agonistes des récepteurs du glp-1 : contrôle ces risques...

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Agonistes des récepteurs du GLP-1 : contrôle ces risques vasculaires dans la prise en charge du diabète de type 2

Financé par une subvention pédagogique indépendante de Novo Nordisk

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Target Audience Cette activité pédagogique vise un public international composé de professionnels de soins de santé, particulièrement diabétologues, endocrinologues, néphrologues, internistes, cardiologues, médecins de premier recours et autres professionnels des soins de santé qui ont un rôle dans la prise en charge de patients diabétiques de type 2 (DT2).

GoalL’objectif de cette activité consiste à discuter de l’importance de la réduction du risque cardiovasculaire (CV) chez les patients DT2 et le rôle potentiel des agonistes des récepteurs du peptide-1 mimiquant le glucagon pour réduire le risque CV dans le cadre d’une stratégie de traitement global.

Learning ObjectivesAprès la fin de cette activité, les participants seront en mesure de :

• Examiner l’incidence de maladie micro et macrovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 (DT2).

• Discuter de l’importance d’individualiser le traitement de l’hyperglycémie dans le DT2 compte tenu des facteurs de comorbidité tels que la maladie cardiovasculaire (CV).

• Évaluer la physiologie de base et le mode d’action de traitements à base d’incrétines.

• Évaluer l’effet de traitements à base d’incrétines, tels que les agonistes des récepteurs du peptide-1 mimiquant le glucagon, sur les facteurs de risques CV tels que l’obésité, l’hypertension et l’hyperlipidémie chez les patients DT2. Auteur :Juris J. Meier, MD, FRCP Edin, Professeur de médecine ; médecin chef, division de diabétologie et d’endocrinologie gastro-intestinale, Hôpital St Joseph, Université de la Ruhr à Bochum, Bochum Allemagne

Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, a révélé les relations financières pertinentes suivantes :

A servi de conseiller ou de consultant pour : AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi

A servi de locuteur ou membre d’un groupe de locuteurs pour : AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sanofi

A reçu des subventions pour des recherches cliniques de la part de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sanofi

Le Dr Meier n’a pas l’intention de parler de l’utilisation de médicaments, dispositifs mécaniques, biologiques ou diagnostiques non-conformes approuvés par l’Agence européenne des médicaments.

ETLe Dr Meier n’a pas l’intention de parler de médicaments, dispositifs mécaniques, biologiques ou de diagnostiques de recherche non approuvés par l’Agence européenne des médicaments.


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INTRODUCTION Le diabète sucré demeure une épidémie globale d’importance au 21e siècle, du fait de la croissance et du vieillissement de la population. Le nombre d’adultes diabétiques a plus que doublé en moins de 30 ans, de 153 millions en 1980 à 347 millions en 2008[1], le diabète sucré (ou diabète de type 2 - DT2) représentant environ 85 % des cas. Les maladies vasculaires demeurent la cause principale de morbidité et de mortalité chez les personnes atteintes de diabète. Les complications microvasculaires de lrétinopathie diabétique, par exemple, affectent environ 75 % des personnes atteintes de DT2 depuis plus de 20 ans[2]. Les complications macrovasculaires, principalement les maladies cardiovasculaires (CV) et les accidents vasculaires cérébraux, sont fatales dans 50 % des cas de diabète[3]. L’une des missions principales de la recherche sur le diabète, le développement de médicaments et la prise en charge clinique, a été mise en œuvre pour retarder et éviter les complications vasculaires, principalement par le contrôle de la glycémie et l’intervention dans d’autres facteurs de risque CV.

Le développement et l’introduction de traitements à base d’incrétine dans les années 2000 ont coïncidé avec une période de découverte sur les limites des agents et des protocoles antihyperglycémiques traditionnels utilisés pour la prévention des maladies vasculaires. Les agents plus anciens utilisés agressivement ont démontré pouvoir éviter la macroangiopathie et éventuellement réduire les événements CV chez les patients DT2. Ces avantages sont contrebalancés cependant par le risque hypoglycémique et la prise de poids[4-7]. Les traitements à base d’incrétines, particulièrement les agonistes des récepteurs du peptide-1 mimétique du glucagon (AR GLP-1), sont remarquables par leur association à un faible risque d’hypoglycémie et à une perte de poids tout en contrôlant efficacement la glycémie. Selon des données cliniques limitées, les AR GLP-1 sont également associés à une réduction des facteurs de risque[8]. Des essais cliniques de grande envergure sont en cours pour établir la sécurité CV et l’efficacité des traitements à base d’incrétines chez les patients DT2. En attendant, la position de ces médicaments évolue rapidement dans les approches modernes de traitement et fait prévaloir une prise en charge individualisée et une nouvelle emphase sur le contrôle global des facteurs de risque CV[9].

ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE VASCULAIRE CHEZ LES PATIENTS DT2 Des complications vasculaires associées au DT2 se produisent à la fois dans les petits vaisseaux sanguins et les artères. La majorité des rapports indique que les maladies microvasculaires se produisent plus fréquemment que les maladies macrovasculaires. Les données de référence de l’étude multinationale A1chieve, qui a suivi plus de 66 000 patients DT2 dès le commencement de l’insulinothérapie, indiquent que 53,3 % des patients présentaient des complications microvasculaires tandis que 27,2 % des patients présentaient des complications macrovasculaires[10. Parmi une population clinique diabétique de Malaisie, 78 % des patients présentaient des complications uniquement microvasculaires tandis que 17,5 % des patients présentaient à la fois une micro et une macroangiopathie[11]. Par contre, des pourcentages pratiquement identiques de maladie microvasculaire (34,7 %) et macrovasculaire (33,4 %)[12] ont été observés au cours d’une étude en Chine portant sur des patients diabétiques, non hospitalisés plus âgés (âge moyen de 63 ans). L’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), portant sur une population multinationale de patients DT2 nouvellement diagnostiqués a montré que les risques des deux types d’angiopathie correspondent à des taux croissants d’hyperglycémie, et que le risque de maladie microvasculaire augmente plus rapidement que celui de maladie macrovasculaire (Figure 1)[13-14]. Cette constatation impliquerait une variabilité de la vulnérabilité des systèmes d’organes à cause des dommages liés au diabète.

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Figure 1. Critères d’évaluation cardiovasculaires (IM fatals et non fatals) et microvasculaires (UKPDS).

HbA1c = hémoglobine glyquée ; IM = infarctus du myocarde ; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study.Taux des risques selon une estimation de l’association entre les catégories HbA1c et les événements cibles. La valeur P se rapporte à la contribution du glucose dans un modèle à multivariables. Données ajustées pour l’âge et le diagnostic de diabète de type 2, le sexe et les facteurs de risque cardiovasculaire. Adapté de Stratton IM et al.[13]

La maladie macrovasculaire se réfère principalement à la néphropathie, la rétinopathie et la neuropathie, trois maladies qualifiant le diabète comme cause principale d’insuffisance rénale, de nouveaux cas de cécité et d’amputation non-traumatique de membres inférieurs. Aux États-Unis, la néphropathie représente 44 % de tous les nouveaux cas d’insuffisance rénale ; en 2008, environ 200 000 personnes vivaient avec des dialyses chroniques ou transplantation rénale suite à une insuffisance rénale terminale liée au diabète[15]. Une néphropathie apparente est souvent précédée de microalbuminurie qui est évidente chez environ 7 % des patients DT2 au moment du diagnostic et chez 25 % des patients 10 ans plus tard[16]. La prévalence de rétinopathie diabétique dans la population totale de patients DT2 est d’environ 35 %[17]. Environ 60 % à 70 % des patients diabétiques présentent une forme de neuropathie légère à sévère pouvant se manifester sous forme de sensations altérées ou de douleurs des membres inférieurs, de dysfonctionnement érectile et autres troubles nerveux[15]. Chez certaines populations, le risque d’amputation d’au moins un membre inférieur peut atteindre 15 %[18].

Les complications macrovasculaires sont des troubles CV, principalement l’infarctus du myocarde (IM), les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et la fonction cardiaque altérée[18[. Outre ces troubles découlant de l’athérosclérose, les complications CV comprennent une augmentation de l’agrégation plaquettaire et une fibrinolyse altérée, ce qui augmente davantage le risque d’événements cardiaques[19], ainsi que de cardiomyopathie diabétique, ce qui résulte en dysfonctionnement diastolique et défaillance cardiaque[18]. Bien que pouvant se développer plus lentement que la maladie microvasculaire, les complications CV sont plus souvent fatales : la mortalité liée à la cardiopathie peut atteindre 68 % chez les sujets diabétiques âgés de 65 ans et plus[15]. Tout comme les complications microvasculaires[20], les complications CV se produisent souvent lorsque le diabète coexiste avec plusieurs autres facteurs de risque métaboliques tels que l’obésité, l’hypertension, la dyslipidémcie et troubles comprenant le syndrome métabolique[19]. Néanmoins, le DT2 est un facteur de risque indépendant pour la maladie CV et la mort. Dans une méta-analyse d’études publiée Emerging Risk Factors Collaboration (Collaboration des facteurs de risque émergeants)[21], le diabète a été noté comme provoquant un risque deux fois plus élevé de coronaropathies, d’accidents vasculaires cérébraux et de mort, indépendamment des nombreux autres marqueurs de risque cardiométaboliques.


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TRAITEMENTS HYPERGLYCÉMIQUES ET MALADIE VASCULAIRE Le cours d’action logique en ce qui concerne la recherche et la pratique en matière de diabète a été d’exploiter la forte relation qui existe entre les complications vasculaires et le taux de glycémie à des fins de prévention. Une stratégie de contrôle précoce et agressif du glucose a montré des résultats clairement positifs à l’encontre des maladies microvasculaires. Chez les patients atteints de diabète de type 1, l’étude DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) sur le contrôle et les complications liées au diabète a documenté qu’un traitement intensif à l’insuline (avec obtention d’hémoglobine glyquée moyenne [HbA1c] de 7 %) réduisait les risques de rétinopathie, néphropathie et neuropathie de 35 % à 76 % comparé au traitement conventionnel (diététique) (HbA1c moyenne de 9 %)[22]. Par ailleurs, selon les résultats de l’étude de suivi de DCCT, l’étude EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), les avantages de ce traitement intensif étaient durables, persistant pendant au moins 10 ans après l’étude, même si un contrôle agressif n’était pas maintenu et même en cas d’augmentation d’hyperglycémie. [22-24] Les patients DT2 de l’étude UKPDS ont montré des résultats favorables semblables : le contrôle intensif précoce du glucose [HbA1c de 7 %) a diminué le risque de complications microvasculaires de 37 % par réduction de 1 % de HbA1c[13] ; et les avantages ont continué à augmenter avec le temps malgré un contrôle moins intensif[25].

L’« effet hérité » important d’un contrôle précoce et agressif du glucose est finalement devenu apparent également pour les complications macrovasculaires. Au cours de l’étude DCCT, ce qui avait commencé comme une tendance vers une réduction des risques CV avec un traitement intensif est devenu une réduction significative de 57 % (P= 0,02) dans la décennie qui a suivi l’étude[26]. Dans l’étude UKPDS, seul un sous-ensemble des patients obèses suivant un traitement intensif de metformine a vu une réduction significative des événements cibles CV pendant l’étude initiale[27]. Cependant, au cours d’un suivi 10 ans, tous les groupes affectés initialement à un traitement intensif ont vu une réduction significative des risques CV : les patients traités à la metformine ont vu une réduction des infarctus du myocarde de 33 %, et une réduction de la mortalité toutes causes confondues de 27 %, tandis que les patients traités à la sulfonylurée (SU) ou à l’insuline ont vu des réductions de 15 % et de 13 % respectivement de ces événements cibles. Ces changements étaient significatifs et se sont produits en dépit d’une augmentation d’hyperglycémie dans le groupe ayant suivi un traitement intensif[25].

Les principales études : ACCORD, ADVANCE, et VADTUne série d’études ultérieures avec des patients DT2 à plus haut risque ont donné des résultats inattendus et décevants en ce qui concerne le contrôle intensif du glucose. Les études ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)[5], et ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease : Pretarax and Diamicron MR Controlled Evaluation)[6], et les études VADT (Veterans Affairs Diabetes)[7] ont enrôlé des patients diabétiques de longue date (8 à 12 ans en moyenne) et atteints d’une maladie CV connue ou ayant d’autres facteurs de risque. Les objectifs de traitement intensif étaient fixés à < 6 % dans ACCORD, à < 6,5 % dans ADVANCE et à une réduction absolue de 1,5 % de HbA1c dans VADT. Les agents traditionnels comprenaient la metformine, les SU, les thiazolidinédiones (TZD), l’acarbose et l’insuline comme principaux agents antidiabétiques utilisés pour atteindre ces objectifs et les cibles glycémiques moins intensives des groupes de comparaison.

Les résultats microvasculaires ont été variés : aucune amélioration n’a été notée dans l’étude VADT entre le traitement intensif et le traitement standard, tandis que l’étude ADVANCE a indiqué une réduction de 21 % de néphropathie mais aucun effet significatif sur la rétinopathie. L’étude ACCORD a noté que le traitement intensif avait retardé le début d’albuminurie et de certaines complications des yeux et de neuropathies[28]. Mais aucune des études n’a démontré une amélioration des événements CV ou de la mortalité. En effet, l’étude ACCORD a été interrompue prématurément en raison de l’augmentation des décès chez les patients affectés au traitement intensif. Une grande partie de ces décès a été attribuée à des causes CV, particulièrement : IM, insuffisances cardiaques et lmaladies CV « présumées »[5].

De nombreux mécanismes liés au patient, à la maladie et aux caractéristiques du traitement ont été considérés pour expliquer les résultats vasculaires de ces études récentes (Tableau 1)[29-31]. Dans l’ensemble de ces études, des événements hypoglycémiques majeurs se produisaient 2,5 fois plus souvent lors d’un traitement intensif que lors d’un traitement standard, et ils étaient associés à des résultats CV indésirables et à une mortalité accrue dans les deux bras des études[32, 33]. Il est possible que les médicaments de l’étude, particulièrement lorsque ceux-ci étaient utilisés en combinaisons complexes, ont contribué aux événements hypoglycémiques ou à des interactions problématiques entre médicaments[29]. Ils ont peut-être également contribué à une prise de poids excessive observée dans les groupes suivant un traitement intensif[31].

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Tableau 1. Causes des conséquences négatives dans les principales études pour le traitement du DT2 : Hypothèses

TRAITEMENT DE L’HYPERGLYCÉMIE CHEZ LES PATIENTS DT2 Plusieurs modifications nécessaires des concepts et pratiques en rapport avec le traitement du DT2 se sont produites en réponse aux résultats des études ACCORD, ADVANCE et VADT. Un examen plus poussé de l’hypoglycémie a permis de comprendre davantage la menace CV posée par cette complication et a révélé des mécanismes potentiels selon lesquels elle exerce ces dommages, tels que : inflammation, augmentation de l’activation plaquettaire et des neutrophiles, dysfonctionnement endothélial et augmentation de la sécrétion d’adrénaline (Figure 2)[34,35]. Ces actions peuvent augmenter le risque CV de façon importante en diminuant le débit sanguin cardiaque et en causant des perturbations électriques donnant lieu à des arythmies, un stress cardiaque et une insuffisance cardiaque ; et de manière chronique, en accélérant l’athérosclérose et en aggravant l’ischémie cérébrovasculaire. Il n’a pas été déterminé si l’hypoglycémie a contribué à des conséquences négatives dans les principales études. Cependant cette possibilité sert de base au changement vers une invidualisation des objectifs, aux choix de traitement et à la prise en charge des patients DT2.

• Le contrôle glycémique ne modifie pas directement le risque CV.

• Le contrôle glycémique modifie le risque CV mais ces résultats ont été obscurcis par les conceptions de l’étude et les agents utilisés.

• Les agents antihyperglycémiques utilisés (metformine, SU, TZD, insuline) ont exercé des effets indésirables : hypoglycémie, prise de poids, rétention de fluides.

• Les agents antihyperglycémiques utilisés ne modifient pas le risque CV.

• Les agents erronés ont été utilisés pour les patients non qualifiés.

• Le contrôle concomitant d’autres facteurs de risque (tension artérielle, lipides) a diminué l’impact du contrôle glycémique.

• Le déroulement des études a été inadéquat pour révéler les différences entre les différents bras de traitement.

• L’hyperglycémie a été trop rapidement corrigée.

• Les cibles glycémiques ont été mal choisies.

• L’intervention s’est produite trop tard au cours du DT2.

• Des régimes complexes de plusieurs médicaments ont donné lieu à des interactions médicamenteuses indésitrables.

CV = cardiovasculaire ; SU = sulfonylurée ; DT2 = diabète de type 2 ; TZD = thiazolidinédionesDonnées de Giorgino F et al[29] ; Kishore et al[30] ; Addison D et al[31]


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Figure 2. Comment l’hypoglycémie peut affecter le risque cardiovasculaire.

CRP = Protéine C réactive ; IL6 = interleukine 6 ; VEGF = facteur de croissance endothélial vasculaireLes événements déclenchés par l’hypoglycémie peuvent inclure : inflammation due à la libération de CRP, IL6 et VEGF, anomalies de coagulation causées par une activation plaquettaire, des neutrophiles et du facteur VII, dysfonctionnement endothélial ; et perturbations hémodynamiques et du rythme cardiaque causées par une réponse sympathoadrénale accrue pendant l’hypoglycémie. Adapté de DeSouza CV et al.[34]

Changements du modèle de traitementCe changement a été appelé un déplacement « au-delà du contrôle glycémique » par rapport aux pratiques de traitement du DT2[31,36]. Cliniquement, le changement consiste à considérer le « patient dans son ensemble » : établissement d’objectifs personnalisés et nuancés tenant compte de l’âge, des comorbidités, du risque hypoglycémique, des préférences et des tolérances du patient ; et attitude agressive envers l’hypertension, la dyslipidémie, le dysfonctionnement plaquettaire, le surpoids/l’obésité, et autres facteurs de risque CV connus[9,37]. Bien entendu, le concept de prise en charge globale des facteurs de risque dans le DT2 n’est pas nouveau. Il y a plus de dix ans par exemple, l’étude Steno-2 a documenté que l’intervention intensive à long terme envers l’hyperglycémie, l’hypertension, la dyslipidémie et les résultats macrovasculaires pouvait permettre une réduction de 50 % des troubles microvasculaires et macrovasculaires, y compris des IM et des accidents cérébrovasculaires[38]. Néanmoins, relativement peu de patients ont été capables d’atteindre les objectifs : aux États-Unis, seul 1 patient diabétique sur 8 atteint le contrôle simultané de la glycémie, de la tension artérielle et des concentrations de lipides qui pourraient prévenir des complications vasculaires[39].

La manière de sélectionner les médicaments antihyperglycémiques dans le DT2 a également évolué, devenant moins prescriptive que dans les stratégies algorithmiques passées et se concentrant non seulement sur le mode d’action d’un médicament et le contrôle glycémique anticipé, mais également sur le profil de risque hypoglycémique et son impact sur les facteurs de risque CV (particulièrement le poids) et les comorbidités, y compris la coronaropathie, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance rénale et le dysfonctionnement hépatique[9,37]. Dans sa déclaration de position de 2012, l’American Diabetes Association et l’Association européenne pour l’étude du diabète (ADA/EASD) n’ont exprimé aucune préférence pour des médicaments ou des régimes combinés convenant à des plans de prise en charge individualisés autres que de supporter la metformine comme agent de première intention optimal dans la plupart des cas[9]. Ainsi, les agents traditionnels et les nouvelles thérapies à base d’incrétines sont considérés comme agents de seconde intention potentiellement appropriés. Les SU, agissant comme sécrétagogues d’insuline, offrent une réduction du glucose puissante mais de faible durée. Ils posent le plus haut risque d’hypoglycémie sérieuse parmi les traitements non-insulines, et peuvent entraîner une prise de poids[37]. Les TZD sont associés à la prise de poids, la rétention hydrique et l’insuffisance cardiaque, quoique la pioglitazone ait été associée à des effets positifs bien que modestes sur les facteurs de risque CV et leurs conséquences[29,40]. L’insulinothérapie, dont la valeur est indiscutable (sinon une nécessité) pour le contrôle du glucose dans le DT2, est associée à une prise de poids et à un risque annuel entre 7 % et 15 % d’épisodes hypoglycémiques.

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Les traitements à base d’incrétines ont été mis au point pour répondre à certaines des principales lacunes des agents antihyperglycémiques traditionnels. Les AR GLP-1 comprennent l’exénatide (deux fois par jour et à action prolongée), le liraglutide, le lixisénatide et des agents de recherche tardifs tels que l’albiglutide et le dulaglutide. Les événements indésirables les plus courants associés aux AR GLP-1 sont de nature gastro-intestinale, y compris nausées et vomissements, particulièrement dans la période initiale du traitement[9]. Les AR GLP-1 tels que l’exénatide à action prolongée et le liraglutide sont contre-indiqués chez les patients atteints du syndrome de néoplasie endocrine multiple de type 2 ou ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde. Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) comprennent la saxagliptine, la sitagliptine, l’alogliptine, la linagliptine et la vildagliptine. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont généralement bien tolérés. Les études à propos d’un risque accru de pancréatite avec les traitements à base d’incrétines[9] se poursuivent.

En raison de leur mode d’action, les AR GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4 présentent un faible risque d’hypoglycémie. Les AR GLP-1 contribuent à la perte de poids, peuvent réduire la tension artérielle et améliorer les taux lipidiques ; ils peuvent exercer une protection cardiaque par ces actions et par des effets directs sur le système vasculaire[29,37,41]. Les inhibiteurs de la DPP-4 associés à une modeste réduction du glucose ont un effet neutre et sont associés à des effets modérés à minimes sur les autres facteurs de risque CV[29,37]. Des études à long terme sont en cours sur les AR GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4 pour étudier l’impact de ces traitements sur les événements CV et la mortalité (Tableau 2)[29,41,42]. Cependant, les données semblent indiquer que plusieurs mécanismes pourraient contribuer à des avantages vasculaires cliniques avec ces médicaments.


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Tableau 2. Études des résultats cardiovasculaires avec utilisation de traitements à base d’incrétines chez les patients DT2

Médicament

Agonistes du GLP-1

Exénatide

Liraglutide

Lixisénatide

Dulaglutide

Inhibiteurs de la DPP-4

Vildagliptine

Sitagliptine

Alogliptine

Saxagliptine

Linagliptine

Étude

EXSCEL

LEADER

ELIXA

REWIND

TECOS

EXAMINE*

SAVOR-TIMI 53*

CAROLINA

Dose

2,0 mg SC une fois par semaine j

1,8 mg SC une fois par jour

20 mcg SC une fois par jour

1,5 mg SC une fois par semaine

50 mg deux fois par jour

50-100 mg une fois par jour

6,25-25 mg une fois par jour

2,5-5 mg une fois par jour

5 mg une fois par jour

Résultat principal

Délai jusqu’au premier événement CV confirmé

Délai jusqu’au premier IM non fatal, accident cérébrovasculaire non fatal ou décès CV

Délai jusqu’au premier IM non fatal, accident cérébrovasculaire non fatal, hospitalisation pour AI ou décès CV

Délai jusqu’au premier IM non fatal, accident cérébrovasculaire non fatal ou décès CV

Fonction VG telle que déterminée par les changements de la fraction d’éjection

Délai jusqu’ premier événement CV (IM non fatal, accident cérébrovasculaire non fatal ou hospitalisation pour AI)

Délai jusqu’au premier MACE primaire (IM non fatal, accident cérébrovasculaire non fatal ou décès CV)

Délai jusqu’au premier événement CV (IM non fatal, accident cérébrovasculaire ischémique non fatal ou décès CV)

Délai jusqu’au premier IM non fatal, accident cérébrovasculaire non fatal, hospitalisation pour AI ou décès CV

Pts (N)

~9 500

~8 750

~6 000

~9 600

~490

~14 000

5 380

16 492

~6 000

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EFFETS CV DES AGONISTES DU GLP-1 Il est probable que les avantages CV potentiels des traitements à base d’incrétines du DT2 soient réduits au moins partiellement par le contrôle du glucose. Cependant les récepteurs du GLP-1 existent dans tout le corps, y compris le système CV et fournissent ainsi une plus grande avenue pour l’exercice des influences métaboliques pertinentes au diabète et à ses complications vasculaires[41].

Le système des incrétines et ses mécanismesLe GLP-1 est une hormone issue de l’intestin qui joue un rôle important, avec le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), dans la promotion de sécrétion d’insuline dépendant du glucose après un repas. Cette réponse entérale au glucose stimule davantage l’insuline que le glucose administré par intraveineuse, phénomène appelé « l’effet incrétine » dont on estime qu’il est responsable de 50 % à 70 % de la sécrétion d’insuline pendant les repas. [41] Certaines constatations semblent indiquer que le système des incrétines ne fonctionne pas correctement chez les personnes diabétiques de type 2.[8] Normalement, la sécrétion de GLP-1 (qui se produit dans les cellules L principalement dans le petit intestin distal et le gros intestin) reste à un faible niveau basal pendant le jeûne et double ou triple après un repas, stimulant la sécrétion d’insuline à partir des cellules bêta du pancréas.[41] GLP-1 supprime également la sécrétion postprandiale du glucagon à partir des cellules pancréatiques alpha. Cependant, des récepteurs spécifiques du GLP-1 couplés aux protéines G ont été identifiés dans des tissus autres que le pancréas, notamment le tractus gastro-intestinal, les myocytes cardiaques, le foie, les poumons, les vaisseaux sanguins y compris l’endothélium de l’artère coronaire, les reins, les macrophages, les nerfs périphériques et le système nerveux central[41-43]. Le GLP-1 ralentit le taux de vidange gastrique par ses effets sur le nerf vague, par exemple. Il stimule également la satiété par l’activation des récepteurs dans l’hypothalamus. Il est probable que ces effets entraînent une réduction de la ration alimentaire et une perte de poids appréciable (environ 3 kg en 6 mois) lors d’un traitement aux AR GLP-1[31,42,43].

Le GLP-1 et le GIP sont rapidement dégradés par la DPP-4. Cette enzyme existe dans de nombreux tissus qui abritent également des récepteurs d’incrétine : le pancréas, les cellules endothéliales, les lymphocytes, le système nerveux central, les reins et les poumons[31]. En raison de la DPP-4, la demi-vie plasmatique du GIP est de 5 à 7 minutes.[44] Le GIP ne ralentit pas la vidange gastrique[45] et ses effets insulinotropes sont réduits dans le DT2[44]. Ces caractéristiques combinées limitent l’utilité du GIP pour le traitement du diabète. Le GLP-1 a une demi-vie inférieure à 2 minutes[44]. Bien que la sécrétion de cette incrétine soit réduite dans le DT2, le GLP-1 exogène maintient des effets y compris (sans y forcément limiter) la sécrétion d’insuline, la suppression du glucagon et la vidange gastrique retardée[44,46,47]. Les traitements à base d’incrétines ont été développés dans le but de mimiquer et de prolonger la durée d’activité du GLP-1 (via les propriétés de résistance de la DPP-4) ou d’augmenter le taux du GLP-1 endogène par l’inhibition de la DPP-4 [48,49].

Résultats précliniques des effets CVLes actions physiologiques du GLP-1 aux sites des récepteurs, y compris le cœur, ne sont pas totalement comprises. Cependant des études portant sur des animaux, principalement des rats, ont donné des résultats qui soutiennent les avantages CV potentiels des traitements à base d’incrétines. Dans l’ensemble, les essais précliniques indiquent que le GLP-1 interagit avec le cœur et les vaisseaux sanguins indépendamment de ses effets sur la glycémie, et cette protection cardiaque pourrait se produire par des mécanismes directs et indirects variés. Par exemple, des études avec le GLP-1 ont impliqué le système nerveux autonome comme médiateur de la réduction de la pression artérielle[42], et ont montré que l’activation du GLP-1 augmente la sécrétion du peptide natriurétique atrial ayant des effets sur la vasodilatation et la réduction de la pression artérielle[8,42]. L’ijnfusion du GLP-1 chez des chiens cardiomyopathiques a amélioré l’absorption du glucose myocardique et l’hémodynamique du ventricule gauche[50], tandis que la perturbation génétique des récepteurs du GLP-1 chez la souris a produit les caractéristiques principales de l’insuffisance cardiaque diastolique telle qu’une augmentation de l’épaisseur de la paroi du VG et la pression télédiastolique[51]. Le traitement par GLP-1 a réduit les marqueurs d’athérosclérose et le dysfonctionnement endothélial tels le facteur de nécrose tumorale alpha et l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI)-1[52]. Comme preuve supplémentaire de la cardioprotection ischémique, le GLP-1 a été associé à une blessure de reperfusion réduite chez le rat présentant une ischémie myocardique et a limité l’ampleur de l’infarctus chez le porc et la souris.[31]

Quoique ces résultats et d’autres résultats précliniques soient prometteurs, il n’existe pas encore de preuves issues d’essais cliniques permettant de savoir s’ils peuvent se traduire en avantages vasculaires significatifs pour les patients DT2. Cependant les résultats cliniques concernant le GLP-1 et les facteurs de risque CV ont rendu plausible le potentiel des AR GLP-1 pour réduire le risque CV.


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Effets cliniques sur les facteurs de risque CVLes études des SR GLP-1 semblent indiquer que les traitements à base d’incrétines ont des effets bénéfiques sur les facteurs de risque CV y compris, sans s’y limiter, le poids corporel, le profil lipidique et la pression artérielle. Les mécanismes de ces effets ne sont pas entièrement compris, ni le résultat potentiellement indésirable d’une augmentation de la fréquence cardiaque, qui a également été observée en association avec le traitement aux AR GLP-1[52].

Poids corporelComme on l’a vu ci-dessus, les agents antihyperglycémiques traditionnels utilisés dans les études ACCORD, ADVANCE et VADT peuvent avoir contribué à des conséquences CV indésirables ou peuvent avoir contrebalancé les avantages d’une intervention intensive. Outre l’hypoglycémie, la prise de poids associée à ces médicaments est un médiateur potentiellement puissant vis-à-vis du risque CV et de la mortalité. Dans l’étude ACCORD, les patients DT2 dans le groupe de traitement intensif ont pris 3,5 kg par rapport à 0,4 kg dans le groupe de traitement standard ; dans l’étude VADT le traitement intensif a été associé à une prise de poids de 4 kg[5,7]. À l’inverse des SU, des TZD et de l’insuline, tous associés à une prise de poids, les traitements à base d’incrétines favorisent la perte de poids (AR GLP-1) ou sont neutres en terme de poids (inhibiteurs de la DPP-4) et ne sont pas associés à la rétention hydrique[31] .

Le traitement à l’AR GLP-1 exénatide a donné lieu à une perte de poids en phases 2 et 3 des études cliniques avec plus de 2 000 patients. Outre les régimes de fonds de metformine, de SU ou de TZD, l’exénatide deux fois par jour a réduit le poids corporel d’environ 1,6 à 1,75 kg. Les pertes nettes sont supérieures (environ 2,3 à 2,5 kg) lorsque le médicament de comparaison est l’insuline. L’utilisation d’exénatide à action prolongée dans le traitement du diabète dans l’etude DURATION (Researching Changes in A1c, Weight, and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once Weekly)) a été liée à des pertes de poids de 2 à 4 kg.[53-,55] Les pertes de poids liées à l’exénatide sont durables : l’utilisation continue de cet agent pendant une moyenne de 2,4 ans a été accompagnée d’une perte de poids de 7 kg.[56] L’utilisation du liraglutide en tant qu’AR GLP-1 dans les essais LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) a produit des pertes de poids moyennes allant jusqu’à 3,2 kg[8]. Jusqu’à un quart des patients traités au liraglutide ont perdu plus de 5 % de leur poids corporel au cours de 26 semaines,[57] les pertes de poids les plus significatives ont été remarquées chez les personnes gravement obèses.[54] L’AR GLP-1 lixisénatide a été associé à une perte moyenne de poids de 3,0 kg.[8] Comme indiqué ci-dessus, il est probable que la vidange gastrique retardée et une meilleure satiété jouent un rôle dans la perte de poids liée au GLP-1 ; cependant les mécanismes spécifiques de la perte de poids ne sont pas connus.

Profil lipidiqueDes taux élevés à jeun de triglycérides et de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) et de faibles taux de cholestérol à lipoprotéines à haute densité (HDL) sont des facteurs de risque établis pour la maladie CV. Une intervention agressive contre la dyslipidémie chez les patients DT2 est considérée comme essentielle à la prévention et à la prise en charge des complications CV. Dans l’étude ACCORD, le cholestérol LDL moyen était <90 mg/dl chez les patients suivant le traitement intensif et chez ceux suivant le traitement standard. Sachant que 88 % des participants avaient reçu un traitement aux statines, l’impact du contrôle des lipides, particulièrement en relation au contrôle du glucose ne pouvait pas être évalué[5,31]. Mais une étude ACCORD ultérieure a indiqué que le contrôle intensif des lipides n’a pas réduit le risque CV[58].

Les réductions de concentrations de triglycérides et d’acides gras ont d’abord été observées avec une infusion de GLP-1 natif[59]. L’exénatide à action prolongée et le liraglutide une fois par jour sont associés à des diminutions d’au moins 20 % du taux de triglycérides[60]. Les triglycérides postprandiaux en particulier semblent être nettement réduits suite au traitement au GLP-1[61]. L’amélioration d’autres taux de lipides a été modeste mais parfois significative. Par exemple, un sous-ensemble de patients dans des études comparatives avec placebo de l’exénatide deux fois par jour (avec du metformine et/ou SU en fond) ont vu leur cholestérol total diminuer de 5 %, leur cholestérol LDL diminuer de 6 % et leur cholestérol HDL augmenter de 24 % sur 3,5 ans. Tous ces changements sont très significatifs (P <.0007)[62]. Une méta-analyse des essais LEAD a indiqué que le traitement au liraglutide diminuait de façon significative le cholestérol total et LDL, les acides gras libres et les triglycérides comparé aux valeurs de initiales (P <.01, toutes modifications)[63]. Comparé à TZD, à l’insuline ou au placebo, le liraglutide était associé à des réductions du cholestérol total nettement supérieures.

Les effets potentiels des AR GLP-1 sur les triglycérides et autres paramètres lipidiques peuvent être liés à une perte de poids concourante, comme dans le cas des effets sur la glycémie et la tension artérielle. Cependant, des pertes semblables de poids (3 à 5 kg) chez les patients traités aux AR GLP-1 n’ont pas toujours été accompagnées de changements significatifs du profil lipidique à jeun[62]. Les effets sur la glycémie, les hormones pancréatiques et la motilité peuvent également contribuer à des changements de lipides et il est possible que le traitement à base d’incrétines ait un effet direct sur le métabolisme des lipides intestinaux, inhibant en particulier la production de lipoprotéines riches en triglycérides[64].

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Tension artérielleL’hypertension est un facteur de comorbidité fréquent et sérieux du DT2 et contribue à la maladie CV. Le contrôle de la tension artérielle s’est avéré très avantageux. Une étude UKPDS de patients DT2 avec hypertension a montré que le contrôle stricte par rapport à un contrôle moins intensif de la tension artérielle conduisait à des réductions sensibles d’événements cibles liés au diabète y compris notamment la mort, les accidents cérébrovasculaires et les maladies microvasculaires[65]. Certains des effets, y compris la réduction des maladies microvasculaires, ont surpassé ce qui a été obtenu par le contrôle du glucose dans les études UKPDS. Une étude de contrôle de la tension artérielle incorporée à ACCORD a montré que le contrôle strict de la tension artérielle ne réduit pas le risque d’accident CV fatal on non fatal, d’IM ni d’accident cérébrovasculaire quoiqu’il réduise significativement le taux annuel d’accidents cérébrovasculaires[66].

Les preuves à ce jour montrent les effets favorables des traitements à base d’incrétines sur la tension artérielle, principalement le contrôle de la pression systolique. Une méta-analyse des 32 essais sur l’exénatide et le liraglutide a montré une réduction systolique de 1,79 mm Hg et de 2,39 mm Hg avec ces AR GLP-1 comparé à un placebo et à un comparateur actif, respectivement[67]. La réduction de la pression diastolique était inférieure et non significative statistiquement. D’après des données totalisées sur plus de 2 000 patients dans 6 essais avec l’exénatide, le médicament a été associé à des réductions sensiblement supérieures de la pression systolique par rapport au placebo (réduction moyenne exénatide de 2,8 mm Hg, P =.0002) ou à l’insuline (réduction moyenne exénatide 3,7 mm Hg, P <.0001) sur 6 mois[60,68]. Les patients dont la pression systolique de référence était supérieure à 150 mm Hg ont montré une baisse de tension artérielle sensiblement supérieure, que le traitement suivi soit actif ou inactif, tandis que ceux dont la pression artérielle de référence était normale n’ont pas montré de réduction (Figure 3)[60,68]. Une méta-analyse des études de l’exénatide deux fois par jour et du liraglutide a montré que ces AR GLP-1 réduisent la pression systolique et la pression diastolique par rapport au placebo, à l’insuline ou à des agents antihyperglycémiques par voie orale[69]. Le liraglutide était également associé à une réduction de la pression systolique allant jusqu’à 6,7 mm Hg dans les essais LEAD.[8]

Figure 3. Variations de la pression systolique sur 6 mois chez les patients DT2 traités à l’exénatide.

DT2 = diabète de type 2Les variations de pression systolique les plus importantes se sont produites chez les patients dont la pression systolique de référence se trouvait dans l’intervalle plus élevé. Les variations de pression systolique étaient faiblement corrélées à la perte de poids. Adapté de Okerson T, et al.[60]


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Il faut noter que les variations de tension artérielle observées associées au traitement par des AR GLP-1 ne sont que faiblement corrélées à la perte de poids corporel[60,68]. En effet, la réduction de la pression systolique dans les essais LEAD était rapide, se produisant avant toute perte importante de poids[8,31]. De plus, la réduction de la pression systolique est indépendante du traitement antihypertension[8]. L’influence de la perte de poids par rapport à d’autres mécanismes de réduction de la tension artérielle reste cependantincertaine. D’autres mécanismes potentiels liés au GLP-1 pourraient inclure une natriurèse et une vasodilatation[8,31].

Fréquence cardiaque et repolarisation cardiaqueBien que e traitement à base d’incrétines ait pour but de réduire les facteurs de risque CV, il a également été associé à une augmentation de la fréquence cardiaque, un effet ayant le potentiel d’augmenter le risque CV. Même une augmentation de 4 battements par minute (bpm) peut influer sur l’insuffisance cardiaque et la mortalité CV[70], rendant l’évaluation de la FC un facteur important de la prise en charge globale du DT2, de même que du choix du médicament antihyperglycémique. Dans une méta-analyse de 22 études cliniques sur l’exénatide et le liraglutide, le traitement aux AR GLP-1 était associé à des augmentations moyennes de la FC de 1,86 bpm par rapport au placebo et de 1,9 bpm par rapport aux traitements de référence.[67] Il existait des différences entre les formulations des AR GLP-1 comprises dans la méta-analyse : le liraglutide était associé à des augmentations de FC de 2,71 bpm par rapport au placebo, et de 2,49 bpm par rapport au traitement de référence ; l’exénatide à action prolongée (utilisé dans un nombre moindre d’études) a produit une augmentation de FC de 2,14 bpm par rapport au traitement de référence ; l’exénatide deux fois par jour a été associé à des augmentations de 0,88 bpm par rapport au placebo et de 0,82 bpm par rapport au traitement de référence. Les données provenant de la série d’essais LEAD, comprises dans la méta-analyse, montrent que les changements de FC avec le traitement au liraglutide ne sont pas toujours associés à la FC de référence, quoique les patients dont les FC de référence étaient les plus faibles aient subi les plus fortes augmentations de FC[67]. Dans l’étude DURATION, la FC a augmenté en moyenne de 4 bpm par rapport à la valeur de référence chez les patients recevant de l’exénatide (vs aucun changement avec l’insuline)[55].

La pertinence des changements de FC liés aux AR GLP-1 reste inconnue mais elle fait l’objet de recherches dans des essais cliniques en cours. Les mécanismes du changement de la FC ne sont également pas connus. Des influences tonomes peuvent être impliquées ; par exemple, les études avec des souris impliquent un influx parasympathique lié aux incrétines réduit vers les neurones vagaux[54]. Il est également possible que les changements se produisent en réponse à une réduction de la pression systolique[8], ou que les mêmes mécanismes liés à la réduction de pression systolique, tels qu’une natriurèse augmentée ou une fonction endothéliale améliorée jouent également un rôle dans les changements de la FC[54].

La prolongation de l’intervalle QT dans la repolarisation cardiaque est un facteur de risque pour les tachycardies ventriculaires malignes, principalement les torsades de pointes. Ces tachycardies sont généralement induites par des médicaments, la considération de l’intervalle QT est donc un aspect important du développement des médicaments. Les effets des traitements à base d’incrétines ont été étudiés chez des volontaires sains et avec des formes variées d’administration. Le liraglutide n’a pas été associé à un intervalle QT prolongé significatif. La concentration de l’exénatide dans le plasma sanguin a été corrélée positivement à l’intervalle QTc (corrigé de la FC) dans une étude mais des études ultérieures avec des taux supérieurs de médicament n’ont pas indiqué de prolongation[8,54].

Impact sur les événements CVPlus de 90 000 patients DT2, pratiquement tous atteints d’une maladie CV reconnue ou à haut risque CV, participent à des essais cliniques à long terme sur la sécurité CV et l’efficacité des traitements à base d’incrétines (voir Tableau 2)[8,42]. La majorité des essais ne sont pas terminés, bien que certains, tels que ceux figurant ci-dessous, aient récemment publié des résultats. Antérieurement à ces recherches, des examens systématiques portant sur des données d’essais cliniques issues de programmes de développement d’incrétines ont indiqué une absence de l’augmentation du risque CV avec un traitement aux AR GLP-1[71]. L’exénatide pris deux fois par jour n’augmentait pas le taux d’événements indésirables CV majeurs (MACE) comparé au placebo ou à l’insuline chez les patients DT2 atteints d’une maladie micro ou macrovasculaire[72]. En utilisant le même indicateur de référence, une analyse des premières études cliniques du liraglutide ont montré un taux MACE inférieur à 1,0 % associé à ce médicament, ce qui était semblable ou inférieur aux taux MACE associés au placebo, à l’insuline et aux médicaments antihyperglycémiques par voie orale donnés comme comparateurs[73].

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Les résultats des essais à grande échelle des conséquences CV ont commencé à apparaître en 2013 avec des rapports de l’étude EXAMINE (Cardiovascular Outcome Study of Alogliptin in Subjects With Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome) contre placebo[74] et les études SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus)é[75]. Quoiqu’il s’agisse d’études sur les inhibiteurs de la DPP-4, les résultats peuvent avoir une pertinence sur les AR GLP-1 étant donné leur mécanisme de base commun. L’étude EXAMINE a reporté des résultats pour 5 380 patients DT2 dont le traitement a commencé dans les 3 mois après leur hospitalisation pour un IM ou une angine instable. L’alogliptine inhibiteur de la DPP-4 utilisée pendant une moyenne de 18 mois n’a pas augmenté le risque d’autres événements CV fatal ou non fatal, mais elle n’a pas non plus réduit ce risque (qui était élevé, 11-12 %, dans les deux bras de l’étude)[74]. L’essai SAVOR-TIMI 53 a reporté des résultats provenant de 16 492 patients atteints de maladie CV existante ou ayant de multiples facteurs de risque et ayant reçu de la saxagliptine, un inhibiteur de la DPP-4, pendant une moyenne de 2,1 ans. Le traitement médicamenteux a sensiblement amélioré le contrôle du glucose et a réduit la progression de la microalbuminurie. Cependant, il n’a pas réduit ni augmenté l’événement cible primaire c.-à-d. décès CV, IM ou accident cérébrovasculaire ischémique (Figure 4)[75]. Par ailleurs, des différences significatives se sont révélées dans le taux d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque, qui était plus élevé avec le traitement à la saxagliptine qu’avec le placebo (3,5 % vs 2,8 % respectivement ; P=0,007) ; et le taux d’événements hypoglycémiques qui était lui aussi supérieur avec la saxagliptine (15,3 % vs 13,4 %, P<0,001)[75]. Ce signal d’insuffisance cardiaque nécessite une étude plus poussée afin de trouver des explications biologiques et cliniques plausibles pour son apparition.

Figure 4. Événements cibles primaires et secondaires de l’essai pour l’évaluation de la saxagliptine en rapport avec les résultats vasculaires enregistrés chez des patients diabétiques de type 2 (SAVOR)-TIMI 53.

IC = intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaireÉvénement cible primaire = composite de mort CV, infarctus du myocarde ou accident cérébrovasculaire ischémique. Événement cible secondaire = composite de mort CV, infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ischémique, hospitalisation pour événement CV majeur. Adapté de Scirica BM et al.[75]

EFFETS VASCULAIRES DES INHIBITEURS DE LA DPP-4 Comme on l’a vu ci-dessus, les hormones incrétines sont rapidement dégradées par la DPP-4, une enzyme puissante et omniprésente. La DPP-4 est présente dans les muqueuses intestinales, adjacente aux cellules L produisant le GLP-1 ; cette enzyme dégrade 50 % du GLP-1 avant que l’hormone ne quitte la muqueuse[76]. L’inhibition de la DPP-4 double approximativement le taux de GLP-1 actif dans la circulation périphérique[71]. En une utilisation thérapeutique, les AR GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4 ont été associés à de faibles risques d’hypoglycémie en raison de leur comportement dépendant du glucose. Les deux classes de médicaments ont également démontré leur valeur en tant qu’agents antihyperglycémiques et sont envisagés comme des choix raisonnables pour utilisation avec la metformine ou dans des régimes à trois médicaments pour les patients DT2[9]. Cependant il existe également des différences entre les classes, cliniques et pharmacologiques, pouvant avoir un intérêt à cause de leurs effets sur le risque vasculaire.


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L’impact des inhibiteurs de la DPP-4 sur la stimulation d’insuline et les taux d’HbA1c est considéré comme modeste[9,71] ; la majorité de la réduction d’HbA1c associée au traitement a été attribuée à une inhibition prolongée de la sécrétion du glucagon[71,76]. Ces agents sont aussi généralement neutres en ce qui concerne le poids corporel. Leur effet sur la pression artérielle et les lipides à jeun sont faibles mais avantageux[41,76]. Ils semblent n’avoir que peu d’effet sur la vidange gastrique[71,76]. Il est possible que les concentrations de GLP-1 pouvant être atteintes avec les inhibiteurs de la DPP-4 sont trop faibles pour affecter les fonctions gastriques et autres fonctions gérées centralement, mais sont suffisantes pour affecter les sécrétions du pancréas[71].

Le profil unique de l’effet des inhibiteurs de la DPP-4 peut également être expliqué par l’affinité de l’enzyme pour les substrats autres que les hormones incrétines. Présentes dans tout le corps (les reins, intestins, le foie, l’endothélium microvasculaire et le plasma sanguin), la DPP4 coupe les peptides multiples tels que les peptides B natriurétiques du cerveau (BNP), le peptide intestinal vasoactif, le neuropeptide Y et le peptide YY[41,76]. Certains de ces substrats ont un effet sur l’ingestion et la satiété ou agissent directement sur le cœur et les vaisseaux sanguins. Par exemple, les BNP aident à réguler le tonus vasculaire et l’homéostase des liquides organiques ; les peptides YY, intestinaux, ralentissent la vidange gastrique et réduisent la prise d’aliments. L’inhibition de la DPP-4 pourrait signifier la perte de ces effets pendant que l’enzyme augmente l’effet dess incrétines. Alternativement, l’augmentation de la demi-vie d’autres substrats peut contribuer au potentiel thérapeutique des inhibiteurs de la DPP-4[41,42,71,76].

La pertinence clinique de l’inhibition de la DPP-4 sur les résultats vasculaires n’est pas encore connue. Des données limitées à ce jour indiquent que ce traitement ne présente aucune augmentation du risque CV et peut avoir des avantages CV[71], cependant, comme indiqué, l´essai SAVOR-TIMI 53 récemment effectué est le premier essai important à indiquer un signal d’insuffisance cardiaque. À mesure que les essais portant sur les résultats CV continuent de produire des données, la relation entre les inhibiteurs de la DPP-4 et les complications vasculaires du DT2 indiqueront les meilleures voies à suivre pour les recherches futures.

RÉSUMÉ ET CONCLUSION Malgré l’urgence accordée à la prévalence et à la portée clinique du DT2, de nombreuses découvertes restent à faire pour atteindre une réduction efficace et sûre des complications vasculaires. Avant et depuis l’introduction des traitements à base d’incrétines, les essais cliniques corroborent de plus en plus certains concepts clés : l’intervention précoce en cas d’’hyperglycémie favorise la réduction du risque vasculaire ; les complications micro et macrovasculaires diffèrent du point de vue épidémiologique et de la façon dont elles peuvent être évitées ; les effets introduits par les traitements antihyperglycémiques traditionnels, particulièrement les régimes agressifs, peuvent avoir des conséquences sérieuses sur le risque CV ; l’individualisation est une approche rationnelle à l’obtention d’un contrôle sûr et efficace du DT2. Le nouveau concept le plus important est peut-être le fait que des mécanismes autres que la réduction du glucose puissent améliorer ou empirer le risque CV, ce qui dans la pratique, influe sur les choix de traitement, l’attention portée aux facteurs de risque et aux comorbidités, et à la reconnaissance que le « patient en entier » doit être soigné. Le traitement aux AR GLP-1 semble offrir de multiples opportunités physiologiques pour apporter des avantages vasculaires aux patients DT2. Des recherches plus poussées permettront de déterminer si ce traitement offre un nouveau moyen de réduire les conséquences CV.

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agonistes des récepteurs du glp-1 : contrôle ces risques...

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