
Deben evitarse los plásticos. Los plastificantes pueden liberarse y esto podría resultar en
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niveles de Carbono Orgánico Total (COT) fuera de las especificaciones. Los adhesivos
usados para soldar las tuberías también pueden liberarse hacia el agua y causar problemas.
Si el agua suministrada a la empresa farmacéutica es “dura” necesita ser “suavizada” mediante
la eliminación de las sales de calcio y magnesio.
El agua es suavizada en una columna de intercambio de zeolita donde los iones de calcio y
magnesio son intercambiados por sodio. Luego el sodio tiene que ser eliminado por
desionización o por ósmosis reversa. Cuando la zeolita alcanza su límite de intercambio, es
necesario despojarla de calcio y magnesio. Esto puede hacerse usando una solución de
salmuera, la cual intercambia sodio por calcio y magnesio, y el ciclo comienza de nuevo.
Los inspectores deberían asegurarse que hay un procedimiento adecuado para la regeneración
de la unidad, y que el sistema es monitoreado y sanitizado adecuadamente. La frecuencia de la
regeneración es algo que los inspectores deberían pedirle al fabricante que justifiquen.
Fig. 2 Suavizante de Agua
Es necesario que el agua sea posterioremente purificada después de la fase de pretratamiento.
Es necesaria la filtración para remover particulados que pudieran haberse desprendido de los
equipos de suavizamiento y otros equipos en etapas posteriores del flujo de agua, y
microorganismos, los cuales tienden a explotar cualquier nicho ambiental.
La desinfección es necesaria ya que se requiere que los sistemas de agua estén sanitizados,
pero no estériles. Los agentes de desinfección usados comúnmente son el calor, la UV, el
ozono, el cloro, y productos de peroxígeno.
La ósmosis reversa (OR) y/o la desionización (DI) son los métodos más comunes para
preparar Agua Purificada que cumpla los requerimientos de farmacopea para fabricación
farmacéutica. Debido al incremento de los requerimientos de farmacopea para la resistividad,
frecuentemente es necesario tener dos tratamientos de OR consecutivos (OR de dos etapas),
La segunda etapa de la OR puede ser reemplazada por una "desionización continua" o una
"electrodesionización" (DIC o EDI).
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El agua tratada por OR y/o DI es usada también para alimentar las etapas posteriores de
purificación por destilación o ultrafiltración (UF) para la preparación de agua para inyectables,
la cual es necesaria para productos de alto riesgo.
5. DISEÑO DEL SISTEMA DE AGUA
Muchos de los aspectos físicos y químicos del diseño del sistema de agua son relativamente
sencillos. Sin embargo, una parte significativa de un buen diseño del sistema de agua es
garantizar que la contaminación microbiana está minimizada. La contaminación microbiana
puede presentarse como un resultado de la colonización de superficies y áreas estancadas por
bacterias acuáticas con la formación de biocPWas. Si se puede prevenir que las bacterias se
peguen a las superficies, la batalla está casi ganada. Las superficies lisas, el agua en
movimiento y la ausencia de puntos muertos, son todos elementos de un buen diseño.
Se debe asegurar que la tuberías tienen declive de manera que el agua no se empoce y las
líneas puedan ser drenadas completamente. Los registros de instalación deberían incluir una
verificación de la pendiente de las tuberías.
La grifería y las conexiones sanitarias no deberían tener grietas para así evitar que las
bacterias colonicen.
Las tuberías y las conexiones deben construirse de materiales adecuados tales como acero
inoxidable o tubos de polipropileno especial para prevenir que las bacterias se le peguen a las
superficies. Si es necesario unir tuberías lo ideal es hacerlo con soldadura orbital. Verificar que
hay registros documentados de las uniones soldadas y de las superficies electropulidas. Es
necesario especificar la calidad del acero inoxidable, por ejemplo, 316L. Otras calidades de
acero inoxidable pueden corroerse. La calidad del acero inoxidable Grado 316L puede
verificarse usando un imán ya que éste no es magnético.
La circulación del agua a altas velocidades previene que las bacterias se adhieran a las
superficies y se multipliquen.
Incorporar válvulas de no retorno (VNR) que prevengan el contraflujo que causaría que agua
contaminada se mezclara con agua limpia. Estas son denominadas a veces como preventores
de contraflujo o válvulas de verificación.
No debería haber puntos muertos. Las áreas estancadas permiten contaminación microbiana
como un resultado de la colonización de superficies con la formación de biocapas, Los puntos
muertos son áreas estancadas donde no hay flujo de agua.
Aparentemente no hay regulaciones que den una especificación para puntos muertos. Por lo
tanto decidir cuando un punto muerto es inaceptable no es fácil, ya que involucra los diámetros
respectivos de las tuberías y la velocidad, pero hay un consenso en la industria que un punto
muerto no sea mayor que el doble del diámetro de la tubería.
Si hay largos trechos de tuberías sin circulación, el fabricante farmacéutico debe tener en el
lugar un procedimiento que permita que la tubería sea completamente drenada, dejada secar y
sanitizada o esterilizada antes de usarla. Esto debería hacerse diariamente. Es necesaria una
atención especial a la frecuencia de muestreo y de ensayos para los recuentos microbianos de
este tipo de salidas.
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Verificar que la tubería tiene una flecha que indica la dirección del flujo. Si el flujo va en la
dirección contraria a través de una conexión éste no “restregará” la conexión, resultando en la
formación de una biocapa.
Fig. 3 Esquema ilustratitivo de sección de punto muerto en la tubería.
Aunque las válvulas de bola pueden usarse en las etapas tempranas del tratamiento de agua,
(y las válvulas cónicas relacionadas) no debería ser usadas en los sistemas de tratamiento de
agua después de las salidas de OR y DI. Debido a que la estructura de la “ball in socket”
puede contaminarse fácilmente. Las válvulas de bola no se pueden limpiar fácilmente a menos
que se desarmen. El espacio entre la bola y la cubierta puede ser fácilmente colonizada por
bacterias. Consecuentemente, el agua se contaminará a medida que pasa a través de la
válvula.
Las válvulas que pueden usarse incluyen las válvulas de diafragma (siempre que es diafragma
esté hecho de material adecuado, idealmente teflón cubierto con neopreno), y válvulas
mariposa.
Para sistemas de agua de alta pureza ahora están disponibles válvulas de cero puntos
muertos.
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Fig. 4 Contaminación microbiana en las válvulas.
Bombas con diseño y construcción sanitarios o higiénicos deben usarse para las fases finales
del tratamiento de agua. Por ejemplo, debería tener un sello mecánico alrededor del eje, en
lugar de un tubo con fibra empacada, el cual puede contaminarse y alojar bacterias.
Idealmente, las tuberías deberían ser soldadas usando la técnica de soldadura orbital.
Pinzas, deben usarse para unir secciones de tuberías con las empacaduras adecuadas, donde
la soldadura no es posible. La fotografía pequeña muestra una bomba higiénica con
conexiones. No deberían usarse conexiones a rosca, diferentes a las conexiones para “leche” o
“lácteos”, las cuales pueden ser aceptables en algunas circunstancias.
Los intercambiadores de calor (ICs) deberían ser de doble capa o doble tubo, ya que agujeritos
pueden dejar que el líquido de calentamiento o de enfriamiento contamine el agua. Si se usan
ICs de una sola placa debe haber una manera de monitorear y controlar continuamente los
diferenciales de presión a través de las placas -los ICs de doble capa o doble tubo pueden no
necesitar monitoreo.
Los dispositivos de medida de nivel de brazo lateral son inaceptables ya que ellos pueden
portar contaminación. Un dispositivo de ese tipo sería un ejemplo de punto muerto, y las
bacterias y algas pueden crecer rápidamente en el agua estancada.
El agua ablandada entra arriba a la derecha del desionizador de doble lecho. Los agentes de
intercambio catiónico y aniónico son resinas con grandes áreas de superficie. Los cationes son
intercambiados por H+, los aniones por OH-, la combinación es H-OH, o agua. Después del
intercambio de cationes y aniones, el agua es filtrada para remover partículas de resina y
algunas veces bacterias) antes de ser recirculada a través del sistema de distribución y retornar
al desionizador, usualmente vía un tanque de reserva. Las resinas catiónica y aniónica son
regenerados usando ácido clorhídrico e hidróxido de sodio respectivamente. Debe tener
disponible las especificaciones de estos materiales para que las revise el inspector.
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Fig. 5 Esquema de un desionizador típico
También son comunes los desionizadores de lecho mixto. Ellos podrían estar más propensos a
contaminación bacteriana y por eso el inspector debe revisarlas cuidadosamente. Deben ser
desinfectados a intervalos regulares.
El calor no es una opción debido al material de la resina. Además, muchos de los
desionizadores son fabricados de materiales plásticos. Sin embargo, los productos químicos
usados para regenerarlas son biocidas efectivos y por eso el sistema debería ser regenerado
frecuentemente, por los menos una vez por semana, sin importar las lecturas de conductividad.
Los inspectores deben pedir los registros de sanitización de manera que ellos puedan ser
revisados.
La desinfección del agua circulante es necesaria; esto puede lograrse por irradiación UV en la
línea y/o por ozonización.
5.1 OSMOSIS REVERSA
Soluciones salinas de alta concentración sacan agua de soluciones bajas en sal si ellas están
separadas por una membrana semipermeable, hasta que se logre el equilibrio. La altura de la
columna de agua que resulta es la presión osmótica. Pero a la inversa, si se aplica la presión
por encima de la presión osmótica, el agua pura será conducida a través de la membrana. Esto
es llamado ósmosis reversa (OR).
Los iones y partículas se quedan atrás en el agua rechazada. El agua está pasando
continuamente sobre la membrana con el agua rechazada siendo reciclada o enviada al
drenaje. Aunque el “permeado“es purificado, puede necesitar una segunda etapa para cumplir
las especificaciones de la farmacopea, en lo que a resistividad se refiere.
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Fig. 6 Diagrama esquemático de un sistema de ósmosis reversa típico
El agua suavizada entra en el tanque de reserva de la 1a etapa y es pasada bajo presión
(lograda por una serie de bombas higiénicas) a través de la membrana en el cartucho de la
primera etapa. El filtrado de la primera etapa alimenta el tanque de reserva de la segunda
etapa. El agua rechazada de la primera etapa es descartada, o puede ser recogida y usada,
por ejemplo para lavar los pisos y las paredes. El agua del tanque de reserva de la segunda
etapa es forzada a presión a través de la 2da serie de membranas en el cartucho de OR de la
segunda etapa. El filtrado de la 2da etapa (llamado también el permeado) puede ser usado
para fabricación farmacéutica. Este debería ser recirculado a través del sistema de distribución
y regresar al tanque de reserva de la 1a etapa. El agua rechazada de la 2da etapa es
regresada también al tanque de reserva de la 1a etapa.
Filtros en línea en ambas etapas eliminan particulados. Sin embargo, la membrana puede
todavía contaminarse, y por eso tiene que ser lavada en sentido contrario periódicamente,
usualmente en un ciclo automático. Las bacterias pueden crecer en el sistema, también sobre y
a través de la membrana, de modo que el sistema de OR necesita ser sanitizado
periódicamente. Como se usan plásticos (p. por ejemplo en la membrana) el calor no es
usualmente una opción. Sin embargo, algunas membranas de OR pueden ser sanitizadas por
calor. Se prefieren los productos de peroxígeno (tales como peróxido de hidrógeno o ácido
peracético) pero algunas membranas pueden tolerar el cloro.
Los inspectores deberían pedir los registros de los lavados en sentido contrario y de la
sanitización.
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Fig. 6 Esquema de una OR típica en dos etapas
Ventajas de las OR:
Menos manejo químico que el intercambio iónico
Más efectivo control microbiano que el intercambio iónico
Es posible la prueba de integridad
Remueve la mayoría de los contaminantes orgánicos y no orgánicos
Menor consumo de energía que la destilación
Desventajas de la OR:
El consumo de agua es mayor que en IE a menos que se reutilice el agua de desecho.
Peligro de crecimiento microbiano sobre la membrana
No es posible la esterilización/sanitización con vapor
No elimina los gases disueltos
El trabajar a temperaturas altas (>65 °C) solamente es posible con ciertos tipos de
membranas.
Usos de la OR:
Agua Purificada que cumple con las especificaciones de la Farmacopea
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Alimentación de las unidades de destilación previene la formación de sarro y asegura la
calidad del WFI
Agua para Enjuague Final
Agua para Inyección – solamente si es permitida por las regulaciones
5.2 ULTRAFILTRACIÓN
La Ultrafiltración se basa en principios similares a la OR, pero usa presiones más bajas y
membranas más permeables. Puede ser usada para la producción de WFI y/o Agua para
Enjuague final en la fabricación de parenterales, si las regulaciones locales así lo permiten.
Puede remover pirógenos y ser operada a temperaturas que pueden matar a la mayoría de las
bacterias vegetativas. Sus principales características son:
Remoción de contaminantes orgánicos tales como endotoxinas
Es posible la operación a 80°C
Es posible la esterilización a 121°C
La unidad de ultrafiltración debe ser alimentada con agua de alta calidad libre de
contaminantes ya que estos pueden reducir drásticamente el tiempo de vida del ultrafiltro,
proceso conocido también como “fouling” de la membrana. Por lo tanto, deben ser colocadas
en el flujo de agua posterior a los procesos de intercambio iónico para reducir los
contaminantes orgánicos, coloidales, microbianos y las endotoxinas.
5.3 DESTILACION
La destilación de efecto simple es el proceso mediante el cual es agua es hervida y el vapor es
transferido a un condensador. El condensado puede ser contaminado con impurezas volátiles
en el agua que lo alimenta y el material puede ser transferido como aerosoles. Esto se conoce
como una destilación de efecto simple - un recipiente de ebullición, un condensador y un
recipiente de recolección. La destilación por termo-compresión y la compresión de vapor son
otros métodos para producir PW y WFI.
La destilación de efecto múltiple da WFI y PW de mejor y más confiable calidad. El vapor es
producido y condensado en columnas múltiples o “efectos”, con el condensado volviéndose
progresivamente más puro, produciendo así WFI de alta calidad, a mejores condiciones
energéticas.
Debe usarse vapor limpio donde el vapor pueda ponerse en contacto con el producto o con
“superficies en contacto con el producto”, p. ej. equipo de esterilización en el sitio (EES).
Debe tener la misma calidad química del agua para inyectables, no debería tener pirógenos o
endotoxinas, no debería tener aditivos volátiles tales como aminas o hidracinas, debería ser
producido por destilados sin condensación y debería tener un límite de gases no condensables
6. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN
El almacenamiento de los tipos de agua altamente purificada es crítico debido al riesgo de
recontaminación por microorganismos y otros contaminantes. Los elementos de un buen
diseño, incluyen:
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Sistemas cerrados con recirculación continua a 1-2 (o más) metros lineales por
segundo;
Filtros de ventilación hidrofóbicos, los cuales pueden ser esterilizados y ensayados
para integridad;
Discos de ruptura si el tanque es calentado, para prevenir que el tanque colapse al
enfriar; recirculación vía bola de aerosol, para asegurar que la tapa del tanque es
humedecida con agua en movimiento;
Desinfección en línea, por calentamiento periódico, ozonización o UV;
Escapes de aire para drenajes;
Filtro de 0.2 micrómetros en línea para “pulir” el agua en los sistemas de agua
purificada
Almacenamiento de WFI, la cual debe estar a 70ºC o más, y preferiblemente por
encima de 80ºC. (No debe haber ozono y filtración en los sistemas de almacenamiento
y distribución del WFI).
Fig. 7 Esquema de un almacenamiento y distribución de agua típico
7. DESINFECCIÓN
7.1 CALOR
El calor es el método desinfección preferido porque es seguro, económico, efectivo y no deja
residuos.
El calor es uno de los métodos más confiables usados para desinfectar los sistemas de agua,
debido a que el problema con los desinfectantes químicos es lograr un balance entre los
riesgos de los patógenos microbianos y los subproductos de la desinfección. Es importante
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proporcionar protección de los patógenos microbianos al mismo tiempo garantizar que los
subproductos de la desinfección no afecten el producto final.
El fabricante debe registrar el tiempo y la temperatura del ciclo de desinfección por calor: >
60ºC por una hora para agua purificada o > 70ºC para WFI, circulación continua. El tiempo de
contacto debe ser validado. El inspector debe solicitar los registros de esto para verificar el
tiempo de contacto efectivo.
7.2 OZONO
La fórmula química es O3. Este gas es altamente inestable, y es uno de los agentes oxidantes
más fuertes. Es producido fácilmente por unidades de luz UV promotoras de O3, o electricidad
corona a través de O2. No deja residuo. Sin embargo, debido que es altamente reactivo, el O3
debe ser eliminado del agua antes de que el agua sea utilizada para fabricar productos
farmacéuticos. De otro modo degradaría rápidamente los principios activos. El Ozono puede
ser eliminado por luz ultravioleta (UV) a 254 nanómetros, reduciendo el ozono a oxígeno. El
uso de Ozono en los sistemas de almacenamiento y distribución está aumentando debido a su
bajo costo de capital y operación, comparados con la generación y almacenamiento de agua
caliente.
7.3 LUZ UV
La luz UV es bactericida, pero el agua puede atenuar la radiación rápidamente. El diseño y
mantenimiento del sistema es importante. Las unidades no “esterilizan” el agua como se alega
algunas veces; En el mejor de los casos el fabricante puede esperar una reducción de las
bacterias en 3 logaritmos por equipos instalados y mantenidos adecuadamente. La vida de la
lámpara es a menudo menor de 12 meses.
El flujo a través de la unidad debe ser turbulento, en una capa fina, y el tiempo de morada debe
permitir que se ejerza el efecto bactericida.
Algunos microorganismos tienen mecanismos eficientes de reparación del efecto de la UV, de
ahí que microorganismos dañados sub-letalmente pueden crecer de nuevo si ellos pasan a
través de la unidad demasiado rápido. Ellos pueden entonces colonizar al sistema de
tratamiento de agua más adelante de la unidad de luz UV, causando problemas considerables.
La intensidad de la lámpara decae con la vida de la lámpara y puede volverse inefectiva. La
longitud de onda puede variar también con la vida de la lámpara. Además, las unidades pueden
contaminar más adelante de la lámpara.
7.4 OTROS PRODUCTOS QUÍMICOS
XO2 – La familia de los Peroxígenos peróxido de hidrógeno, ácido peracético y
peroxitano. Como todos los aditivos al suministro de agua, ellos deben tener especificaciones
documentadas, deben ser obtenidos de proveedores aprobados por CC y deben mantenerse
registros de su uso.
La familia de los halógenos cloro, bromo y cloraminas es muy fuerte, y estos productos
químicos son muy buenos desinfectantes. Sin embargo, los residuos pueden causar
considerable corrosión. Los subproductos de los desinfectantes químicos halógenos pueden
causar problemas si ellos no son completamente eliminados del agua.
El Formaldehido es el agente principal de la familia de los aldehídos, pero también se ha
utilizado glutaraldehido. Este último tiene un vapor tóxico aún a muy bajos niveles de modo que
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su uso no es muy amplio. Los aldehídos tiene residuos persistentes que pueden requerir largo
tiempo para ser eliminados del agua de manera que el sistema se recontamina. Garantizar que
la empresa realiza pruebas para residuos antes que el agua se use para la fabricación.