A-propos des vascularites à ANCA avec atteinte rénale: l'expérience du service de Néphrologie d'un hôpital général.

1. INTRODUCTION2. HISTORIQUE3. EPIDEMIOLOGIE4. CLASSIFICATIONS5. DIAGNOSTIC6. TRAITEMENT7. VASCULARITES A ANCA ET DIALYSE8. VASCULARITES A ANCA ET TRANSPLANTATION.9. CAS CLINIQUE 1, 2, 310. DISCUSIONS

1.INTRODUCTION

Les vascularites systémiques se définissent par une atteinte inflammatoire des vaisseaux sanguins artériels, capillaires et veineux conduisant à une altération de la paroi vasculaire, qui intéresse aussi bien l’endothélium que la média ou l’adventice. Des vaisseaux de différent calibre peuvent être touchés et dans n'importe quel organe, d’où la large variété des symptômes. Les différentes manifestations cliniques, combinées à la non-spécificité étiologique et histopathologique, compliquent fréquemment le diagnostic.

L'incidence et la prévalence annuelle des vascularites rénale en Europe est de 10-20/million/an et 150-200/million, respectivement. Dans le service de Néphrologie du centre hospitalier d'Agen et sur la période 2008/2011 où près de 400 patients ont été dialysés, on a traité 3 patients porteurs d'une vascularite systémique avec atteinte rénale: une polyangéite microscopique en dialyse depuis 2006, une granulomatose de Wegener mise en dialyse en 2010 et une autre pour laquelle ce traitement a pu être évité.

Nous évoquerons en détail ces trois cas cliniques après une étude de la littérature consacrée aux deux types de vascularites systémiques qu'ils illustrent: la polyangéite microscopique (PAM), et la granulomatose de Wegener .

2. RAPPEL HISTORIQUE SUR LES VASCULARITES

Dans les années 1950, des nombreux chercheurs ont réalisé qu'il y avait un certain nombre des manifestations clinique et pathologique de l'artérite et que l'artérite était souvent une composante d'une vascularite et que la majorités des vaisseaux impliquées étaient plus petits que les artères (par exemple, les veinules dermiques, les artérioles des muqueuses, les capillaires glomérulaires, et les capillaires pulmonaires). Zeek et al. ont appelé cette forme de vascularite avec implication des petits vaisseaux « hypersensitivity angiitis », alors que Davson et al.and Godman et Churg parle de «la forme microscopique de périartérite».

La granulomatose de Wegener a été initialement rapportée par Klinger en 1931 et plus tard décrit plus en détails par Wegener. Une description définitive a été fournie en 1954 par Godman et Churg, qui a identifié une triade: "angéite" nécrosante systémique, inflammation nécrosante des voies respiratoires, et glomérulonéphrite nécrosante; ils ont employé aussi la notion de poliangéite microscopique.

Plus tard en 1994 à Chappel Hill, Caroline du Nord lors la Conférence de Consensus concernant la Nomenclature des Vascularites Systémiques, il y a un éclairage sur le groupe des vascularites systémiques avec atteinte des vaisseaux de petit calibre.(c.f. Annexe)

… concernant les ANCA ... en 1982, Davies et ses associés ont déclaré d'avoir détecté des anticorps qui réagissaient avec la cytoplasme des neutrophiles chez huit patients avec une vascularite des petits vaisseaux manifeste par une glomérulonéphrite nécrosante et pauci-immunes Deux ans plus tard, Hall et al. confirment cette observation chez quatre patients atteints de vascularite des petits vaisseaux. Ces deux premiers articles sur ANCA n'a pas reçu beaucoup d'attention, mais un article datant de 1985, présenté par van der Woude et ses collaborateurs génère plus d' intérêts suggérant que la détection des ANCA est un marqueur utile pour le diagnostic et le pronostic de granulomatose de Wegener. Des études ultérieures ont révélé que l'ANCA sont étroitement associés à trois grandes catégories de vascularite des petits vaisseaux-: la granulomatose de Wegener, la polyangéite microscopique et le syndrome de Churg-Strauss-mêmes trois maladies qui Godman et Churg ont conclu dans leurs publication en 1954.

3.EPIDEMIOLOGIE

L'incidence et la prévalence annuelle des vascularites rénale en Europe est de 10 20/million/an et 150-200/million, respectivement. L'incidence augmente avec l'âge avec un pic vers 65-74 ans. Des schémas des différences géographiques, ethniques et saisonnières.., et l'incidence croissante de la maladie ont été suggérées, mais il n'y pas encore des confirmations. La vascularite rénale est la plus commune manifestation sévère des Vascularites systémiques associées aux ANCA, survenant dans plus de 50% au moment de diagnostic, mais dans 70-85% au cours de développement de la maladie. Les vascularites ANCA sont la cause majeure de la glomérulonéphrite rapidement progressif à croissants (80%), et est responsable de 5% des patients traités par une thérapie de remplacement.

Concernant la polyangeite microscopique, en Europe la fréquence de la maladie est très variable, estimée entre 11 et 38 patients par million d’habitants. Il existe un gradient Nord-Sud inverse de celui de la maladie de Wegener puisque la maladie est plus fréquemment observée dans les pays du Sud. En France sa prévalence est évaluée à 25/million d’habitants. Elle survient habituellement chez des sujets de plus de 50 ans, donc plus vieuxque ceux de la maladie de Wegener ou du SCS. L’atteinte rénale est quasi-constante touchant de 79 à 100% des patients selon les séries. L’incidence de la granulomatose Wegener en Europe est estimée entre 2 et 12 cas par million d’habitants et la prévalence entre 24 et 157 patients par million d’habitants; en France, de 23,7 par million d’habitant.

WEGENER

4.CLASSIFICATIONS Plusieurs publications essayent de classifier les vascularites associées aux

ANCA, mais aucune pour l'instant n'a pu proposer un algorithme simple et pratique appropriée à la clinique, à l' histopathologie et à l'épidémiologie.

La plupart des classifications prennent en compte des critères cliniques et histologiques. Les critères histologiques sont : –le type et le calibre des vaisseaux atteints (gros vaisseaux : aorte et ses branches de divisions ; vaisseaux dits de petit calibre : capillaires et vaisseaux pré- et post-capillaires ; vaisseaux de moyen calibre occupant une position intermédiaire) –le type de l'atteinte vasculaire (nature de l'infiltrât inflammatoire, présence d'une nécrose fibrinoïde de la paroi vasculaire ou d'un granulome extravasculaire).

En 1994, la Nomenclature de Chapel Hill a permis de classer la plupart des vascularites et de mettre en perspective les critères histologiques et les mécanismes pathogéniques. En fonction du calibre du vaisseau affecté, on distingue : 1) les vascularites des gros vaisseaux : maladie de Horton et artérite de Takayasu, qui sont caractérisées par la présence de cellules géantes. 2) les vascularites des moyens vaisseaux : périartérite noueuse et maladie de Kawasaki 3) les vascularites des petits vaisseaux. Les étiologies sont nombreuses : a. vascularites nécrosantes : polyangéite microscopiqie (PAM), maladie de Wegener (MW) et syndrome de Churg et Strauss (SCS) b. purpura rhumatoïde c. cryoglobulinémie essentielle d. maladie de Goodpasture, que l’on assimile parfois aux vascularites, bien que certaines points ne les relient pas . e. vascularite leucocytoclasique cutanée isolée

Ces vascularites primitives sont à distinguer des vascularites secondaires : 1) angéites infectieuses 2) angéites des connectivites (lupus érythémateux, polyarthrite rhumatoïde…) 3) angéites médicamenteuses 4) cryoglobulinémie secondaire à l’infection par le virus de l’hépatite C 5) angéites des affections malignes

Le « Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies », montre un travaille de médecins intéressés à l' épidémiologie des vascularites avec pour objectif de classer les patients atteints de granulomatose de Wegener, la polyangéite microscopique (MPA), le syndrome de Churg-Strauss (CSS) et du PAN dans des catégories simples et pertinentes cliniquement . Ils ont utilisé bien sur les définitions et les classifications existantes: l'American College of Rheumatology (ACR); en 1990; La Conférence de consensus

à Chapel Hill (CHCC) en 1994 pour créer un algorithme de classement finalement simple.

Jusqu' à present il n'y a pas eu de classifications histopathologique des glomérulonéphrites à ANCA. Plusieurs études avaient cependant précisé que la prise en compte des données histologiques et du DFG initial était particulièrement pertinente pour prédire l’évolution de la fonction rénale. Le «Histopathologic Classification of ANCA-Associated Glomerulonephritis» nous présente le travail d’une équipe internationale sur une étude de validation à 100 biopsies de patients

atteints d’une glomérulonéphrite à ANCA confirmée cliniquement et histologiquement. Ils ont proposé une classification en quatre catégories dépendantes uniquement du type de lésions glomérulaires: focales, à croissant, mixtes, et sclérosé. Le but de cette étude était de mieux préciser l’impact des lésions histologiques sur le pronostic rénal. Les auteurs de ce travail pense que cette classification vas permettre de faire un pronostic au moment du diagnostic; t elle pourrait guider égalemen la prise en charge thérapeutique jusqu'à un certain point. La validation de ce travail doit être prouvée par un autre étude prospective.

5 .DIAGNOSTIC des vascularites rénales associées aux ANCAA. Manifestation clinique:

L' atteinte rénale des vascularites systémiques, est souvent précédée par des manifestations générales (syndrome grippal), ORL, pulmonaires, neurologiques, musculaires, articulaires, dermatologiques... également dépendantes du type de vascularite en cause.

La triade: protéinurie, hématurie et insuffisance rénale rapidement progressive est quasi constante. L’hématurie est parfois macroscopique mais le plus souvent microscopique. La protéinurie souvent inférieure à 3 grammes par 24 heures.L'insuffisance rénale sera d' autant plus grave que ces pathologies surviennent chez les patients plus âgés porteurs d'autres facteurs de risques rénaux (insuffisance cardiaque, diabète, HTA...). L’hypertension artérielle est relativement peu fréquente.

Examen biologique:Le syndrome inflammatoire est très fréquent avec une augmentation de la

vitesse de sédimentation, de la C-réactive protéine, et une anémie. Cette dernière peut être aggravée dans le cadre d'insuffisance rénale associée; anémie sévère aggravée par l’hémorragie alvéolaire. Les taux sériques du complément et de ses fractions sont normaux ou élevés. Il n’y a pas d’antigène HBs. Le facteur rhumatoïde ou des anticorps antinucléaires peuvent être présents. Les ANCA sont positifs dans 95% en cas de Wegener et 85% respectivement pour la polyangéite microscopique.

Les dosages des ANCA est un outil diagnostic et de surveillance d' une activité inflammatoire des vascularites systémiques de petits vaisseaux: la granulomatose Wegener, la polyangéite microscopique et le syndrome de Churg- Straus. Bien que les cibles antigeniques de ces auto-anticorps soient multiples, seul la proteinase 3 (PR3) et la myeloperoxidase (MPO) ont une importance clinique. En première intention, leur detection est réalisée par la technique d'fimmunofluorescence indirecte (IFI). En cas de test positif, la confirmation ce fait par un test ELISA, plus specifique. En IFI on observe deux aspects principaux le c – ANCA ( cytoplasmique) et p-ANCA (perinucleaire). La combinaison des 2 tests (IFI et Elisa) augmente la sensibilite et la specificite.

L'atteinte glomérulaire:

anomalies prédominantesDeux types de lésions glomérulaires peuvent s'observer: l'ischémie du flocculus et la prolifération extra capillaire.

La nécrose focale de la membrane basale glomérulaire est la lesion initiale. L’irruption des facteurs circulants, des cellules inflammatoires et de fibrine dans l’espace urinaire déclenche une réaction cellulaire avec prolifération des cellules épithéliales pariétales dans la chambre urinaire, formant ainsi un croissant. Si la prolifération cellulaire est limitée, les croissants sont segmentaires et si elle occupe plus de 50 % de l’espace urinaire, les croissants sont circonférentiels ou globaux. Après un certain temps, ces croissants cellulaires évoluent vers une transformation fibreuse segmentaire et sclérose glomérulaire complète. Il n'y a en général ni prolifération endocapillaire associée, ni dépôts anormaux visibles. L'étude en immunofluorescence est généralement négative, si ce n'est la présence de fibrine focalement dans les foyers de la nécrose et les croissants. Ces glomérulonéphrites appartiennent donc au groupe des glomérulonéphrites extracapillaires «pauci-immunes».

L'atteinte vasculaire

Au cours des vascularites pauci-immunes, tous les vaisseaux extra-glomérulaires peuvent être atteints, avec des lésions d'artérite, d'artériolite, ou d'angéite au sein de la médullaire. Ce sont les artères inter-lobulaires qui sont le plus souvent lésées. Elles sont le siège d'une nécrose fibrinoide, en générale segmentaire, associée a une infiltration pariétale par des cellules inflammatoires de tout type, dont quelques polynucléaires, et qui peut déborder dans la zone périvasculaire (voir image). Des polynucléaires éosinophiles peuvent etre reconnus, et ne sont pas l'apanage d'une vascularite particulière. Ces lésions ne sont pas différentes des lésions observées dans la periarterite noueuse classique, qui atteint les vaisseaux de moyen calibre. Les lésions nécrotiques évoluent vers la sclérose, plus ou moins inflammatoire. Des thromboses peuvent être observées. Des granulomes périvasculaires sont parfois présents, constitues de nombreux macrophages organises en palissade, et avec parfois des cellules géantes (fig 9). Ces granulomes périvasculaires sont plus fréquents au cours de la maladie de Wegener, mais peuvent etre presents au cours de la PAM. L'atteinte des vasa recta de la médullaire entraîne souvent une hémorragie interstitielle et peut induire une nécrose papillaire lorsqu'elle est sévère.

L'atteinte tubulaire et interstitielleLes lésions interstitielles sont souvent importantes. A la phase précoce, l'œdème interstitiel et les foyers de nécrose épithéliale tubulaire avec cylindres hématiques sont fréquents. L'infiltration cellulaire peut être importante. L'infiltration leucocytaire et la fibrose sont plus prononcées chez les patients MPO ANCA que chez ceux PR3-ANCA.

LE TRAITEMENT DE VASCULARITES

L'association du cyclophosphamide aux corticoïdes a considérablement modifié le pronostic des vascularites. Les résultats de plusieurs essais contrôlés et randomisés ont été publiés au cours de ces dernières années. Ces essais ont concerné les patients atteints: de vascularite systémique des petits vaisseaux associés aux ANCA (AASV); de maladie de Wegener; de polyangéite microscopique; de vascularite limitée aux reins, et plus rarement syndrome de Churg et Strauss.

Les protocoles établis par le groupe EUVAS ont été adaptés à la sévérité et l'extension de la vascularite systémique.

L'essai CYCAZAREM propose comme protocole: L'association conventionnelle de cyclophosphamide à la dose de 2 mg/kg/j et de prednisone à la dose de 1 mg/kg/j, progressivement réduite à 0.25 mg/kg/j à 3 mois.

Dans le protocole NORAM, a inclus des patients présentent une maladie de Wegener, sans atteinte d'organe menaçante, et, en cas d'atteinte rénale, la créatininémie est < 150 μmol/L. Cent patients ont été randomisés en 2 bras, cyclophosphamide versus methotrexate à la dose de 15 mg/semaine jusqu'à

0.3mg/kg/semaine. La dose de prednisone est identique dans les 2 groupes, et le traitement est interrompu à 12 mois.

Dans le protocole CYCLOPS (160 patients inclus, 149 randomisés), les bolus IV de cyclophosphamide (15 mg/kg, posologie adaptée en fonction de l'âge et de la créatininémie) sont administrés toutes les 2 semaines pour les 3 premiers bolus, puis toutes les 3 semaines, jusqu'à 3 mois après l'obtention de la rémission. Dans le bras cyclophosphamide oral, la dose est de 2 mg/kg/j, réduite à 1.5 mg/kg/j dès la rémission obtenue, pendant 3 mois. Ultérieurement, dans les 2 bras, le cyclophosphamide est remplacé par l'azathioprine et est associé à une faible dose de prednisone.

Le protocole MEPEX, compare l’efficacitée des échanges plasmatiques (7 séances en 2 semaines, 60 ml/kg/séance) et les bolus de méthyl-prednisolone (3 embols quotidiens de 15 mg/kg).

LES VASCULARITES ANCA ET LA DIALYSE

Plus de 500 patients ont été inclus dans les protocoles européens (NORAM, CYCAZAREM, CYCLOPS et MEPEX). Au terme d'une évaluation réalisée à plus de 5 ans chez 469 patients, 28% des patients sont décédés, et 18.6% nécessitent un traitement de suppléance rénale. La survie rénale des patients vivants a été évaluée à 80%, à 5 ans, ainsi qu'à 10 ans.

Peu d'études concernent les patients avec AASV en dialyse. Alors que cette prise en charge les expose à d'autres difficultés; notamment les problèmes infectieux favorisés par l'urémie et la méthode d'accès aux vaisseaux; ce qui va limiter l'approche thérapeutique spécifique. Par ailleurs ces étude ne prennent pas en compte les difficultés de diagnostic et la gestion des rechutes.

La survie à un an des patients atteints de Vascularite associée aux ANCA en dialyse est estimée à 65% - 83% selon les études, et s'effondre à 25% - 30% à 5 ans. Les deux principales causes de mortalité au cours des premières années de dialyse sont l'âge et les épisodes infectieux, plus sévères et deux fois plus fréquents lorsque l'immunosuppression est poursuivie. Ainsi, il est conseillé d'interrompre l'immunusuppression en l'absence de récupération de la fonction rénale au terme de 3 mois de traitement d'une GNRP nécessitant la dialyse, en l'absence de manifestations de vascularite extra-rénale. Dans la série britanique de Birmingham, les infections pulmonaires et des cathéters centraux utilisés en hémodialyse totalisent plus de 60% des causes d'infection. Enfin, s'il est recommandé d'éviter de prolonger le traitement immunosuppresseur en dialyse, il est important d'effectuer une surveillance clinique attentive et régulière de ces patients, ainsi qu'une surveillance biologique comportant un monitoring des ANCA afin de diagnostiquer le plus précocement possible uneéventuelle rechute.

LES VASCULARITES ANCA ET LA TRANSPLANTATION RENALE

Près de 20% des patients avec vascularite rénale à ANCA parviennent au stade d'insuffisance rénale terminale. Chez ces patients, la transplantation rénale, en l'absence des contre-indications habituelles, doit être proposée. Elle est en effet associée à une excellente survie et à un risque de rechute qui, de nos jours, est très faible, moindre qu'au cours du traitement par dialyse chronique.

La fréquence des rechutes rénales et/ou extra-rénales avait fait l'objet d'un travail collaboratif, rapporté par P. Nachman en 1999. Cette etude indique que le risque de rechute est de l'ordre de 17% avec un délai moyen de 31 mois après la transplantation. La rechute est extra-rénale dans 40% des cas, et elle n'est pas influence par le traitement par ciclosporine. La présence d'ANCA au moment de latransplantation ne représente pas une contre-indication à celle-ci car elle n'est pas un facteur de risque de rechute de la GN pauci-immune sur le greffon. Enfin, le diagnostic initial de la vascularite ou le type d'ANCA n'ont pas d'influence sur le risque de rechute. En cas de récidive sur le greffon de la glomérulonéphrite nécrosante extra-capillaire pauci-immune, la reprise d'un traitement par cyclophosphamide entraîne une rémission complète dans 70% des cas.

Plus récemment, en 2007, le groupe de la Mayo Clinic a publié sa propre expérience, qui concerne 35 patients avec AASV transplantés entre 1996 et 2005, ce qui représente 1.4 % des 2452 patients transplantés au cours de ces 10 années. Dans ce travail, tous les patients sont en remission au moment de la transplantation, effectuée dans 89% des cas à partir d'un donneur vivant et dans un délai median de 25 mois après le début de la dialyse. Seuls trois patients présentent une rechute, extrarénale dans les 3 cas, et d'évolution favorable après adaptation thérapeutique. Ce travail démontre que l'incidence des rechutes après transplantation est extrêmement faible, et ces excellents résultats sont très certainement lies aux protocoles actuels d'immuno-suppression utilisés en transplantation, associant en particulier anti-calcineurine et MMF.

LES CAS CLINIQUES AGENAIS

CAS CLINIQUE 1

Monsieur F. né le 10/10/1943, âgé de 63 ans.

Juin 2004: adressé par son médecin traitant au néphrologue pour insuffisance rénale (créatinine: 230µmol/l) avec HTA, protéinurie à 1,16g/l accompagnée d'hématurie microscopique. Dans ses antécédents on note:

- psychose paranoïaque sans traitement et/ou suivi spécifique. – un tabagisme à 60 PA avec une très probable BPCO non suivie

Dans le bilan:Pas de syndrome inflammatoire biologique Pas de protéines monoclonalesÉchographie: reins limite inférieure de la normale,pas d'anomalies du bas appareil ÉchoDoppler: pas de sténose des artères rénales, signes indirects compatibles avec une néphroangiosclérose

Le patient est suivi conjointement par son médecin traitant et par le néphrologue jusqu'à début mars 2006: aggravation brutale de l'insuffisance rénale (créatinine: 734 µmol/l) et hospitalisation: décision de création d'une fistule arterio-veineuse en vue d'une mise en dialyse rapide.

Le patient est réticent à la dialyse et veut un second avis.

Le même mois, il ce présente aux Urgences d'un autre hôpital devant l'apparition de crachats hémoptoiques et d'une dyspnée sans orthopnée. Il existe une hypoxie avec oxygéno- dépendence.

Sur le plan biologies: l'insuffisance rénale est à 800µmol/l de créatinine, l'urée à 50mmol et l' anémie à 6,9g/dl. ANCA positifs avec 1600 de p- ANCA et 29 de MPO- ANCA, compatibles avec le diagnostic de micropolyangéite. Cliché thoracique et scanner : aspect évocateur d' hémorragie alvéolaire diffuse avec suspicion de vascularite (foyers de condensation bilatéraux diffus, aspect en verre dépoli).Fibroscopie bronchique: sécrétions mousseuses blanches bilatérales avec traces de sang. LBA hémorragique en faveur d'une hémorragie intra-alvéolaire. Pas de sidérophage ni de germe.Pas de biopsie bronchique ni rénale à cet étape, contre-indiques – par la l'atrophie rénale et la prise de KARDEGIC.

Le traitement:Correction de l'anémie par TS, EPO.Épuration extra-corporelle par hémodialyse.Traitement immunosuppresseur:

Traitement d'induction: Corticostéroïdes en bolus 1g pendant 3 jours, avec un relais à 80mg/jENDOXAN per os 100mg/j

Traitement d'entretien:Réduction du CORTANCYL à raison de 30mg/j et ENDOXAN à raison de 100mg/j pendant 6 mois. Relais ensuit de l''ENDOXAN par IMUREL et diminution de la chorticotherapie.

Après 8 mois de traitement immunosuppresseur le patient abandonne le traitement. Depuis pas de récidives avec manifestation systemique.

Sur le plan rénal, il continue le traitement par hémodialyse.

Évolution des MPO-ANAC: voir le graphique

01/03/200601/07/2006

01/09/200602/11/2006

02/12/200601/07/2007

01/10/200701/12/2007

01/03/200801/04/2009

01/12/200901/09/2011

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Evolution des ANCA Mre F

Conclusion: Poliangéite microscopique type p-ANCA avec atteinte rénale, compliquée d'un syndrome pneumorénal.

CAS CLINIQUE 2

Monsieur S. né le 12/03/1946, âgé de 64 ans

Prise en charge en service de Cardiologie pour ACFA et décompensation cardiaque rapportées à une anémie sévère. Depuis un mois et demi il existe une altération de l'état général avec anorexie, amaigrissement, asthénie, syndrome dépressif. Une diplopie transitoire avec TDM cérébrale normale a été mise sur le compte d'un AIT au cours d'une brève hospitalisation en service de Médecine dans un autre établissement.

Antécédents: – Prothèse mécanique mitrale sous AVK (1997)– Arythmie complète par fibrillation auriculaire, appareillée (1997) – Ablation du stimulateur pour infection à Staphylocoque Aureus (1999)

Un bilan étiologique a été démarré:

Bilan biologique: Anémie normochrome, normocytaire avec une Hb à7,7 g/dl, pas d'hyperleucocytose, CRP à 78mg/d, insuffisance rénale avec 230µmol/l de créatinine protéinurie et hématurie microscopique.

Échocardiographie: valve mitrale mécanique fonctionnelle. Absence de végétation. Bonne fonction systolique du ventricule gauche avec une FE à 70%. Pas d'HTAP.

Écho-Doppler cervical: Plaque régulière non sténosante à l'origine de la carotide interne gauche.

Scanner thoracique: existence d'une masse tissulaire d'environ 5cm de largeur et 6,3cm de hauteur à contour irréguliers au niveau de l'apex droit. Autre masse tissulaire au niveau de la lingula de 1,6cm de grande axe, également à contour irrégulier.

Transfert en service de Pneumologie pour une suspicion d'une néoplasie pulmonaire. A l'entré, découverte d'épistaxis ; surdosage en AVK; Thrombose veineuse surales bilatérales accompagnées d'une état subfébrile

Sur le plan biologique :aggravation de l'anémie et de l'insuffisance rénale, syndrome inflammatoire biologique. Mise en évidence des c-ANCA (PR3) à 88 UI/l.

Sur le pan pulmonaire: Fibroscopie bronchique + LAB: pas de cellules atypiques, pas de biopsie.

TEP SCAN: hypermétabolisme relativement modéré mais significatif d'une lésion pulmonaire isolée du sommet droit.

Biopsie pulmonaire sous contrôle tomodensitométrique: mise en évidence d'une hémorragie intra-alvéolaire sur le trajet de l'aiguille. Pas de lésions anormales, aspect d'une pneumopathie subaiguë.

Transfert en néphrologie au stade d'insuffisance rénale terminale et mise en dialyse immédiate.

Bilan rénale: pas de cryoglobulinémie, pas d'anomalies du fractions du complement, pas de facteur rhumatoide.

Biopsie rénale: biopsie difficile renfermant des lésions interstitielles aiguës avec clarification tubulaire et des lésions glomérulaires d'age variable (avec prolifération extra-capillaire sur 80% des glomérules perméables). Malgré le caractère peu exsudatif des lésions glomérulaires, la présence de dépôts de complexe immuns granuleux de complément et d'IgG (en immunofluorescence) doit faire dédouaner un processus infectieux.

Le diagnostic de maladie de Wegener est retenu sur l'association de ces lésions et de l'élévation des ANCA.

Décision de mise sous AB et Corticostéroïdes à 50mg (1mg/kg), hésitation sur la cyclophosphamide (ENDOXAN) compte-tenu de l'état septique avec état général très altéré et valve cardiaque mécanique.

Le traitement immunosuppresseur :

23/08/10 28/08/10 29/08/10 30/08/10 31/08/100

100

200300

400

500

600

700800

900

1000

Evolution de la créatininine Mr S

Corticothérapie 50mg (SOLUPRED 1mg/kg) avec décroissance et arrête après 15 semaines (108 jours).

Pas de reprise de la fonction rénale, mais rechute de la vascularite manifestée par la ré-augmentation des ANCA et la persistance d'un syndrome inflammatoire: reprise du SOLUPRED 20mg et introduction d'ENDOXAN 50mg, 3 mois après l' arrêt de la corticothérapie initiale. On envisage le passage à l' IMUREL en traitement d'entretien, et l'inscription sur une liste de transplantation.

Actuellement, à un an du début de la maladie, bon état général, pas de manifestation systémique de la maladie mais pas de signe de récupération de la fonction rénale, régression incomplète du taux des ANCA

CAS CLINIQUE 3

Madame K née le 22/11/1942, âgé de 68 ansHospitalisée en service de Rhumatologie pour altération de l'état général avec depuis un mois: asthénie, anorexie, amaigrissement, douleurs articulaires diffuses et insuffisance rénale (crétininémie à 177µmol/l).

Antécédents: – Surcharge pondérale– Arthrose dorsolombaire + discopathie lombaire étagée avec prise d'AINS de

manière systématique.

A J2, aggravation sur le plan pulmonaire avec dyspnée évolutive et hémoptysie massive suspicion de Syndrome pneumorénal.

Bilan biologique: anémie importante (Hb: 8g), syndrome inflamatoire biologique et aggravation de l'insuffisance rénale (créatinine: 445µmol/l). Hématurie microscopique et protéinurie à 1,6g/24h. Les anticorps anti-BGM sont négatifs, les c-ANCA (PR3) positifs à un taux élevé (450 UI/l).Radiographie thoracique: un syndrome alvéolaire bilatéral.Echographie rénale agénésie rénale droite qui contre indique la biopsie du rein contro-latéral. Devant ce tableau de GNRP et d' hémorragie intra-alvéolaire la patiente est transférée au CHU Bordeaux (service de Néphrologie) pour prise en charge spécifique d'une maladie de Wegener présumée, malgré l'absence d'ana-path.

Un traitement immunosuppresseur est démarré immédiatement par SOLUPRED en bolus (1g/jour pendant 3 jours) et ENDOXAN iv, associé à des plasmaphérèses .

L'absence d'amélioration conduit au transfert en Réanimation avec poursuite de la corticothérapie et des plasmaphérèses (7 séances au total) jusqu'à la reprise de diurèse à J 16.(dialyse ou non?)

Les corticostéroïdes sont poursuivis à dose décroissante jusqu'à 12,5 mg/24h et l' ENDOXAN poursuivi tous les 15 jours jusqu’à introduction d' IMUREL 150 mg, 2/j au mois juin.

Le 4 avril, un mois après l'hospitalisation initiale la créatinine était redescendue à 225µmol/l, le 09/08 elle était à 146 µmol/l.

DISCUSSION

1. Vascularite systémique, maladie rare qui porte des masques différents au moments de sa manifestation. Risque de diagnostic tardif, alors que le risque fonctionnel et vital dépend de sa précocité. Absence de classification anatomo-clinique spécifique.

Dans notre expérience la première manifestation de la vascularite a été différente dans les trois cas. Dans le premier on la voit débuter par une HTA et un syndrome glomérulaire avec insuffisance rénale qu'on ne peut pas classer comme rapidement progressive (évolution sur 3 ans), puis se manifester par un syndrome pneumorénal sévère. La recherche des ANCA et la biopsie rénale, faites précocement auraient peut-être conduit au diagnostic.

Le deuxième cas se présente comme une décompensation cardiaque par ACFA, faisant découvrir une anémie avec orientation vers une étiologie carcinologique pulmonaire et transfert tardif en néphrologie au stade terminal de l'insuffisance rénale, qu'on peut classer comme rapidement progressive. La biopsie rénale ne montre pas les lésions attendues de glomérulonéphrite extracapillaire pauci-immunes.

Le troisième cas se présente de façon plus classique avec des arthralgies, un syndrome pneumorénal et une insuffisance rénale rapidement progressive. La prise en charge appropriée s'est faite en l'absence de biopsie rénale (contre indiquée sur un rein fonctionnellement unique) assez rapidement pour éviter la dialyse.

Notre expérience – très limitée - ne confirme pas les recommandations concernant la prise en charge d'une vascularite avec atteinte rénale qui font de la biopsie rénale une règle d'or. Sa valeur diagnostique, d'orientation thérapeutique et prédictive a été bien établie par une étude multicentrique internationale. Toutefois il s'agissait d'une étude rétrospective qui reste à confirmer par une étude prospective et on a vu que la biopsie peut-être impossible (cas N°3), trop tardive (cas N°1) ou trompeuse (cas N°2) : dans une pathologie où le traitement est urgent, il faut des indicateurs plus fiables et plus rapides.

2. Relation entre la positivité des ANCA et leur taux, le diagnostic de la

maladie et son activité et la mise en route du traitement.

Nos 3 cas cliniques confirment la valeur diagnostique des ANCA, et leur utilité dans le suivi de l'activité de la maladie.

Une étude multicentrique européenne étudie leur valeur diagnostique: dans la PAM, la sensibilité des C-ANCA, P-ANCA, PR3 et MPO-ANCA est respectivement

de 23, 58, 26 et 58%, dans le Wegener de 64,21,66 et 24%. Pour le diagnostic de PAM, la sensibilité est de 67% et la spécificité de 99%, pourle Wegener, respectivement une sensibilité 73% et une spécificité également de 99%.

Peut-être devrait-on conférer au dosage des ANCA la valeur d'une véritable règle d'or qui s'impose en urgence devant tout syndrome glomérulaire pour établir un diagnostic de présomption et démarrer un traitement ?

3. Relation entre démarrage du traitement, la sévérité de l' atteinte rénale et la survie des patients en dialyse.

Dans 1 cas (N°3) le traitement a permis jusqu'à ce jour d'éviter/d'interrompre la dialyse. Dans les 2 autres cas, le traitement a été démarré trop tardivement par rapport au début de la maladie, au stade de la dialyse. En outre, les pathologies associées ont contraint à modifier l'approche thérapeutique classique dans le 2ème cas, en repoussant le recours à l' ENDOXAN à une phase ultérieure.

– Les 2 patients hémodialysés sont en survie depuis 5 ans pour l'un (sans traitement immunosuppresseur d'entretien mais sans reprise d'activité de la maladie) et depuis 13 mois pour l'autre, sous traitement. Les 2 sont en bon état général.

– L'étude internationale «Chances of Renal Recovery for Dialysis-Dependent

ANCA-Associated Glomerulonephritis » (2007) éclaire le pronostic de ces formes traitées tardivement. Sur 69 patients atteints d'une vascularite à ANCA et dialysés au moment de diagnostic . Trente-quatre des ces patients ont été traités avec méthylprednisolone i/v seule et 35 ont bénéficié des bolus de corticoïdes et d' échanges plasmatiques complémentaires. Il n'y a pas de différence significative d'efficacité du traitement dans les deux bras. Après 12 mois, 30 (43%) ont récupéré la fonction rénale avec l'arrêt de la dialyse, 22 (32%) sont restés en dialyse, et 17 (25%) sont décédés.

Références• Anthony D. Booth, Charles D. Pusey and David R. Jayne: Renal vasculitis—an update in

2004. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 1964–1968• Robert A.F. de Lind van Wijngaarden, Herbert A. Hauer, et coll, forthe European Vasculitis

Study Group (EUVAS): Chances of Renal Recovery for Dialysis-Dependent ANCA-Associated Glomerulonephritis.J Am Soc Nephrol 18: 2189–2197, 2007.

ANEXE

Kidney International, Vol. 57 (2000), pp. 846–862

PERSPECTIVES IN RENAL MEDICINE

Antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated diseases:A review of the clinical and laboratory featuresJUDY SAVIGE, DAVID DAVIES, RONALD J. FALK, J. CHARLES JENNETTE, and ALLAN WIIK