A gasztroenterológia és a nefrológia

határterületei

Doktori (PhD) értekezés

Dr. Szigeti Nóra

Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar

II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nefrológiai Centrum

A Doktori Iskola vezetıje: Prof. Dr. Komoly Sámuel

Programvezetı: Prof. Dr. Nagy Judit

Témavezetı: Prof. Dr. Wittmann István

Pécs, 2010.

2

TARTALOMJEGYZÉK

1. Rövidítések jegyzéke 3

2. Összefoglalás 5

3. Bevezetés

3.1 Kapcsolat a gasztrointesztinális kórképek és a vesebetegségek között 9

3.2 Kapcsolat a mikroalbuminuria és a krónikus gyulladásos bélbetegségek

között 21

3.3 Kapcsolat a mikroalbuminuria és a kolorektális daganatok között 26

3.4 Kapcsolat a görögdinnyegyomor és a krónikus veseelégtelenség között 27

4. Mikroalbuminuria krónikus gyulladásos bélbetegségekben

4.1 Célkitőzés 34

4.2 Betegek és módszerek 34

4.3 Eredmények 38

5. Mikroalbuminuria kolorektális daganatokban

5.1 Célkitőzés 52

5.2 Betegek és módszerek 52

5.3 Eredmények 55

6. Görögdinnyegyomor krónikus veseelégtelenségben szenvedıkben 59

7. Megbeszélés 64

8. Tézisek 69

9. Irodalomjegyzék 70

10. A szerzı publikációi 92

11. Köszönetnyilvánítás 97

3

1. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

ACE angiotenzin-konvertáló-enzim ACR albumin-creatinine ratio; albumin-kreatinin hányados ANCA antineutrofil citoplazmatikus antitest APC argonplazma koaguláció ARB angiotenzin II-receptor-blokkoló ASCA anti-Saccharomyces cerevisiae antitest ASGPR aszialoglikoprotein receptor CAI kolitisz aktivitási index CD Crohn’s disease; Crohn-betegség CDAI Crohn's Disease Activity Index CEA karcinoembrionális antigén CN karbamid nitrogén CRC kolorektális karcinoma CRP C-reaktív protein CT komputertomográfia CU colitis ulcerosa DAVE diffúz antrális vaszkuláris ektázia DM diabetes mellitus eGFR estimated glomerular filtration rate; becsült glomeruláris filtrációs ráta fvs fehérvérsejtszám GAG glukózaminoglikán GAVE gastric antral vascular ectasia; görögdinnyegyomor GBM glomeruláris bazálmembrán H-B Harvey-Bradshaw HD hemodialízis hgb hemoglobin HPLC high-performance liquid chromatography; nagyteljesítményő

folyadékkromatográfia hs-CRP high-sensitivity C-reactive protein; nagyérzékenyégő C-reaktív protein HT hipertónia htk hematokrit IBD inflammatory bowel disease; krónikus gyulladásos bélbetegség IC immunkomplex IgA immunglobulin A IgAN IgA-nefropátia IL interleukin IT immunturbidimetria KVE krónikus veseelégtelenség MAU mikroalbuminuria MDRD Modification of Diet in Renal Disease mIgA monomer immunglobulin A ÖPK ösztrogén-progeszteron-készítmény PH portális hipertenzió PHG portális hipertenzív gasztropátia pIgA polimer immunglobulin A ROC receiver operating characteristics sIgA szekretoros immunglobulin A TA teleangiektázia

4

tct trombocitaszám TG triglicerid TNF-α tumor nekrózis faktor alfa UH ultrahang UV ultra violet; ultraibolya VE veseelégtelenség vvt -szám vörösvértestszám We Westergreen; vörösvérsejt süllyedés 5-ASA 5-aminosalicylic acid, 5-aminoszalicilsav Az irodalmi hivatkozásokat zárójelbe tett, a saját közleményeket zárójelbe tett, kiemelt

római számokkal jelöltük.

5

2. ÖSSZEFOGLALÁS

Bevezetés, célkitőzés

A gasztrointesztinális rendszer és a vesemőködés szoros összefüggése régóta ismert.

Szisztémás betegségek mindkét szervrendszert érinthetik, primer gasztrointesztinális

kórképek vese-, primer vesebetegségek pedig gasztrointesztinális manifesztációkat

okozhatnak.

1. A krónikus gyulladásos bélbetegségek (IBD) aktivitásának megítélése a mindennapi

gyakorlatban legtöbbször nem egyszerő. Korábbi tanulmányok beszámoltak arról, hogy a

hagyományos immunológiai (immunturbidimetriás /IT/) módszerrel mért vizeletalbumin-

ürítés hasznos és egyszerő módszer e betegségek aktivitásának felmérésében. Célunk az

volt, hogy egy új módszer, a nagyteljesítményő folyadékkromatográfia (HPLC)

segítségével és az IT-módszerrel meghatározott albuminuriát összehasonlítsuk az IBD két

betegcsoportjában (Crohn-betegség /CD/, colitis ulcerosa /CU/), és összefüggést

keressünk köztük és a betegség klinikai aktivitása között.

2. A mikroalbuminuria (MAU) nemcsak a diabéteszes nefropátia, az ateroszklerózis, a

kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás korai jelzıje, de az összmortalitásnak is

markere. Közlemények arról is beszámolnak, hogy a MAU malignus betegségekben is

gyakoribb. Nem találtak azonban összefüggést a MAU és a kolorektális karcinoma (CRC)

között. Célunk az volt, hogy CRC-s betegek vizeletalbumin-ürítését vizsgáljuk IT- és

HPLC-módszerrel, majd összefüggést keressünk a kapott adatok és a CRC stádiuma

között.

3. A görögdinnyegyomor (GAVE) a felsı gasztrointesztinális vérzések ritka oka, a

kisérmalformációk egyike. Jelentıségét az adja, hogy a leggyakrabban antrális

lokalizációjú lézióból okkult krónikus, illetve súlyos akut vérzés származhat.

Leggyakrabban májcirrózisos betegekben figyelhetı meg, de krónikus vesebetegekben is

gyakrabban fordul elı izolált teleangiektáziák (TA) megjelenésével együtt. Kezelésében

leginkább az argonplazma koaguláció (APC) az elfogadott módszer. Célunk az volt, hogy

megvizsgáljuk a GAVE elıfordulási gyakoriságát, leírjuk megjelenését krónikus

veseelégtelenségben (KVE) szenvedı betegekben, valamint kezelését ösztrogén-

progeszteron-készítménnyel (ÖPK).

6

Betegek és módszerek

1. Munkánkban 207 ambuláns beteg (107 CD, 100 CU) vizsgálatát végeztük 2007.

augusztus és 2008. szeptember között. Az IBD diagnózisa megelızı endoszkópos és

hisztológiai vizsgálatokon alapult. Kizártuk azon betegeket, akik valamilyen MAU-t

befolyásoló betegségben, állapotban szenvedtek, illetve ilyen gyógyszereket szedtek.

Végül 60 CD-ben és 57 CU-ban szenvedı beteg részletes vizsgálatára került sor, akik az

IBD hagyományos kezelésében részesültek. Kontrollként 22 egészséges orvostanhallgató

és egészségügyi dolgozó vizeletét elemeztük. Rutin laboratóriumi vizsgálatok mellett a

reggeli elsı vizelet IT- és HPLC-módszerrel történı elemzésére került sor.

2. Vizsgálatunkba klinikánkon 2007. szeptember és 2009. szeptember közötti idıszakban

54 újonnan diagnosztizált CRC-ben szenvedı betegeket vontunk be. A diagnózis

kolonoszkópos vizsgálaton és a lézióból vett minta hisztológiai vizsgálatán alapult.

Kizártuk azon betegeket, akik valamilyen MAU-t befolyásoló betegségben, állapotban

szenvedtek, illetve ilyen gyógyszereket szedtek. Nem kerültek azonban kizárásra azok a

betegek, akik diabetes mellitusban (DM) és/vagy hipertóniában (HT) szenvedtek,

angiotenzin-konvertáló-enzim (ACE) gátló, angiotenzin II-receptor-blokkoló (ARB)

és/vagy diuretikus terápiában részesültek. Végül 38 beteg részletes vizsgálatát végeztük

el. Kontrollként 36 fıs, életkorra, valamint DM-re, HT-ra, ACE-gátló, ARB és diuretikum

szedésére is illesztett betegcsoportot vizsgáltunk. Rutin laboratóriumi vizsgálatok mellett

a reggeli elsı vizelet IT- és HPLC-módszerrel történı elemzésére került sor.

3. Munkánkban klinikánkon 1996-2008. közötti idıszakban felsı endoszkópos

vizsgálaton átesett 8783 beteg adatait elemeztük. A GAVE-val bíró betegek között a

KVE-ben szenvedık számát határoztuk meg, majd leírtuk a közülük ÖPK-kezelésben

részesülteknél tapasztaltakat.

Eredmények

1. Betegcsoportunkban mind az IT-vel, mind a HPLC-vel mért albuminuria nagyobb volt

a CD-ben, illetve a CU-ban szenvedıkben is, mint az egészséges kontrollokban.

A Crohn-betegek között a HPLC-vel mért albuminuria szignifikánsan nagyobb volt mind

az aktív, mind az inaktív betegcsoportban az IT-vel mért értékeknél. Az aktív csoportban

mindkét módszerrel mért albuminuria nagyobb volt, mint az inaktív csoportban. Ezen

kívül bármely aktivitási indexszel inaktívnak talált betegek albuminuriája mindkét

módszerrel meghatározva nagyobb volt, mint a kontrolloké.

7

A CU-ban szenvedı betegeknél csupán az IT-vel mért albuminuria volt szignifikánsan

nagyobb a módosított Harvey-Bradshaw (H-B) aktivitási index alapján aktívnak talált

betegeknél, ugyanezt az összefüggést nem találtuk meg a HPLC-vel történt mérés esetén.

A kolitisz aktivitási index (CAI) használata esetén egyik módszer segítségével

meghatározott albuminuriában sem mutatkozott különbség az aktív és az inaktív betegek

között. A HPLC-t alkalmazva viszont mindkét aktivitási index (módosított H-B aktivitási

index és CAI) alapján aktív betegekben szignifikánsan nagyobb albuminuriát mértünk,

mint az IT-módszer segítségével.

A HPLC-vel meghatározott albuminuria és a betegség-fennállás idıtartama között nem

találtunk összefüggést egyik betegcsoportban sem, viszont CD-ben az albuminuria és a

Montreali klasszifikáció szerinti betegség-lokalizáció között igen.

CD-ben szenvedıkben összefüggést találtunk a HPLC-vel meghatározott albuminuria és

néhány gyulladásos marker között (fehérvérsejtszám /fvs/ és vörösvérsejt süllyedés /We/),

míg a nagyérzékenyégő C-reaktív proteinnel (hs-CRP) nem volt összefüggés. CU-ban

nem találtunk összefüggést a HPLC és a fenti gyulladásos markerek között.

CD-ben lineáris regresszió-analízissel a módosított H-B aktivitási index (mint függı

változó) független prediktorai voltak a betegség-fennállás idıtartama, a hs-CRP és a

HPLC-vel meghatározott albuminuria. A Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) (mint

függı változó) független prediktorai voltak a betegség-fennállás idıtartama, a hs-CRP és a

HPLC-vel meghatározott albuminuria. A HPLC- és az IT-ACR a We-tıl, a hs-CRP-tıl, a

fvs-tıl és a tct-tıl független prediktora a mindkét aktivitási indexszel (módosított H-B

aktivitási index és CDAI) meghatározott betegség-aktivitásnak.

2. Betegcsoportunkban mind az IT-vel, mind a HPLC-vel mért albuminuria nagyobb volt

a CRC-ben szenvedıkben, mint az életkorra, valamint a DM-re, a HT-ra, ACE-gátló,

ARB és diuretikum szedésére is illesztett kontrollokban. A HPLC-vel mért albuminuria

szignifikánsan nagyobb volt mind a CRC-s, mind a kontrollcsoport esetén az IT-vel mért

értékeknél. Nem találtunk összefüggést a két módszerrel mért albuminuria, a CRC

stádiumai, valamint az albuminuria és a karcinoembrionális antigén (CEA), a CA19-9, a

We, a hs-CRP, a hemoglobin (hgb), a vas, a transzferrin, a transzferrin szaturáció, a

ferritin, a GOT, a GPT, az LDH, az ALP, a GGT, az összfehérje, az albumin, az össz-

koleszterin, a HDL-koleszterin, a kreatinin és a Modification of Diet in Renal Disease

(MDRD) formula szerinti becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) között. A CRC-ben

szenvedı betegekben szignifikáns korreláció volt kimutatható az IT-vel mért albuminuria

és a vörösvértestszám (vvt-szám), a hematokrit (htk), valamint a karbamid nitrogén (CN)

8

érték között. Továbbá a HPLC-vel mért albuminuria a vvt-számmal, az LDL-koleszterin

és a triglicerid (TG) értékkel mutatott összefüggést. A MAU-értékek és a vvt-szám közötti

kapcsolat az életkortól, a vesefunkciótól, a vas-anyagcsere paramétereitıl független volt.

A vvt-szám nem korrelált a vesefunkcióval, a szérum vas, a B12-vitamin szintekkel, a hs-

CRP-vel, viszont korrelált a MAU mellett a folsavszinttel is. Lineáris regresszió-

analízissel az IT-vel mért albuminuria független prediktora a vvt-szám, a HPLC-vel mért

albuminuria független prediktora a TG volt.

3. Klinikánkon 1996-2008. közötti idıszakban a 8783 felsı endoszkópos vizsgálaton

átesett beteg közül 18 betegnél diagnosztizáltunk GAVE-t (0,2%), mely adat a kevés

nemzetközi közléssel megegyezı. Közülük 4 beteg szenvedett KVE-ben. Két betegnél

APC történt, 2 esetben, ahol a GAVE mellett a szervezetben több helyütt találtunk TA-t,

ÖPK-t alkalmaztunk, mely a betegek vértranszfúziós igényét sikerrel csökkentette.

Megbeszélés

1. A MAU az IBD aktivitási markereként használható. A HPLC-vel mért albuminuria egy

új és érzékeny, gyors és nem-invazív módszer lehet a betegség aktivitásának

meghatározására CD-ben.

2. A MAU a CRC érzékeny markere, mely annak stádiumával azonban nem mutat

összefüggést. A HPLC-vel mért albuminuria az immunológiai módszernél érzékenyebben

jelzi a CRC-t is. Mivel nem találtunk összefüggést a gyulladásos laborparaméterek és az

albuminuria között, felmerül, hogy CRC-ben az albuminuria kialakulásának a gyulladásos

sejtek citokin-termelésétıl független oka is van.

3. A GAVE KVE-ben relatíve gyakori. Mivel ebben a betegcsoportban a GAVE-val

együtt izolált TA-k testszerte gyakrabban fordulnak elı, az ÖPK-k (az endoszkópos

módszerek és a mőtét helyett) az ellenjavallatok megfelelı mérlegelése után sikerrel

alkalmazhatóak a vértranszfúziós igény csökkentésére.

9

3. BEVEZETÉS

3.1. Kapcsolat a gasztrointesztinális kórképek és a vesebetegségek között

Számos szisztémás kórkép ismert, mely mind a vese, mind a gasztrointesztinális rendszer

megbetegedését elıidézheti. Ismeretesek továbbá azok a primer vesebetegségek, melyek a

gasztrointesztinumban, illetve azok az elsıdlegesen a gasztrointesztinális rendszert érintı

kórképek, amik a vesében is elváltozásokat eredményezhetnek. Elıfordulhat az is, hogy az

ok-okozati összefüggés nem határozható meg egyértelmően (1-3).

3.1.1. Szisztémás kórképek, melyek a gasztrointesztinális rendszer és a vese

megbetegedését is elıidézhetik

Azokat a szisztémás kórképeket, melyek a gasztrointesztinális rendszer és a vese

megbetegedését is elıidézhetik, az 1. táblázatban foglaltuk össze (1).

1. táblázat: A gasztrointesztinális rendszert és a vesét is érintı szisztémás kórképek

Szisztémás kórkép Vese Gasztrointesztinum

Policisztás vesebetegség

Krónikus veseelégtelenség, a

ciszták fertızıdése,

bevérzése

Májciszták, portális

hipertenzió, sérv,

diverticulum

Amiloidózis Krónikus veseelégtelenség,

nefrózis szindróma Malabszorpció, lépruptura

Szisztémás vaszkulitisz Proliferatív

glomerulonefritisz Mezenteriális infarktus

Fabry-betegség Krónikus veseelégtelenség, proteinuria, mikrohematuria

Autonóm diszfunkció

Szkleroderma Akut és krónikus

veseelégtelenség

Vékonybél bakteriális

túlnövés, motilitási zavarok

Diabetes mellitus Krónikus veseelégtelenség,

nefrózis szindróma

Autonóm gasztropátia és

enteropátia, coeliakia

Hashajtó és diuretikum

abúzus

Hipokalémiás nefropátia,

krónikus veseelégtelenség Melanosis coli

Familiáris mediterrán

láz

Krónikus veseelégtelenség,

nefrózis szindróma Szerozitisz

Antifoszfolipid szindróma

Vese-véna trombózis Mezenteriális infarktus

10

A táblázatban szereplı kórképek közül a következıt részletesen ismertetjük:

Melanosis coli (IV) . A korszerő patológia atyja, R. Virchow 1857-ben használta elıször a

melanosis coli kifejezést a vastagbél nyálkahártya kóros sötétbarna-fekete

pigmentációjának megjelölésére (4) (1. ábra).

1. ábra: A melanosis coli endoszkópos képe

(a nyíl egy melanosis által körülrajzolt polipusra mutat)

Valójában pszeudomelanózisról van szó, hiszen az elszínezıdésért felelıs, lamina

propriában lévı makrofágok lipofuszcint tartalmaznak (5-7) (2. ábra).

11

2. ábra: A melanosis coli szövettani képe

(a nyíl a lipofuszcin-lerakódásra mutat a lamina propriában)

(Hematoxilin-eozin festés, 40x)

(Dr. László Terézia anyagából)

Leggyakrabban a coecum és a rectum területén figyelhetı meg az elváltozás (autopsziás

megtekintésben 5%, autopsziás mikroszkópos vizsgálatokkal 60%), de a vastagbél akár

egészét is érintheti, a vakbélben is elıfordulhat (6). Ritkán a terminális ileumban is látható

(7). Fıként antrakinon-tartalmú hashajtók (szenna, aloe, cascara, frangula, rheum,

rhubarb) tartós (legalább 3 hónapos) alkalmazásával kapcsolatban írták le (6), valamint

colitis ulcerosában (CU) (7) és Crohn-betegségben (CD) (7, 8), de ezen kiváltó okok

megléte nélkül is (6). Úgy jön létre, hogy a hashajtók, vagy más anyagok hatására

fokozódik az enterociták apoptózisa. E programozott sejtelhalás során képzıdı

fragmentumokat a subepitéliális makrofágok bekebelezik, megemésztik, és a megmaradt

összetevık képezik a lipofuszcin festéket (7). Az így megfestett makrofágok a szövettani

vizsgálatok során kimutathatóak a lamina propriában, vagy eljuthatnak a szubmukózába, a

regionális nyirokcsomókba (9) és a máj retikuloendotéliális sejtjeibe is (7). A jelenség

visszafordítható; amennyiben a kiváltó hatás megszőnik, a kóros endoszkópos és

szövettani kép is normalizálódhat (5). Balázs és mtsai 1986-ban közölt munkájukban

12

melanosis coliból származó biopsziás minta elektronmikroszkópos vizsgálata során

pigmentet tároló makrofágok mellett az abszorptív hámsejtek kóros elváltozásait, valamint

a szubmukózában degenerált idegrostokat találtak. További vizsgálatokat tartottak

szükségesnek annak eldöntésére, hogy az idegrostok károsodása a krónikus obstipáció

miatt alakult ki, vagy a hashajtók szedésével függhet össze (10). Villanacci és mtsai 2006-

ban ezeket a degeneratív eltéréseket inkább az idült székrekedésnek, és nem az

antrakinon-tartalmú hashajtók hatásának tulajdonították (11). Korábban felmerült annak a

lehetısége, hogy a melanosis coli fokozná a vastagbél adenomák és karcinomák

kialakulásának valószínőségét (12, 13). Nagyszámú betegen végzett prospektív és

utókövetéses vizsgálatok azonban ezt a feltevést egyértelmően elvetik (14, 15).

Endoszkópos és szövettani vizsgálatok igazolják, hogy a hiperplasztikus polipusokat, az

adenomákat és a karcinomákat nem festi meg a melanosis (15). Szövettani vizsgálatok azt

mutatják, hogy az adenomák epitéliumában a melanotikus nyálkahártyákéval összevetve

lényegesen nagyobb számban vannak jelen az apoptotikus fragmentumok, míg a lamina

propriában a helyzet épp fordított. Az a következtetés vonható le, hogy az elhalt sejtek

fragmentumai a neoplasztikus epitéliumban maradnak, a bekebelezı-szállító

makrofágokkal nem érik el a lamina propriát, vagyis nem vesznek részt a melanosis

létrehozásában. A jelenség oka feltehetıleg az, hogy a neoplasztikus képletekben az

epitéliális sejtek és a fibroblasztok kóros kapcsolatának következtében az epitéliális

bazális membránnak csökkent az áteresztıképessége (IV) .

3.1.2. Krónikus vesebetegségben gyakrabban elıforduló gasztrointesztinális kórképek

Krónikus vesebetegségben gyakrabban figyelhetıek meg egyes gasztrointesztinális

kórképek, melyeket a 2. táblázatban ismertettünk (1).

13

2. táblázat: Krónikus vesebetegségben gyakrabban elıforduló gasztrointesztinális

kórképek

Vese Gasztrointesztinum

Krónikus vesebetegségek

Gasztroözofageális reflux betegség

Gasztroparézis

Gasztritisz és duodenitisz

Peptikus fekélybetegség

Akut pankreátitisz

Spontán vastagbél perforáció

Vastagbél nekrózis

Széklet impaktáció

Nem-okkluzív mezenterális nekrózis

Gasztrointesztinális vérzés

Görögdinnyegyomor

3.1.3. Primer gasztrointesztinális kórképek a vese érintettségével

Elsıdlegesen fıként a gasztrointesztinumot érintı kórképek egyes vesebetegségek

gyakoribb elıfordulásával járhatnak, melyeket a 3. táblázatban foglaltunk össze (1-3).

14

3. táblázat: Primer gasztrointesztinális kórképek a vese érintettségével

Gasztrointesztinum Vese

Coeliakia IgA-nefropátia

Colitis ulcerosa, Crohn-betegség

IgA-nefropátia, krónikus veseelégtelenség

amiloidózis miatt, 5-ASA/szulfaszalazin-

indukálta tubulointerstíciális nefritisz,

membranózus-memranoproliferatív

glomerulonefritisz, nefrolítiázis,

hipokalémiás nefropátia, obstruktív uropátia,

húgyúti infekció

Krónikus májbetegségek

IgA-nefropátia, hepatorenális szindróma,

membranózus-membranoproliferatív

glomerulonefritisz

Akut pankreátitisz Akut veseelégtelenség

Krónikus pankreátitisz Oxalát-indukálta nefrolítiázis,

tubulointerstíciális nefritisz

A táblázatban szereplı kórképek közül a következıt részletesen ismertetjük:

Szekunder IgA-nefropátia (V). Az IgA-nefropátia (IgAN) a leggyakoribb primer krónikus

glomerulonefritisz forma világszerte. A korábban jóindulatúnak gondolt kórképrıl ma már

tudjuk, hogy a betegek közel felében lefolyása során lassan, vagy esetenként gyorsabban

csökken a vesefunkció (16). Az ún. primer, ismeretlen eredető IgAN mellett egyre nı

azon esetek száma, melyeket egy vagy több másik szerv megbetegedésével együtt

észleltek. Bár az ok-okozati összefüggés sokszor nem egyértelmő, ezeket a formákat

szekunder IgAN-nek hívják. Pulmonológiai, immunológiai, hematológiai, dermatológiai,

szem és száj eredető betegségeket, valamint tumorokat és máshová nem sorolható

betegségeket egyaránt leírtak IgAN kapcsán. Jól ismert a máj, a gasztrointesztinális

kórképek, valamint az IgAN kapcsolata (17).

Emberben az IgA-molekulának két altípusa ismert: IgA1 és IgA2, melyek között a fı

strukturális különbség az, hogy az IgA1-molekulák tartalmaznak egy nagyfokban

glikozilált ún. hinge (=kapocs) régiót, mely az IgA2-bıl hiányzik (18). Mindkét IgA-

alosztály elıfordulhat monomer (mIgA), vagy az ún. J-láncon keresztül más IgA-val

15

összekapcsolódva polimer formában (pIgA) is. Az IgA-molekulák döntı többsége a

mukózában képzıdik. Az itt képzıdı IgA mindig pIgA, melyhez ún. szekretoros

komponens is társul (sIgA). A szekretálódott IgA1/IgA2 aránya a különbözı mukózákban,

így pl. a gasztrointesztinális traktus különbözı szakaszaiban is eltérı. Az sIgA feladata a

nyálkahártyák védelme, azaz a potenciálisan patogén anyagok és toxinok agglutinációja és

neutralizációja a mukóza felszínén, mielıtt még azok az epitéliumon átjutnának. A

szervezetben a perifériás immunszövetekben, illetve a csontvelıben is képzıdik IgA, mely

döntıen mIgA. A szisztémás IgA pontos szerepe a szervezet immunvédekezésében még

nem teljesen világos. A perifériás mukozális, illetve a szisztémás csontvelıi IgA

szintézisét a B- és T-sejtek által mediált bonyolult szabályozó rendszer hangolja össze,

melynek pontos mőködése még nem ismert (16). Az IgA-molekulák receptor-mediálta

folyamatokon keresztül jutnak ki a keringésbıl. A keringı mieloid sejtek Fcα-receptor I

(CD 89) segítségével kötik meg az IgA-t, illetve a májban a hepatociták

aszialoglikoprotein receptorai (ASGPR) és a Kupffer-sejtek CD 89-receptorai is részt

vesznek az IgA lebontásában (19, 20). Fcα-receptorok a keringı monocitákon is

expresszálódnak.

A szekunder IgAN leggyakoribb formája a májbetegségekben elıforduló IgAN. A

cirrózisos betegek 50-90%-ában észleltek mezangiális IgA-lerakódást (21). Nem-

alkoholos májcirrózisban és krónikus hepatitiszben azonban az IgAN jóval ritkább, mint

alkoholos májcirrózisban. A szövettani kép a primer IgAN-ben észlelthez hasonló. A

többnyire diffúz glomeruláris mezangiális mátrix kiszélesedés mellett kisfokú mezangiális

sejtproliferáció is elıfordul (3. ábra). Ritka a mezangiokapilláris minta és a félholdak

képzıdése (22).

16

3. ábra: Globális mezangiális sejt és mátrix proliferáció szekunder IgA-nefropátiában

(PAS, 400x)

(Dr. Degrell Péter anyagából)

Immunhisztológiai vizsgálattal a domináló IgA-lerakódás (4. ábra) mellett kisebb

mennyiségben IgG és C3, ritkán IgM is megfigyelhetı a glomerulusokban (23).

17

4. ábra: Szekunder IgA-nefropátia jellegzetes immunhisztológiai képe, melyet globális

IgA-lerakódás jellemez a glomeruláris mezangiumban

(Direkt immunfluoreszcencia, IgA, 400x)

(Dr. Degrell Péter anyagából)

Egy korai vizsgálatban a mezangiumban szemben a primer formával IgA2-

lerakódást észleltek, ami az IgA gasztrointesztinális eredete mellett szól. Ugyanez a

vizsgálat azonban a primer IgAN-ben is IgA2 glomeruláris lerakódását írta le (24), melyet

azután minden további vizsgálat megcáfolt. Így valószínőbb az a késıbbi megfigyelés,

hogy hepatikus IgAN-ben dominál az IgA1 lerakódása (25). A hepatikus IgAN-ben a

glomeruláris IgA szekretoros komponenst nem tartalmaz, tehát nem sIgA rakódik le a

glomerulusokban. A granulált típusú elhelyezkedés immunkomplexek (IC) jelenlétére

utal. Elektronmikroszkópos vizsgálattal a jellemzı mezangiális denz depozitumok mellett

a glomeruláris bazálmembrán (GBM) felrostozódása gyakrabban fordul elı, mint primer

IgAN-ben. A denz depozitumok ugyancsak IC-eredet mellett szólnak (22). Az alkoholos

májbetegségek 78%-ában IgA rakódik le a májban is; folyamatos vonalat képezı

18

mintában IgA1-et mutattak ki a májszinuszoidok mentén. Nem-alkoholos eredető

májbetegekben az IgA lerakódása mindössze 12%-ban volt megfigyelhetı (26).

A hepatikus IgAN patogenezisét illetıen többféle lehetıség képzelhetı el. Az alkohol

toxikusan károsítja a bélnyálkahártyát, ami fokozott bélpermeabilitáshoz vezethet (27). Ily

módon a bélbıl a táplálkozási antigének antigén–IgA-antitest komplexek formájában

könnyebben jutnak a bélfalon keresztül a keringésbe, majd onnan a glomerulusokba (28).

A feltételezést elsısorban állatkísérletes adatok támasztják alá. További lehetıség az,

hogy a mukóza károsodása a táplálkozási antigének fokozott felszívódásával jár, melyre

az immunrendszer fokozott IgA-termeléssel reagál. Valóban, az alkoholos cirrózisos

betegek perifériás vérében levı B-sejtek spontán és fitohemagglutininra is fokozott IgA-

termeléssel válaszoltak in vitro (29). A primer IgAN patogenezisében az IgA1 „kapocs”

tagjának csökkent glikozilációja áll jelenleg az érdeklıdés elıterében (30). A megváltozott

szerkezető IgA1 ugyanis autoantigénné válhat, mezangiális lerakódása fokozódhat, illetve

aggregátumokat képezhet (31, 32). Mindezidáig azonban a hepatikus IgAN-ben nem

vizsgálták az IgA1 „kapocs” tagjának glikozilációját. A legvalószínőbb azonban, hogy a

májbetegség miatt a pIgA és az IgA-IC-k hepatikus lebontása károsodott (33, 34). A

csökkent IgA-clearance mögött a májsejteken és a Kupffer-sejteken levı kötıreceptorok

szerkezeti változása, illetve számának csökkenése és lokalizációjának megváltozása

egyaránt állhat, melyet az alkohol mellett vírus infekció májkárosító hatása is elıidézhet

(35, 36). Végül az IgAN és a májcirrózis közötti kapcsolat hátterében egyes betegeknél az

alfa-1-antitripszin hiány, illetve az alfa-1-antitripszin bizonyos genetikai variansa (AAT)

is állhat (37, 38). Egy kollaborációban készült vizsgálatban az AAT variánsa

szignifikánsan gyakoribb volt a szekunder, mint a primer IgAN-es betegekben (38).

Klinikailag az IgA mezangiális lerakódása sokszor tünetmentes. A betegek nagy részében

― akárcsak primer IgAN-ben ― mindössze enyhe fokú proteinuria és hematuria

észlelhetı. Makrohematuria fellépése jóval ritkább, mint primer IgAN-ben. A vérnyomás

ritkán emelkedik, ha azonban májcirrózisos betegben hipertóniát (HT) észlelünk, az

mindig hepatikus IgAN fennállását valószínősíti. Nagyon ritka a nefrózis szindróma

megjelenése, melynek diagnózisát megnehezíti a májbetegség-okozta hipalbuminémia.

Ritkán írták le veseelégtelenség (VE) kialakulását, melynek oka azonban a májbetegség

gyorsabb progressziója is lehet (17).

A szérum IgA, fıleg a pIgA emelkedését a betegek 77-91%-ában kimutatták, de a

májcirrózisos, nem-vesebeteg egyének 50%-ában is nagyobb a szérum IgA-szintje. Az

IgA1 és az IgA2 szintje egyaránt megnövekedhet, fıleg azonban az IgA2-é nagyobb (17,

19

39). Különbözı táplálkozási és bakteriális antigének elleni antitestek elıfordulása is

gyakori (17, 27). A májcirrózisos betegek közel 80%-ában mutathatók ki IgA-IC-k, fıleg

glomerulonefritisz együttes fennállása esetén (40, 41). A betegek egy része

hipokomplementémiás, melynek oka nemcsak a fokozott lebomlás, hanem a májbetegség

miatt bekövetkezı csökkent termelıdés is lehet (17, 23).

A hepatikus IgAN specifikus terápiája nem ismert.

Coeliakia és IgAN. A két betegség kapcsolatáról sokkal kevesebb megbízható

információval rendelkezünk, mint hepatikus IgAN esetén. Néhány szerzı coeliakiában

vizsgálta az IgAN elıfordulását, a legtöbben azonban IgAN-es betegekben kerestek

coeliakiára utaló gliadin, retikulin és késıbb endomízium elleni antitesteket, illetve

duodenum biopsziával coeliakiára utaló szövettani elváltozásokat.

IgAN coeliakiában. Pasternack és mtsai bizonyítottan coeliakiás betegekben vizsgálták az

IgA mezangiális lerakódását. Huszonöt, klinikailag aktív coeliakiás betegbıl 8-ban

észlelték az IgAN típusos szövettani képét, az IgA-lerakódás kismennyiségő IgG és IgM

együttes megjelenésével járt, C3-at azonban soha nem találtak a granulált típusú

immunglobulin lerakódásának megfelelıen (szemben a primer IgAN-nel). A betegek

mindegyike klinikailag tünetmentes volt. A coeliakiás IgAN-es betegekben a szérum IgA,

az IgA-típusú retikulin és gliadin elleni antitestek titere nagyobb volt, mint a nem-

vesebeteg coeliakiásokban (42). Helin és mtsai 3 coeliakiás betegrıl számoltak be, akik

vesebiopsziával igazolt IgAN-ben is szenvedtek (43). Svédországban 14366 coeliakiás

vizsgálata során a vesebetegség összes típusának gyakoribb elıfordulását észlelték (HR:

1,64-3,48), az IgAN gyakoriságát azonban külön nem analizálták (44). Állatkísérletben

per os adott gluténnel vagy gliadinnal IgAN-t tudtak létrehozni (45). Ludvingsson és mtsai

közleménye szerint coeliakiában gyakoribb a glomerulonefritisz bármelyik formájának

elıfordulása (46). Amore és mtsai vizsgálata szerint gliadin jelenlétében fokozódik az

IgA-IC-k, illetve a szabad IgA-molekulák kötıdése a mezangiális sejtekhez, mely az elsı

lépcsıje lehet a glomeruláris károsodásnak coeliakiában elıforduló IgAN-ben (47).

Coeliakia IgAN-ben. Sokkal több közlemény foglalkozik az IgAN-ben elıforduló

coeliakiával. IgA-típusú anti-gliadin antitesteket az IgAN-es betegek 3-70%-ában

észleltek (48-52), IgA-típusú anti-endomízium antitesteket ritkán, vagy egyáltalán nem

találtak (52-54), ugyanakkor IgG1-típusú anti-endomízium antitest-pozitivitást figyeltek

meg 36-ból 14 betegben (53). Az antitestek jelenléte azonban nem jelent coeliakiát (51,

52, 55); vékonybél, illetve duodenum biopsziával típusos coeliakiát nem, vagy csak

20

nagyon ritkán észleltek (44, 56-60). Ugyanakkor IgAN-es betegekben gluténmentes

étrenddel a keringı IgA-IC-k mennyiségét csökkenteni tudták (57).

Ellentmondóak az adatok a coeliakia, a fokozott bélpermeabilitás és az IgAN

kapcsolatáról (61-65). A legtöbb szerzı IgAN-ben a bélpermeabilitás fokozódását észlelte.

Egy klinikánkon történt vizsgálat során normál vesefunkciójú betegekben is elıfordult a

permeabilitás fokozódása, és az 5 év múlva megismételt vizsgálat szerint a kóros

permeabilitás tartósan fennmaradt. Öt év elteltével a fokozott permeabilitású betegeknek

szignifikánsan romlott a vesefunkciója (64).

A coeliakia és az IgAN közti patogenetikai kapcsolatot legtöbben úgy képzelik el, hogy a

gluten toxikus lektinként viselkedik, növeli a bélnyálkahártya permeabilitását és így

elısegíti különbözı táplálék antigének krónikus felszívódását. Az antigénekre adott

lokális immunválasz IgA-IC-k keletkezéséhez vezet, melyek a keringésbe kerülve jutnak

el és rakódnak le a glomerulusokba. Feltételezik, hogy a nagymennyiségben keletkezı

IgA szerkezete kóros, esetleg alulglikozilált. Egy további hipotézis szerint csak azokban a

fokozott bélpermeabilitású IgAN-es betegekben lehet coeliakiát észlelni, akik genetikailag

predisponáltak rá; a közös kapcsolat a HLA-DQ-státusz lehetne (56). A teóriáknak számos

elemét azonban nem sikerült igazolni, illetve a mai napig nem történtek nagy

beteganyagon, korszerő módszerekkel és nagy körültekintéssel végzett vizsgálatok a

coeliakia és az IgAN ok-okozati kapcsolatának igazolására.

CU és IgAN. A CU-ban szenvedı betegek mintegy 25%-ában különbözı extraintesztinális

tüneteket, illetve megbetegedést is észleltek (66), melyek között azonban mindössze

néhány esetben ismertették IgAN párhuzamos elıfordulását (67-69). Makdassy és mtsai

322 IgAN-es beteget vizsgáltak, és mindössze 1 betegben fordult elı CU (44). A

szövettani kép megfelelt minden esetben a primer IgAN-ben leírt elváltozásoknak. Az

IgAN klinikai képe tünetszegény volt, mérsékelt fokú proteinuriát és hematuriát írtak le a

betegekben. Egy esetben a kolitisz kezelésére csökkentek a veseelváltozások és javult a

vesefunkció (68).

Nincs direkt bizonyíték a két betegség közötti ok-okozati kapcsolatra. A vékonybél

biopsziákban IgA-lerakódását nem észlelték (70). CU-ban nem az IgA, hanem az IgM, az

IgG1 és az IgG3 szintje nı meg a keringésben (71). Ennek ellenére számos közös

tulajdonságát leírták a két betegségnek: mindkettıben kimutathatók autoimmun vonások,

a CD4-pozitív T-sejtek regulációs zavara, mely a B-sejtek hatásán keresztül

21

immunglobulin túlprodukcióval és következményes komplement aktivációval járhat. Az

immunológiai szabályozó mechanizmusok zavara feltehetıen a csontvelıben kezdıdik.

CD és IgAN. A Crohn-betegek mintegy 20%-ában írtak le nefrológiai-urológiai

komplikációkat, elsısorban húgyúti infekciót, vesekövességet, esetenként amiloidózist; az

IgAN elıfordulása azonban ritka (72-76). A két betegség együtt is kezdıdhet, de a

vesebetegség vagy a bélbetegség megelızheti a másik betegség jelentkezését. Egy

alkalommal egy ismert Crohn-betegben az IgAN félholdképzıdéssel járó ritka formája

akut VE képében jelentkezett (73). A többi esetben a primer IgAN-ben látható gyakori

szövettani elváltozásokat írták le. Klinikailag többnyire kapcsolat volt a CD akut

exacerbációi és az IgAN tüneteinek fellángolása között (72, 76).

Nagyobb, CD-ben szenvedı populációban az IgAN elıfordulásának gyakoriságát nem

vizsgálták. A két betegség patogenetikai kapcsolatát a coeliakiánál leírtakhoz hasonlóan

képzelik el leginkább, azaz a gyulladásos bél fokozott permeabilitását valószínősítik, mely

antigének fokozott felszívódásával járhat. Feltételezik, hogy a mukóza mikroflórája a T-

helper limfociták fokozott immunválaszát váltja ki, következményes IgA-túlprodukcióval

(77, 78).

3.2. Kapcsolat a mikroalbuminuria és a krónikus gyulladásos bélbetegségek között

(I, VI, VII)

3.2.1. A krónikus gyulladásos bélbetegségek aktivitásának megítélése

A krónikus gyulladásos bélbetegségek (IBD) ismeretlen eredető, remissziókkal és

exacerbációkkal tarkított kórképek (79, 80). A mindennapi gyakorlatban e betegségek

aktivitásának megítélése legtöbbször nem egyszerő. Néhány aktivitási index klinikai

pontrendszereken alapul és szubjektív (80, 81). A Crohn’s Disease Activity Index-et

(CDAI) (4. táblázat) klinikai és laboratóriumi paraméterekbıl számoljuk; amennyiben

értéke 150, vagy azt meghaladja, a betegséget aktívnak tekintjük (82).

22

4. táblázat: A Crohn’s Disease Activity Index kiszámítása

Klinikai vagy laboratóriumi változók

(pontszám) Szorzó

Folyékony vagy laza székletek számának

összege egy hét alatt x2

Hasi fájdalom erıssége (0: nincs, 1: enyhe,

2: közepes, 3: súlyos) a hét minden napján x5

Általános állapot (0: jó, 1: közepes, 2:

gyenge, 3: nagyon gyenge, 4: nagyon

rossz) a hét minden napján

x7

Komplikációk (mindegyik 1):

• artritisz, artralgia

• iritisz, uveitisz

• erythema nodosum,

pyoderma gangrenosum,

aftózus fekélyek

• anális fisszura, fisztula,

tályog

• egyéb fisztulák

• láz (>38C) az elmúlt héten

x20

Opiát- vagy loperamid-szükségesség a

hasmenés miatt (0: nem, 1: igen) x30

Hasi terime (0: nincs, 2: kérdéses, 5:

biztos) x10

Normális hematokrit-érték (ffi: 47%, nı:

42%) és a jelen hematokrit-érték

különbsége

x6

A szokásos testsúly és a jelen testsúly

különbsége x1

23

A Harvey-Bradshaw (H-B) index a CDAI egyszerősített változata, klinikai paramétereken

alapul, és a CD aktivitásának megítélésére alkalmazzuk (80-83). A módosított H-B

aktivitási index (5. táblázat) nemcsak a CD-ben, de a CU-ban szenvedık betegség-

aktivitásának megítélésére is alkalmazható. Amennyiben az index értéke legalább 4, a

betegség aktív (84, 85).

5. táblázat: A módosított Harvey-Bradshaw aktivitási index kiszámítása

Klinikai változók Crohn-betegségben

(pontszám)

Klinikai változók colitis ulcerosában

(pontszám)

Folyékony vagy laza székletek száma egy

nap alatt

Folyékony vagy laza székletek száma egy

nap alatt

Hasi fájdalom erıssége (0: nincs, 1:

enyhe, 2: közepes, 3: súlyos) a hét minden

napján

Hasi fájdalom erıssége (0: nincs, 1:

enyhe, 2: közepes, 3: súlyos) a hét minden

napján

Általános állapot (0: jó, 1: közepes, 2:

gyenge, 3: nagyon gyenge, 4: nagyon

rossz)

Általános állapot (0: jó, 1: közepes, 2:

gyenge, 3: nagyon gyenge, 4: nagyon

rossz)

Komplikációk (mindegyik 1):

• artritisz, artralgia

• iritisz, uveitisz

• léziók a bırön vagy a szájban

• anális fisszura, fisztula,

tályog

Komplikációk (mindegyik 1):

• artritisz, artralgia

• iritisz, uveitisz

• léziók a bırön vagy a szájban

• anális fisszura, fisztula,

tályog

Hasi terime (0: nincs, 1: kérdéses, 2:

biztos, 3: biztos és nyomásérzékeny)

Végbélvérzés (0: nincs, 1: enyhe, 2:

közepes, 3: súlyos)

24

A CU-ban használt klinikai aktivitási indexek egyike a kolitisz aktivitási index (CAI) (6.

táblázat), csak klinikai paraméterekbıl származik. A betegség aktív, ha értéke legalább 6

(86).

6. táblázat: A kolitisz aktivitási index kiszámítása

Klinikai változók Pontszám Folyékony vagy híg széklet száma egy

nap alatt: 0-2 3-4 5-6 7-9 10

0 1 2 3 4

Éjszakai hasmenés: Nincs Van

0 1

A széklet hány százalékában látszik vér?

0 <50 ≥50 100

0 1 2 3

Fennáll-e széklettartási nehezítettség? Nem Igen

0 1

Hasi fájdalom: Nincs Enyhe

Közepes Súlyos

0 1 2 3

Általános állapot: Tökéletes Nagyon jó

Jó Átlagos Rossz

Nagyon rossz

0 1 2 3 4 5

Hasi érzékenység: Nincs

Enyhe, helye meghatározható Enyhe, helye nem határozható meg

Súlyos

0 1 2 3

Szükséges-e loperamid vagy opiát szedése a hasmenés miatt?

Nem Igen

0 1

25

Objektív laboratóriumi mutatók az akut fázis proteinek (pl. a C-reaktív protein /CRP/)

(87-93) és a vörösvérsejt süllyedés (We) (94, 95), melyek azonban a kifejezett aktivitású

betegekben nem minden esetben növekednek párhuzamosan a betegség aktivitásával (80).

A fehérvérsejtszámot (fvs) és néhány egyéb biomarkert (neopterin, eikozanoidok, β-2

mikroglobulin, antineutrofil citoplazmatikus antitest /ANCA/, anti-Saccharomyces

cerevisiae antitest /ASCA/), valamint néhány citokint és citokin receptort (interleukin /IL/-

1, IL-2Rα, IL-6, IL-8, tumor nekrózis faktor alfa /TNF-α/ és TNF-α receptor, ICAM-1,

VCAM és E-szelektin) szintén tanulmányoztak az IBD-vel kapcsolatban. Egyik biomarker

sem bizonyult azonban eléggé érzékenynek az IBD betegség-aktivitásának megítélésében

(96). A széklet biomarkerek (kalprotektin, laktoferrin, dimerikus M2-piruvát kináz)

hasznosnak bizonyultak az organikus és a funkcionális kórképek elkülönítésében,

valamint a CD és CU betegség-aktivitásának megítélésében. Közülük a kalprotektin a

legtöbbet vizsgált és a legérzékenyebb biomarker (97-99). A „gold standard” módszernek

az endoszkópos és a radiológiai vizsgálatok számítanak, ezek azonban invazívak és csak a

kifejezetten aktív esetekben diagnosztikusak. A jelzett indiummal történı

leukocitaszcintigráfia összefüggést mutat a betegség aktivitásával, de ez a módszer

költséges, sugárterheléssel jár és idıigényes (80, 81).

3.2.2. A krónikus gyulladásos bélbetegségek és a mikroalbuminuria

Korábbi tanulmányok beszámolnak arról, hogy az immunturbidimetriás módszerrel (IT)

mért vizeletalbumin-ürítés hasznos és egyszerő módszer IBD-ben a betegség aktivitásának

felmérésére (80, 81).

3.2.3. Az albuminuria kialakulása

Fiziológiás körülmények között naponta kb. 37000 mg szérum albumin jut el a

glomerulusokhoz, melybıl 1,3 g filtrálódik, és csupán néhány mg mérhetı IT-vel a

vizeletben (ebben az esetben normalbuminuriáról beszélünk: a vizeletalbumin-ürítés<30

mg/nap). A filtrálódott albumin nagy része a proximális tubulusokban aminosavakra

bomlik és reabszorbeálódik, kis része a lizoszomális enzimemésztés végtermékeként, 10

kD-nál kisebb fragmentumok formájában ürül a vizelettel (100, 101). Kóros esetben a

vizelettel ürülı albumin mennyisége nagyobb (mikroalbuminuria /MAU/: a

vizeletalbumin-ürítés 30-300 mg/nap vagy makroalbuminuria: a vizeletalbumin-

ürítés>300 mg/nap).

26

3.2.4. A nagyteljesítményő folyadékkromatográfia szerepe

A vizeletben lévı albuminnak több formája van (102). Hagyományos immunológiai

módszerekkel (amilyen az IT is) az intakt (immunkémiailag reaktív albumin), a 12 kD-nál

nagyobb albumin fragmentumok és a polimer albumin aggregátumok mutathatóak ki

(100). Az immunkémiailag inaktív albumin polipeptid láncokból áll, melyeket diszulfid-

hidak kapcsolnak össze (100, 102). Comper és mtsai 2003-ban alkalmazták elıször az ún.

nagyteljesítményő folyadékkromatográfiát (HPLC), mely méretük alapján képes a

különbözı molekulákat elkülöníteni, és nemcsak az immunkémiailag reaktív, hanem a

nem-reaktív (együtt adják a teljes albumin mennyiséget) forma mennyiségének mérésére

is szolgál (103). A HPLC alkalmazásával diabetes mellitusban (DM) szenvedı

normalbuminuriás és MAU-s betegek vizeletében 2-3-szor nagyobb mennyiségő albumint

mértek, mint amikor ugyanezen betegeknél az immunológiai módszereket használták

(103). Az AusDiab-tanulmányban a HPLC-t használva szignifikánsan nagyobb

albuminürítést mutattak ki egészségesekben is (104). A HOPE-tanulmányban a

kardiovaszkuláris betegségek szempontjából nagy rizikójú betegek vizeletalbumin-ürítését

HPLC-módszerrel értékelték újra (105).

3.3. Kapcsolat a mikroalbuminuria és a kolorektális daganatok között (VIII)

A MAU számos kórkép kialakulásában kockázati tényezınek számít. A diabéteszes

nefropátia korai markere (106), diabéteszes és nem-diabéteszes népességben az

ateroszklerózis (107) és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás (100, 108-110)

jelzıje. Több tanulmány szerint nem-diabéteszesekben is az összmortalitás mutatója (110-

112). Az akut fázis válaszok jelzıje, így IBD-ben is kimutatható (80, 81, I, VI, VII ).

Több vizsgálat szerint a MAU malignus betegségekben is gyakoribb (113, 114).

Összefüggést találtak a MAU és a karcinoma jelenléte között vese- (113, 115),

húgyhólyag- (113), és tüdırákban (113, 116, 117), valamint Hodgkin- és nem-Hodgkin-

limfómában (118-121). Az összefüggés nem volt kimutatható kolorektális és prosztata

rákban (113). Emlırákban az eredmények megoszlanak (113, 122). Néhány tanulmány azt

mutatja, hogy a MAU mértéke összefüggést mutat a betegek túlélésével (115, 122-124),

valamint a terápia hatékonyságával (125), bizonyos daganatokban pedig a malignus

betegség kiterjedésével is (114, 116).

A MAU kialakulásának mechanizmusa malignus betegségekben nem pontosan tisztázott

(114). Malignus kórképekhez gyakran társul a glomerulusok hisztopatológiai károsodása

(126-128). Elektronmikroszkópos és immunhisztokémiai vizsgálatok tumorantigének és

27

IC-k lerakódását mutatják a GBM-ben (116, 129, 130). Feltehetıleg a tumorsejtek okozta

citokin-termelés eredményezi a glomeruláris permeabilitás fokozását és a filtrált albumin

csökkent tubuláris reabszorpcióját, amelyek az albuminuria kialakulásához vezetnek (116,

131).

3.4. Kapcsolat a görögdinnyegyomor és a krónikus veseelégtelenség között (IX)

A görögdinnyegyomor (gastric antral vascular ectasia, GAVE) a felsı gasztrointesztinális

vérzések ritka oka, a kisérmalformációk egyike. Jelentıségét az adja, hogy a

leggyakrabban antrális lokalizációjú lézióból okkult krónikus, illetve súlyos akut vérzés

származhat (132). Elsı említése 1953-ból Rider és mtsaitól származik (133), akik

gyomorvérzés hátterében egy veno-kapilláris értágulattal járó gasztritiszt találtak.

Elnevezése 1984-bıl Jabbari és mtsaitól ered (132), és az elváltozás klasszikus

endoszkópos képére utal.

3.4.1. A kórkép elıfordulása

Pontos elıfordulási gyakorisága ismeretlen; nagy endoszkópos beteganyagban 0,3%-nak

(132), nem-varix eredető felsı gasztrointesztinális vérzık között 4%-nak becsülik (134).

Leggyakrabban májcirrózisos betegekben fordul elı (az összes GAVE 30%-a) (135). A

nem-cirrózisos betegek 62%-a valamilyen autoimmun kórképben szenved [leggyakoribb

szklerodaktília (136, XI ) és Raynaud-fenomén mellett (137), de leírták kialakulását

hipotireózis, primer biliáris cirrózis, Sjögren-szindróma, Addison-kór (138) és

szarkoidózis talaján is (133)]. Ritkább társuló kórképek a DM (137), a csontvelı

transzplantáció utáni állapot (139), az iszkémiás szívbetegség, a HT, a szívbillentyő

betegségek, a familiáris mediterrán láz (138), az akut mieloid leukémia (140), a

monoklonális gammopátia, a krónikus obstruktív tüdıbetegségek, a tumorok, a Parkinson-

kór (133) és az Alzheimer-kór (141). Navab és mtsai 1989-ben hívták fel a figyelmet arra,

hogy a krónikus vesebetegekben is gyakrabban fordul elı a GAVE (142).

Több közlemény szól arról, hogy nemcsak a kisérmalformációk (teleangiektáziák /TA/)

speciális formája, a GAVE, hanem az izoláltan jelentkezı TA-k is gyakrabban fordulnak

elı krónikus vesebetegekben, illetve az ezekbıl származó vérzések súlyosabbak, az

újravérzések gyakoribbak, kezelésük nehézkesebb az átlagpopulációban elıfordulókhoz

képest (142-145).

28

3.4.2. A kórkép kialakulása

Kiváltó oka ismeretlen, a feltételezett tényezık közül a májcirrózis gyakori társulása miatt

leggyakrabban talán a portális hipertenzió (PH) szerepét vizsgálták. A vizsgálatok során

azonban kiderült, hogy a GAVE súlyossága nem függ össze a PH nagyságával, illetve

annak csökkentése nem javítja a GAVE endoszkópos képét, így kórélettani szerepe ebben

a kórképben kizárható volt (146, 147). Megfigyelték azonban azt, hogy néhány esetben

májtranszplantációt követıen teljesen megszőnt a GAVE (135), illetve azoknál a

cirrózisos betegeknél, akiknél inkább a májfunkciós eltérések domináltak, gyakrabban volt

megfigyelhetı a GAVE társulása, mint azoknál, akiknél inkább a PH uralta a képet (148).

Néhány közlemény ezekben a betegekben feltételezi az aklórhidria, az alacsony

pepszinogén, illetve a vazodilatatív gasztrin és prosztaglandin E2 magasabb szintjének,

valamint az antrális neuroendokrin sejtek proliferációjának szerepét (137, 146, 149, 150).

Fontos tényezı lehet még a mechanikus stressz, melynek következtében az antrális

mukóza a pyloruson át a bulbusba türemkedik. Ennek hatására a nyálkahártyán hosszanti

redık jönnek létre, és másodlagosan kialakulnak a GAVE-ra jellemzı szövettani eltérések

(146).

3.4.3. Klinikai kép

A klinikai kép jellegzetes: a legtöbb beteg 45 év feletti, a korábban felsorolt

alapbetegségek egyikével, ismeretlen etiológiájú, elhúzódó vashiányos vérszegénységgel,

okkult krónikus, vagy súlyos akut felsı gasztrointesztinális vérzéssel. A nem-cirrózisos

betegek többsége nı (71%), átlagéletkoruk 73 év, a cirrózisos betegek többsége férfi

(75%), átlagéletkoruk 65 év (137, 151).

3.4.4. Kórisme

Az endoszkópos kép jellegzetes és a kórkép két formáját különíti el. A klasszikus forma

(5. ábra) esetén az antrum disztális részébıl kiinduló, a pylorus felé konvergáló,

kifejezetten vörös, lapos, vagy kiemelkedı hosszanti csíkok figyelhetıek meg, melyek

szemmel láthatóan tágult, kanyargós kiserekbıl állnak (132).

29

5. ábra: A görögdinnyegyomor klasszikus formájának endoszkópos képe

(a nyilak a tágult kiserekbıl álló hosszanti csíkokat mutatják)

A másik formát diffúz antrális vaszkuláris ektáziának (DAVE) (6. ábra) hívjuk; ebben az

esetben a vörös nyálkahártya lézió az antrumban diffúzan helyezkedik el, melynek

elkülönítése az antrum gasztritisztıl nem mindig egyszerő (152).

30

6. ábra: A görögdinnyegyomor diffúz formájának endoszkópos képe

(a nyilak a diffúzan elhelyezkedı, tágult kiserekekbıl álló léziót mutatják)

Leggyakrabban izoláltan az antrumban látjuk, de elıfordulhat a cardia körül is (153). A

szövettani vizsgálat során tágult kapillárisokat találunk fokális trombózissal, tágult

szubmukózus vénás hálózat és a lamina propria fibromuszkuláris hiperpláziája mellett (7.

ábra).

31

7. ábra: A görödinnyegyomor szövettani képe

(Hematoxilin-eozin festés, 400x)

(Dr. László Terézia anyagából)

(a nyilak a felületesen elhelyezkedı tágult kapillárisokat mutatják)

A hisztopatológiai vizsgálat azonban sokszor álnegatív eredményt ad (132).

Diagnosztikájában ritkábban push enteroszkópiát (154), kapszula endoszkópiát (155),

illetve kiegészítı módszerként endoszkópos ultrahang (UH) vizsgálatot és

komputertomográfiát (CT) is használnak (156).

3.4.5. A kórkép elkülönítése

Elkülönítése a portális hipertenzív gasztropátiától (PHG) sokszor nehéz. A PHG

cirrózishoz társul, a nyálkahártya vörös színő elváltozása fıleg a fundus és a corpus

területén figyelhetı meg (148). Azokban a betegekben, akikben a GAVE cirrózis mellett

alakul ki, általában súlyosabb fokú a májbetegség, és nagyobb a vérvesztés, mint PHG

esetén. Az elkülönítés fontosságát az hangsúlyozza, hogy míg a GAVE nitrátra és béta-

32

blokkoló kezelésre nem reagál (nem függ a PH mértékétıl), addig ez a kezelés a PHG

terápiájának alappillére (151).

3.4.6. A kórkép kezelése

A kezelési lehetıségek sokrétőek.

3.4.6.1. Gyógyszeres kezelés

A vashiányt vaspótlással, a súlyos fokú vérszegénységet vértranszfúziók adásával

igyekszünk mérsékelni (157).

Korai közlemények a kortikoszteroidokat a GAVE kezelésének kedvelt terápiás

lehetıségeként értékelik (132, 158). A szteroidok hatásmechanizmusa nem teljesen

tisztázott, feltehetıleg fokozzák az erek vazokonstriktív hatásokkal szembeni

érzékenységét (159), vagy pedig csökkentik az erek fragilitását (132). A késıbbi, néhány

esetrıl beszámoló közlemények megoszlanak a szteroid-kezelés hatásosságát illetıen: egy

esetben írtak arról, hogy szisztémás szklerózisos betegnek intravénás szteroidot és

ciklofoszfamidot adva a GAVE teljes regressziója következett be (160), mások a szert

hatástalannak találták (161). A szteroid-kezelés súlyos mellékhatásai tovább növelik a

kételyt annak tartós alkalmazhatóságáról (138).

Több közlemény olvasható az ösztrogén-progeszteron-készítmények (ÖPK)

hatásosságáról (162, 163, X). Úgy tőnik, hogy sok esetben jelentısen csökkentik a

vérvesztést, de a GAVE endoszkópos képét nem szőntetik meg. Hosszútávú alkalmazásuk

során súlyos mellékhatások is létrejöhetnek, pl. ginekomasztia, metrorrágia,

folyadékretenció, trombózis (143, 164).

Két esettanulmány szól cirrózisos betegekben a tranexámsav alkalmazásáról (165, 166),

mely a vértranszfúziós igényt jelentısen csökkentette, de a GAVE endoszkópos képét

nem szőntette meg. Jelentıs mellékhatások alakulhatnak ki azonban a szer

alkalmazásakor: tüdıembóliáról és vénás retinopátiáról számoltak be (167).

A szomatosztatin-analóg oktreotid gátolja az angiogenezist. A kisszámú közlések egyike a

szert hatásosnak találta a vértranszfúziós igény csökkentésében (168), míg más közlemény

annak hatástalanságáról számolt be (169).

A talidomid sikeres hatásáról egy esetben olvashatunk, ahol a beteg vértranszfúziós

igénye a készítmény alkalmazását követıen teljesen megszőnt (170).

Néhány közlés áll rendelkezésre az alfa-interferon (171), a kalcitonin (172) és a

szerotonin-antagonista ciproheptadin sikeres kipróbálásáról. Ez utóbbi nemcsak a vérzést

csökkentette, de a GAVE endoszkópos képét is javította (173).

33

Az alapbetegség kezelése javíthatja a GAVE endoszkópos képét (135, 160), de arra is van

példa, hogy remisszióban lévı betegnél a GAVE kiújult (174).

3.4.6.2. Endoszkópos kezelés

Az endoszkópos kezelési lehetıségek közül legjobban az argonplazma koaguláció (APC)

vált be (175, 176). Általában több kezelésre van szükség (156, 169, 177, 178), mely

gyakran csökkenti a vértranszfúziós igényt, és a GAVE endoszkópos képének

megszőnéséhez is vezethet (179). Beszámoltak azonban arról is, hogy a kezelés elhagyása

után a lézió kiújulhat (180).

A GAVE kezelésében sokan a Nd-YAG-lézer koagulációt alkalmazták. Az esetek jelentıs

részében a több ülésben (156, 169, 177, 178) történı kezelés kifejezetten csökkentette a

transzfúziós igényt, és egyes esetekben a GAVE teljes regressziójához is vezetett (135,

174). Mások leírták, hogy a kezelés alkalmazása nem érte el a várt hatást (181). A

módszer mellékhatásaként perforáció jelentkezhet (182), az ismételt kezelések

szövıdményeként hiperplasztikus polipok (183) és gyomorrák (184) kialakulását is

leírták. Összehasonlítva az APC-vel elmondható, hogy az argongáz alkalmazása olcsóbb,

mobilisabb, kevesebb mellékhatással járó eljárás (138).

Kevesebb közlemény számol be a bipoláris/multipoláris elektrokoaguláció (185, 186), az

abszolút alkohollal és a polidokanollal végzett szkleroterápia (187, 188), a krioterápia

(189), a mukóza rezekció (190) és a ligációs kezelés (191) hatásosságáról.

3.4.6.3. Sebészi kezelés

Végsı esetben szóbajön a nagy morbiditású és mortalitású sebészeti antrektómia (192,

193).

Egy-egy közlés említi a totál gasztrektómia (194), a Billroth II-rezekció (195), a Roux-

kacs (196) és a vagotómia (197) alkalmazását ebben a kórképben.

Egy esetben májtranszplantációt (135), illetve egy-egy esetben portokavális shunt-mőtétet

(178), valamint transzjuguláris intrahepatikus portoszisztémás shunt-mőtétet (198)

követıen megszőnt a GAVE.

34

4. MIKROALBUMINURIA KRÓNIKUS GYULLADÁSOS

BÉLBETEGSÉGEKBEN (I, VI, VII)

4.1. Célkitőzés

Áttekintve a szakirodalmi adatokat azt találtuk, hogy HPLC-módszer alkalmazásával még

nem történt albuminuria mérés IBD-ben szenvedı betegekben.

Célunk az volt, hogy a HPLC-vel és az IT-vel meghatározott albuminuriát

összehasonlítsunk az IBD két betegcsoportjában (CD, CU), és összefüggést keressünk

köztük és a betegség klinikai aktivitása között.

4.2. Betegek és módszerek

4.2.1. Betegek és laboratóriumi paraméterek

207 ambuláns beteg (107 CD, 100 CU) vizsgálatát végeztük a PTE ÁOK II. sz.

Belgyógyászati Klinika és Nefrológiai Centrumban, valamint a PTE ÁOK III. sz.

Belgyógyászati Klinika és Családorvosi Intézetben 2007. augusztus és 2008. szeptember

között. Az IBD diagnózisa megelızı endoszkópos és hisztológiai vizsgálatokon alapult. A

vizsgálatból kizártuk azokat a betegeket, akik DM-ben, HT-ban, vesebetegségben,

végstádiumú májbetegségben, malignus betegségben, autoimmun betegségben, akut

kórképekben, mint pl. szepszisben szenvedtek, vagy akut traumán, égésen estek át,

valamilyen fertızésük zajlott, perifériás, cerebrális vagy kardiovaszkuláris akut iszkémiás

károsodásuk volt, terhesek voltak vagy menstruáltak, dohányoztak, 80 évnél idısebbek

voltak, nem-szteroid gyulladásgátlókat (kivéve az 5-aminoszalicilsav /5-ASA/

készítményeket), diuretikumokat, angiotenzin-konvertáló-enzim (ACE) gátlókat, vagy

angiotenzin II-receptor-blokkolókat (ARB) szedtek, mivel ezen állapotok és szerek

befolyásolhatják a vizeletalbumin-ürítést (80, 81, 96). A totális vagy szubtotális

kolektómián átesett betegeket szintén kizártuk. Így végül 60 CD-ben és 57 CU-ban

szenvedı beteg keresztmetszeti vizsgálatára került sor, akik az IBD-ben használt

szokványos kezelést (5-ASA szerek /meszalazin, szulfaszalazin/, budezonid,

metilprednizolon, azatioprin) kapták. Kontrollként 22 egészséges orvostanhallgató és

egészségügyi dolgozó vizeletét vizsgáltuk (8. ábra).

35

8. ábra: Betegbeválasztás

ACE: angiotenzin-konvertáló-enzim; ARB: angiotenzin II-receptor-blokkoló; IBD:

krónikus gyulladásos bélbetegség; ( ): betegek száma.

Néhány beteg több kizárási kritériumnak is megfelelt.

100 colitis ulcerosás beteg

22 egészséges kontroll adatait tanulmányoztuk

47 beteget kizártunk a vizsgálatból: • hipertónia (33) • ACE-gátló kezelés (10) •autoimmun betegség (4) • totális/szubtotális kolektómia (4) • ARB-kezelés (3) • diuretikus kezelés (3) • vesebetegség (3) • infekció (2) • malignus betegség (2) • terhesség (1)

207 IBD-ben szenvedı beteget és 22 egészséges kontroll személyt vizsgáltunk

2007. augusztus és 2008. szeptember között

43 beteget kizártunk a vizsgálatból: • hipertónia (27) • prokto/kolektómia (12) • ACE-gátló kezelés (10) • diabetes mellitus (8) • diuretikus kezelés (6) • autoimmun betegség (5) • infekció (5) • ARB-kezelés (3) • vesebetegség (2) • terhesség (2)

57 colitis ulcerosás beteg adatait

tanulmányoztuk

107 Crohn-beteg

60 Crohn-beteg adatait

tanulmányoztukk

36

A betegség klinikai aktivitását a módosított H-B aktivitási index (84, 85) és a CDAI vagy

CAI (82, 86) használatával mértük. A betegek ambuláns megjelenése során rutin

laboratóriumi szérum- (nátrium, kálium, kálcium, foszfát, bilirubin, karbamin nitrogén

/CN/, kreatinin, össz-koleszterin, LDL-, HDL-koleszterin, triglicerid /TG/, GOT, GPT,

ALP, LDH, GGT, amiláz, összfehérje, albumin, nagyérzékenységő C-reaktív protein /hs-

CRP/, vas, transzferrin, transzferrin szaturáció, ferritin, B12-vitamin, folsav, protrombin,

teljes vérkép, We, ANCA, ASCA) és vizelet-vizsgálatokra került sor. Az albuminuria-

meghatározáshoz a legjobb módszer a 24 órán át győjtött vizelet vizsgálata lenne, de ez

nehézkes, a győjtési pontatlanság miatt sokszor nem megbízható, ezért a különbözı

tanulmányok a reggeli elsı vizeletbıl mért albumin-kreatinin hányadost (ACR) praktikus

és használható alternatívának javasolják (102, 199). A rutin laboratóriumi és a vizelet IT-

vizsgálatokat a PTE Laboratóriumi Medicina Intézete végezte. A vizelet HPLC-

vizsgálatokat klinikánk laboratóriumában végeztük el. A vizelet kreatinin-szintet Jaffé-

módszerrel határoztuk meg (200). A vizsgálat a PTE ÁOK Etikai Bizottságának

engedélyével történt, a vizsgálatban résztvevı egyének belegyezı nyilatkozatot töltöttek

ki.

4.2.2. Vizeletalbumin-meghatározás

A betegek és az egészséges kontrollok reggeli elsı vizeletébıl származó mintát rázás és

centrifugálás után (2500 G, 10 perc) -80ºC-on fagyasztva tároltuk és 2 héten belül

analizáltuk. A vizeletalbumin mennyiségét IT- (80, 81) módszerrel (Roche/Hitachi Roche

Diagnostics GmbH, Mannheim, Németország) Roche/Hitachi 812 Modular P analizátort

használva (szenzitivitás: 3 mg/l), valamint HPLC-módszerrel (Shimadzu SPD 10 AVvp,

Shimadzu Corp., Japán) AccuminTM kittet (201) (Accumin Diagnostics Inc., New York,

NY, USA, szenzitivitás: 3 mg/l) használva határoztuk meg. Az AccuminTM kit méret-

kizárásos kromatográfián alapul, egy Zorbax Bio-Series GF 250 kromatográfiás oszlopot

és egy Zorbax Diol elıoszlopot tartalmaz (mindkettı az Agilent Technologies In., Santa

Clara, CA, USA terméke). A mobilfázis PBS (phosphate buffered saline, pH=6,93) puffer

volt. Huszonöt µl centrifugált vizeletet használtunk, a mintákat duplikátumban határoztuk

meg. Az idı-program: 6 percig 0,5 ml/perc áramlási sebesség, majd 2 ml/perc és mosás

6,5-11,5 perc között. Ezt követıen az áramlási sebesség lineárisan 0,5 perc alatt 0,5

ml/percre csökkent, amíg elértük a lineáris alapvonalat. Az albumin retenciós idejét

minden nap meghatároztuk és 4,5 és 5,2 perc közötti értéknek adódott a gyártó

elıírásainak megfelelı használat mellett. A HPLC-módszer a molekulákat méret alapján

37

választja el, az albumin koncentrációját 214 nm-es hullámhosszon, UV-abszorpciója

alapján méri (9. ábra).

9. ábra: Vizelet minták HPLC-kromatogramjai ugyanazon Crohn-beteg aktív és

inaktív betegség-periódusából

Fekete vonal ( ): kromatogram a Crohn-beteg aktív betegség-periódusából (CDAI: 210;

módosított H-B activitási index: 7; HPLC-ACR: 19,5 mg/mmol; IT-ACR: 5,4 mg/mmol);

szürke vonal ( ): kromatogram a Crohn-beteg inaktív betegség-periódusából (CDAI: 30;

módosított H-B activitási index: 0; HPLC-ACR: 3,4 mg/mmol; IT-ACR: 0,4 mg/mmol).

4.2.3. Statisztikai analízis9. ábra: Vizelet minták HPLC-kromatogramjai ugyanazon

Crohn-beteg aktív és inaktív betegség-periódusából

Fekete vonal ( ): kromatogram a Crohn-beteg aktív betegség-periódusából (CDAI: 210;

9. ábra: Vizelet minták HPLC-kromatogramjai ugyanazon Crohn-beteg aktív és

inaktív betegség-periódusából

Fekete vonal ( ): kromatogram a Crohn-beteg aktív betegség-periódusából (CDAI: 210;

módosított H-B aktivitási index: 7; HPLC-ACR: 19,5 mg/mmol; IT-ACR: 5,4 mg/mmol);

szürke vonal ( ): kromatogram a Crohn-beteg inaktív betegség-periódusából (CDAI: 30;

módosított H-B aktivitási index: 0; HPLC-ACR: 3,4 mg/mmol; IT-ACR: 0,4 mg/mmol).

4.2.3. Statisztikai elemzés

A statisztikai elemzéshez SPSS 13.0 (SPSS In., IE, USA) software-t használtunk. Az

adatok eloszlását nem-paraméteres tesztekkel vizsgáltuk. Az aktív és inaktív csoportok

normál eloszlású adatait t-próbával hasonlítottuk össze. A nem-normál eloszlású értékeket

Mann-Whitney U teszttel hasonlítottuk össze. Több csoport összehasonlítása esetén

ANOVA és post-hoc (normál eloszlás esetén) vagy Kruskal-Wallis és Mann-Whitney U

(nem-normál eloszlás esetén) teszteket használtunk. A cut-off értékek meghatározására az

ún. receiver operating characteristics (ROC) görbét és a Youden indexet [maximum

(specificitás + szenzitivitás)-1] használtuk. Nem-parametrikus korreláció és lineáris

regresszió-analízis segítségével vizsgáltuk a vizeletalbumin-ürítés és a klinikai

paraméterek közti összefüggéseket.

Aktív

Inaktív

Intenzitás (mV)

Elúciós idı (min)

38

4.3. Eredmények

4.3.1. Klinikai jellemzık

Vizsgálatunk során nem találtunk szignifikáns különbséget a CD-ben és a CU-ban

szenvedı betegek között a betegség-fennállás idıtartama, valamint a módosított H-B

aktivitási index (mely CD-ben és CU-ban is használható) által meghatározott betegség-

aktivitás tekintetében. CD-ben szenvedıkben a We és a trombocitaszám (tct)

szignifikánsan nagyobb volt, mint a CU-ban szenvedıkben (p<0,05) (7. és 8. táblázat). A

betegek Montreali klasszifikáció szerinti beosztását a 9. táblázat, a kezelésüket a 10.

táblázat tartalmazza.

39

7. táblázat: A betegek és a kontrollok klinikai jellemzıi

Kontroll (n=22) Crohn-betegek

(n=60)

Colitis

ulcerosások

(n=57)

Kor (év) 38,4±2,8 37,3±1,65 42,0±1,7

Nem (férfi/nı) 13/9 26/34 27/30

Betegség-fennállás

idıtartama (év) - 7 (3-11) 7 (4-12)

Becsült glomeruláris

filtrációs ráta† (ml/perc) n.e. 96,5±3,0 94,1±2,6

Szérum ferritin (µg/l) n.e. 56 (21-111) 65 (32-96)

Nagyérzékenységő C-

reaktív protein (mg/l) n.e. 4,80 (1,45-8,48) 3,60 (1,50-9,20)

Vörösvérsejt süllyedés

(mm/óra) n.e. 21 (10-36) 13 (6-24)a

Fehérvérsejtszám (G/l) n.e. 6,98 (5,63-9,36) 6,36 (5,06-7,95)

Hemoglobin (g/l) n.e. 135±2 139±2

Trombocitaszám n.e. 327,0±12,7 274,4±10,5a

a: p<0,05 vs. Crohn-betegek; n.e.: adat nem érhetı el; †: Modification of Diet in Renal

Disease (MDRD) formula.

Az adatokat az eloszlás függvényében átlag ± SEM vagy medián (25-75 percentilis)

alakban tüntettük fel.

40

8. táblázat: A betegek aktivitási indexei

Kontroll

(n=22)

Crohn-betegek

(n=60)

Colitis

ulcerosások

(n=57)

Aktivitási indexek

- CDAI - 108±13 -

- CAI - - 2,8±0,4

- Módosított Harvey-

Bradshaw aktivitási

index

- 3 (1-7) 2 (0-5)

CDAI: Crohn’s Disease Activity Index; CAI: kolitisz aktivitási index.

Az adatokat az eloszlás függvényében átlag ± SEM vagy medián (25-75 percentilis)

alakban tüntettük fel.

41

9. táblázat: A betegek Montreali klasszifikáció szerinti beosztása

Kontroll

(n=22)

Crohn-betegek

(n=60)

Colitis

ulcerosások

(n=57)

Montreali klasszifikáció

-Betegség-lokalizáció

a diagnóziskor

L1 - 13 (22%) -

L1+L4 - 0 -

L2 - 11 (18%) -

L2+L4 - 2 (3%) -

L3 - 31 (52%) -

L3+L4 - 3 (5%) -

E1 - - 7 (12%)

E2 - - 20 (35%)

E3 - - 30 (53%)

-Betegség-viselkedés

a diagnóziskor

B1 - 43 (72%) -

B1+p - 2 (3%) -

B2 - 8 (13%) -

B2+p - 0 -

B3 - 7 (12%) -

B3+p - 0 -

L1: ileális; L2: kolikus; L3: ileokolikus; L4: felsı gasztrointesztinális; B1: nem-

strikturáló, nem-penetráló; B2: strikturáló; B3: penetráló; p: perianális; E1: proktitisz; E2:

leszálló vastagbél lokalizációjú; E3: kiterjedt.

42

10. táblázat: A betegek kezelése

Kontroll

(n=22)

Crohn-betegek

(n=60)

Colitis

ulcerosások

(n=57)

Kezelés*

- Meszalazin - 43 (72%) 24 (42%)

- Szulfaszalazin - 4 (7%) 23 (40%)

- Metilprednizolon - 8 (13%) 8 (14%)

- Budezonid - 20 (33%) 3 (5%)

- Azatioprin - 17 (28%) 12 (21%)

*: néhány beteg többfajta gyógyszert is kapott.

43

4.3.2. Mikroalbuminuria krónikus gyulladásos bélbetegségben

107 CD-ben és 100 CU-ban szenvedı ambuláns beteget vontunk be vizsgálatunkba

tanulmányunk elején, de a fenti szelekciós kritériumok miatt végül 60 CD-ben és 57 CU-

ban szenvedı beteg adatainak feldolgozására került sor (8. ábra). Szelektált

betegcsoportunkban mind az IT-vel, mind a HPLC-vel mért ACR nagyobb a CD-ben,

illetve a CU-ban szenvedıkben is, mint az egészséges kontrollokban (p<0,05) (10. ábra).

0

1

2

3

4

5

6

Kontroll Crohn Colitisulcerosa

Viz

elet

AC

R (m

g/m

mol

)

IT

HPLC

a

b

a, c

b

a, c

10. ábra: IT-vel és HPLC-vel meghatározott albuminuria a kontrollcsoportban,

Crohn-betegekben és colitis ulcerosásokban

Kitöltött oszlopok: IT; pöttyözött oszlopok: HPLC; IT: immunturbidimetria; HPLC:

nagyteljesítményő folyadékkromatográfia; ACR: albumin-kreatinin hányados; a: p<0,01; b: p<0,05 vs. kontroll (IT); c: p<0,05 vs. kontroll (HPLC); Kruskal-Wallis teszt

szignifikáns volt mind a HPLC-, mind az IT-értékekre.

Az adatokat medián (25-75 percentilis) alakban tüntettük fel.

44

4.3.3. Mikroalbuminuria és a klinikai betegségaktivitás Crohn-betegségben

A CD-ben szenvedı betegeket a módosított H-B aktivitási index (11. ábra) és a CDAI

(12. ábra) segítségével meghatározott klinikai betegségaktivitás alapján két csoportra

osztottuk, inaktívra és aktívra.

0

2

4

6

8

10

12

Inaktív Aktív

Viz

elet

AC

R (

mg/

mm

ol)

IT

HPLC**

**

A

11. ábra: IT-vel és HPLC-vel meghatározott albuminuria módosított H-B aktivitási

index alapján inaktívnak és aktívnak talált Crohn-betegekben

Kitöltött oszlopok: IT; pöttyözött oszlopok: HPLC; IT: immunturbidimetria; HPLC:

nagyteljesítményő folyadékkromatográfia; ACR: albumin-kreatinin hányados; *: p<0,01.

Az adatokat medián (25-75 percentilis) alakban tüntettük fel.

Inaktív Aktív

45

0

3

6

9

12

Inaktív Aktív

Viz

elet

AC

R (

mg/

mm

ol)

IT

HPLC

**

** B

12. ábra: IT-vel és HPLC-vel meghatározott albuminuria CDAI alapján inaktívnak és

aktívnak talált Crohn-betegekben

Kitöltött oszlopok: IT; pöttyözött oszlopok: HPLC; IT: immunturbidimetria; HPLC:

nagyteljesítményő folyadékkromatográfia; ACR: albumin-kreatinin hányados; *: p<0,01.

Az adatokat medián (25-75 percentilis) alakban tüntettük fel.

Inaktív Aktív

Inaktív

46

A módosított H-B aktivitási index alapján 24 beteget találtunk aktívnak és 36 beteget

inaktívnak. A CDAI alapján 17 beteget találtunk aktívnak és 43 beteget inaktívnak. A

HPLC-vel mért albuminuria szignifikánsan nagyobb volt mind az aktív, mind az inaktív

betegcsoportban az IT-vel mért értékeknél (p<0,01) (11. és 12. ábra). Az aktív CD-

csoportban mind az IT-vel, mind a HPLC-vel mért ACR nagyobb volt, mint az inaktív

csoportban (p<0,01) (11. és 12. ábra). Ezen kívül bármely aktivitási indexszel inaktívnak

talált betegek albuminuriája (mind HPLC-vel, mind IT-vel meghatározva) nagyobb volt,

mint a kontrolloké (p<0,001) (ezeket az adatokat az értekezésben ábrán nem mutattuk be).

ROC görbe analízis segítségével olyan ún. cut-off értékeket számoltunk, melyek felett a

betegség aktivitása valószínő. Ezen cut-off értékeket IT-vel és HPLC-vel mért ACR-

értékekre is meghatároztuk (11. táblázat).

11. táblázat: Az IT-vel és HPLC-vel meghatározott ACR aktivitási indexekhez rendelt cut-

off értékei Crohn-betegekben

ACR cut-off

értékek

(mg/mmol)

Módosított

Harvey-Bradshaw

aktivitási index

CDAI

IT férfiakban 0,37 szenzitivitás: 75%

specificitás: 59%

szenzitivitás: 100%

specificitás: 61,5%

HPLC férfiakban 2,46 szenzitivitás: 81,8%

specificitás: 66,7%

szenzitivitás: 100%

specificitás: 60%

IT nıkben 1,62 szenzitivitás: 78%

specificitás: 85%

szenzitivitás: 83%

specificitás: 75%

HPLC nıkben 5,30 szenzitivitás: 66,7%

specificitás: 78,9%

szenzitivitás:75,0%

specificitás: 77,3%

IT: immunturbidimetria; HPLC: nagyteljesítményő folyadékkromatográfia; ACR:

albumin-kreatinin hányados; CDAI: Crohn’s Disease Aktivity Index.

47

Két betegnél két alkalommal történt mérés. Egyik beteg inaktív stádiumból aktívba került,

és ezzel párhuzamosan a HPLC-ACR pozitívvá vált a fenti cut-off értékeket figyelembe

véve. A másik beteg klinikailag inaktívvá vált, és ezzel párhuzamosan a HPLC-ACR

értéke is negatív lett.

4.3.4. Mikroalbuminuria és a klinikai betegségaktivitás colitis ulcerosában

A módosított H-B aktivitási index alapján 19 beteget találtunk aktívnak és 38 beteget

inaktívnak. A CAI alapján 9 beteget találtunk aktívnak és 48 beteget inaktívnak. A CU-

ban szenvedı betegeknél csupán az IT-vel mért ACR-érték volt szignifikánsan nagyobb a

módosított H-B aktivitási index alapján aktívnak talált betegeknél (p<0,01), ugyanezt az

összefüggést nem találtuk meg a HPLC-vel történt mérés esetén (13. ábra). CAI

használata esetén sem az IT-, sem a HPLC-módszer segítségével meghatározott ACR-ben

nem mutatkozott különbség az aktív és az inaktív betegek között (14. ábra). A HPLC-t

alkalmazva viszont mindkét aktivitási index (módosított H-B aktivitási index és CAI)

segítségével megállapítottan aktív betegekben szignifikánsan nagyobb ACR-t mértünk,

mint az IT-módszer segítségével (p<0,01) (13. és 14. ábra).

48

0

2

4

6

8

10

12

Inaktív Aktív

Viz

elet

AC

R (

mg/

mm

ol)

IT

HPLC*

*

*n.s.

A

13. ábra: IT-vel és HPLC-vel meghatározott albuminuria módosított H-B aktivitási index

alapján inaktívnak és aktívnak talált colitis ulcerosásokban

Kitöltött oszlopok: IT; pöttyözött oszlopok: HPLC; IT: immunturbidimetria; HPLC:

nagyteljesítményő folyadékkromatográfia; *: p<0,01; n.s.: nem-szignifikáns.

Az adatokat medián (25-75 percentilis) alakban tüntettük fel.

Inaktív Aktív

49

0

2

4

6

8

10

12

Inaktív Aktív

Viz

elet

AC

R (

mg/

mm

ol)

IT

HPLC*n.s.

*n.s.

B

14. ábra: IT-vel és HPLC-vel meghatározott albuminuria CAI alapján inaktívnak és

aktívnak talált colitis ulcerosásokban

Kitöltött oszlopok: IT; pöttyözött oszlopok: HPLC; IT: immunturbidimetria; HPLC:

nagyteljesítményő folyadékkromatográfia; *: p<0,01; n.s.: nem-szignifikáns.

Az adatokat medián (25-75 percentilis) alakban tüntettük fel.

Inaktív Aktív

50

4.3.5. Összefüggések a klinikai jellemzık és a klinikai betegségaktivitás között

A HPLC-ACR és a betegség-fennállás idıtartama között nem találtunk összefüggést sem

CD-ben (r=0,247; p=0,061), sem CU-ban (r=0,263; p=0,071).

Vizsgáltuk az albuminuria és a Montreali klasszifikáció szerinti betegség-lokalizáció (lásd

9. táblázat aláírása) közötti összefüggést (202-204). A Montreal L3-betegeknél nagyobb

HPLC-ACR [8,51 (4,29-12,58) mg/mmol] volt mérhetı, mint a Montreal L1- [3,59 (3,09-

4,30) mg/mmol] vagy a Montreal L2-betegeknél [1,90 (1,63-2,36) mg/mmol] [p<0,01,

medián (25-75 percentilis)]. Csupán 5 betegnek volt L4 (azaz felsı gasztrointesztinális)

érintettsége, ezen betegek albuminuriája nagyobb volt, mint a felsı gasztrointesztinális

érintettséggel nem bíróké, de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Montreal

B (behaviour=viselkedés) szerinti vizsgálatokat nem végeztünk, mivel a betegek jelentıs

részénél (a 60-ból 55 betegnél) a klinikai kép nem tett szükségessé ismételt endoszkópos

vizsgálatot az albuminuria meghatározásának idıpontjában, és enélkül a vizsgálat nélkül a

B értéke nem ítélhetı meg.

CD-ben szenvedıkben szignifikáns korrelációt találtunk a HPLC-ACR és néhány

gyulladásos marker között: fvs (r=0,257; p=0,047) és We (r=0,262; p=0,047). A HPLC-

ACR és a hs-CRP közötti korreláció CD-ben nem volt szignifikáns (r=0,036; p=0,785).

CU-ban nem találtunk összefüggést a HPLC-ACR és a fenti gyulladásos markerek között.

Lineáris regresszió-analízissel a Crohn-betegek aktivitási indexeinek (módosított H-B

aktivitási index és CDAI) prediktorait számoltuk. Mivel CU-ban nem találtunk

összefüggést a vizelet HPLC-ACR, IT-ACR és a klinikai indexek között, lineáris

regresszió-analízist ezeknél a betegeknél nem végeztünk. Hasonlóan nem találtunk

összefüggést a MAU és a betegség kiterjedése (Montreal E), a kezelés és a betegség-

fennállás idıtartama között CU-ban. A Crohn-betegekben megvizsgáltunk egy regressziós

modellt, melyben a módosított H-B aktivitási index volt a függı változó, és a betegség-

fennállás idıtartama, a tct, a fvs, a We, a hs-CRP, a vizelet IT-ACR és a vizelet HPLC-

ACR voltak a független változók. A módosított H-B aktivitási index független prediktorai

voltak a betegség-fennállás idıtartama, a hs-CRP és a vizelet HPLC-ACR (korrigált

r2=0,562; betegség-fennállás idıtartama: ß=0,542, p<0,001; hs-CRP: ß=0,423, p=0,001;

vizelet HPLC-ACR: ß=0,269, p=0,036).

Ugyanezen lineáris regresszió-analízist alkalmazva a CDAI független prediktorai voltak a

betegség-fennállás idıtartama, a hs-CRP és a vizelet HPLC-ACR (korrigált r2=0,511;

betegség-fennállás idıtartama: ß=0,536, p<0,001; hs-CRP: ß=0,341, p=0,010; vizelet

HPLC-ACR: ß=0,284, p=0,036).

51

Más megközelítésben, lineáris regresszió-analízis segítségével vizsgáltuk, hogy a

lehetséges aktivitási markerek (HPL-ACR, IT-ACR, We, hs-CRP, fvs, tct) közül melyik

paraméter független meghatározója a klinikai aktivitásnak.

CD esetében azt találtuk, hogy ha a módosított H-B aktivitási index szerinti klinikai

aktivitás volt a függı változó, akkor a HPLC-ACR-t, a We-t, a hs-CRP-t, a fvs-t és a tct-t

tartalmazó modell esetében a HPLC-ACR valamennyi, a modellben lévı egyéb változótól

független prediktora volt a klinikai aktivitásnak (korrigált r2=0,202; p<0,001).

Amennyiben egy hasonló modellben az IT-ACR, a We, a hs-CRP, a fvs és a tct szerepelt

mind független változó, akkor az IT-ACR érték volt a módosított H-B aktivitási indexszel

mért aktivitás független prediktora (korrigált r2=0,123; p=0,017). Amennyiben a modell a

független változók között mind a HPLC-ACR-t, mind az IT-ACR-t is tartalmazta a We, a

hs-CRP, a fvs és a tct mellett, akkor csak a HPLC-ACR bizonyult a klinikai aktivitás

független prediktorának (korrigált r2=0,252; p=0,001).

Amennyiben CD-ben a CDAI-val jellemzett klinikai aktivitás független prediktorát

kerestük, akkor a HPLC-ACR-t, a We-t, a fvs-t és tct-t tartalmazó modellben a HPLC-

ACR volt az aktivitás többi tényezıtıl független prediktora (korrigált r2=0,307; p=0,001).

Amennyiben a modell az HPLC-ACR helyett az IT-ACR-t tartalmazta, akkor az IT-ACR

volt a klinikai aktivitás We-tıl, fvs-tıl, tct-tıl független prediktora (korrigált r2=0,234;

p=0,015). Amennyiben a modell a független változók között mind a HPLC-ACR-t, mind

az IT-ACR-t is tartalmazta a We, a hs-CRP, a fvs és a tct mellett, akkor csak a HPLC-

ACR bizonyult a CDAI-val jellemzett klinikai aktivitás független prediktorának (korrigált

r2=0,342; p=0,003).

52

5. MIKROALBUMINURIA KOLOREKTÁLIS DAGANATOKBAN (VIII )

5.1. Célkitőzés

Tanulmányunk célja az volt, hogy kolorektális karcinomás (CRC) betegek vizeletalbumin-

ürítését vizsgáljuk hagyományos immunológiai (IT) és HPLC-módszerrel, majd

összefüggést keressünk a kapott adatok és a CRC stádiuma között.

5.2. Betegek és módszerek

5.2.1. Betegek, laboratóriumi paraméterek és eszközös vizsgálatok

Vizsgálatunkba klinikánkon 2007. szeptember és 2009. szeptember közötti idıszakban 54

újonnan diagnosztizált CRC-ben szenvedı betegeket vontunk be. A diagnózis

kolonoszkópos vizsgálaton és a lézióból vett minta hisztológiai vizsgálatán alapult. A

betegek ezt követıen rutin laboratóriumi szérum- (nátrium, kálium, kálcium, foszfát,

bilirubin, CN, kreatinin, össz-koleszterin, LDL-, HDL-koleszterin, TG, GOT, GPT, ALP,

LDH, GGT, amiláz, összfehérje, albumin, hs-CRP, vas, transzferrin, transzferrin

szaturáció, ferritin, B12-vitamin, folsav, protrombin, teljes vérkép, We,

karcinoembrionális antigén /CEA/, CA19-9) és vizelet-vizsgálaton estek át. A rutin

laboratóriumi és a vizelet IT-vizsgálatokat a PTE Laboratóriumi Medicina Intézete

végezte. A vizelet HPLC-vizsgálatokat klinikánk laboratóriumában végeztük el. A vizelet

kreatinin-szintet Jaffé-módszerrel határoztuk meg (200). A betegség kiterjedésének

meghatározására mellkas röntgen, hasi UH, hasi és kismedencei CT-vizsgálatok történtek

(205). A betegséget TNM-beosztás szerint osztályoztuk, majd az UICC szerint osztottuk

stádiumokra (205). A vizsgálatból kizártuk azokat a betegeket, akik valamilyen CRC-tıl

eltérı malignus daganatban, vesebetegségben, végstádiumú májbetegségben, autoimmun

betegségben, akut kórképekben, mint pl. szepszisben szenvedtek, vagy akut traumán,

égésen estek át, valamilyen fertızésük zajlott, perifériás, cerebrális vagy kardiovaszkuláris

akut iszkémiás károsodásuk volt, 80 évnél idısebbek voltak, nem-szteroid

gyulladásgátlókat szedtek, mivel ezen állapotok és gyógyszerek befolyásolhatják a

vizeletalbumin-ürítést (80, 81). Nem zártuk ki azonban azokat a betegeket, akik DM-ben,

HT-ban szenvedtek, diuretikumokat, ACE-gátlókat, vagy ARB-ket szedtek. Bár ezek a

betegségek és szerek a MAU-t befolyásolhatják, de a betegek életkori jellemzıibıl

adódóan populációbeli elıfordulásuk rendkívül magas volt. Így végül 38 beteg

vizsgálatára került sor. Kontrollként 36 fıs, életkorra, valamint DM és HT jelenlétére,

ACE-gátló, ARB és diuretikum szedésére is illesztett betegcsoport részletes vizsgálatára

került sor (15. ábra).

53

15. ábra: Betegbeválasztás

CRC: kolorektális karcinoma

36 kontroll beteg adatait

tanulmányoztuk

16 beteget kizártunk a vizsgálatból: • >80 év (3) • vesebetegség(4) •autoimmun betegség (1) • infekció (6) • egyéb malignus betegség (2)

54 újonnan diagnosztizált CRC-ben szenvedı beteget és 36 kontroll személyt vizsgáltunk 2007.

szeptember és 2009. szeptember között

38 CRC-ben szenvedı beteg

adatait tanulmányoztuk

54

A kontroll- és a betegcsoport klinikai jellemzıit a 12. táblázat mutatja.

12. táblázat: A kontroll- és a betegcsoport klinikai jellemzıi

Kontroll (n=36)

Kolorektális karcinoma (n=38)

Kor (év) 60 ± 12 65±11

Nem (férfi/nı) 15/21 20/18

Nem-diabéteszes, nem-hipertóniás

12 (33,3%) 12 (31,6%)

Csak diabetes mellitus 2 (5,5%) 2 (5,2%)

Csak hipertónia 11 (30,6%) 12 (31,6%)

Diabéteszes és hipertóniás 11 (30,6%) 12 (31,6%)

ACE-gátló-szedı* 13 (36,1%) 16 (42,1%)

ARB-szedı* 1 (2,8%) 2 (5,2%)

Diuretikum-szedı* 5 (13,9%)

5 (13,2%)

ACE: angiotenzin-konvertáló-enzim; ARB: angiotenzin II-receptor-blokkoló; *: néhány

beteg többféle gyógyszeres kezelésben is részesült.

A vizsgálat a PTE ÁOK Etikai Bizottságának engedélyével történt, a vizsgálatban

résztvevı egyének vizsgálati belegyezı nyilatkozatot töltöttek ki.

55

5.2.2. Vizeletalbumin-meghatározás

A betegek reggeli elsı vizeletébıl származó mintát centrifugálás után (2500 G, 10 perc)

-80ºC-on fagyasztva tároltuk és 2 héten belül elemeztük. A vizeletalbumin mennyiségét

IT-módszerrel (80, 81) (Roche/Hitachi Roche Diagnostics GmbH, Mannheim,

Németország) Roche/Hitachi 812 Modular P analizátort használva, valamint HPLC-

módszerrel (Shimadzu SPD 10 AVvp, Shimadzu Corp., Japán) AccuminTM kittet (201)

(Accumin Diagnostics Inc., New York, NY, USA) használva határoztuk meg. A HPLC-

módszer a molekulákat méretük alapján választja el, és az albumin koncentrációját 214

nm-es hullámhosszon, UV-abszorpciója alapján méri.

5.2.3. Statisztikai elemzés

A statisztikai elemzéshez SPSS 13.0 (SPSS In., IE, USA) software-t használtunk. Az

adatok eloszlásának normalitását megvizsgáltuk. A CRC-s és a kontrollcsoport normál

eloszlású adatait t-próbával hasonlítottuk össze. A nem-normál eloszlású értékeket Mann-

Whitney U teszttel hasonlítottuk össze. Nem-paraméteres korreláció és lineáris

regressziós-analízis segítségével vizsgáltuk a vizeletalbumin-ürítés és a klinikai

paraméterek közti összefüggéseket.

5.3. Eredmények

5.3.1. Klinikai jellemzık

A CRC-ben szenvedık és a kontrollcsoport között a DM és a HT elıfordulásában, az

ACE-gátló, az ARB és a diuretikum szedésének tekintetében a megfelelı illesztés hatására

nem volt különbség (12. táblázat). A CRC hisztológiai típusainak megoszlása a betegek

között a következı volt: adenokarcinoma: 29, adenokarcinoma mucipárum: 8,

adenokarcinoma és sigillocelluláris karcinoma 1. A CRC-ben szenvedı betegek

TNM/UICC-stádium szerinti megoszlását a 13. táblázat mutatja.

56

13. táblázat: A kolorektális karcinomában szenvedı betegek TNM/UICC-stádiumok

szerinti megoszlása

TNM UICC

TisN0M0 (1) 0. (1)

T1N0M0 (1)

I. (6)

T2N0M0 (5)

T3N0M0 (8)

II. (8)

T4N0M0 (0)

T1-2N1-3M0 (1)

III. (15)

T3N1-2M0 (9)

T4N1-2M0 (5)

T1-4N1-2M1 (8) IV. (8)

( ): betegek száma

5.3.2. Mikroalbuminuria kolorektális karcinomában

Betegcsoportunkban mind az IT-vel, mind a HPLC-vel mért ACR nagyobb volt a CRC-

ben szenvedıkben, mint a korra és a DM, valamint a HT jelenlétére, ACE-gátló, ARB és

diuretikum szedésére illesztett kontrollokban [IT-ACR: 1,31 (0,71-2,08) vs. 0,69 (0,33-

0,99) mg/mmol, p<0,05; illetve HPLC-ACR: 4,62 (3,01-9,12) vs. 2,81 (2,18-3,78)

mg/mmol, p<0,05] (16. ábra). A HPLC-vel mért albuminuria mind a CRC-s, mind a

kontrollcsoport esetén nagyobb volt, mint az IT-vel mért értékek (16. ábra).

57

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Kontroll Kolon tumor

Immun

HPLC*

*

*

IT

Viz

elet

AC

R (m

g/m

mol

)

16. ábra: IT-vel és HPLC-vel meghatározott albuminuria a kontrollcsoportban,

valamint a kolorektális karcinomában szenvedıkben

Kitöltött oszlopok: IT; pöttyözött oszlopok: HPLC; IT: immunturbidimetria; HPLC:

nagyteljesítményő folyadékkromatográfia; ACR: albumin-kreatinin hányados; *: p<0,01

(Mann-Whitney U teszt).

Az adatokat medián (25-75 percentilis) alakban tüntettük fel.

5.3.3. Mikroalbuminuria és a kolorektális karcinoma stádiumai

A CRC-ben szenvedı betegeket UICC szerinti stádiumokba osztottuk (205). Nem

találtunk összefüggést sem az IT-vel, sem a HPLC-vel mért albuminuria és a CRC

stádiumai között (IT-ACR vs. stádium: r=-0,033; p=0,858; HPLC-ACR vs. stádium:

r=0,019, p=0,916). Hasonlóan, a kétféle módszerrel mért MAU és a CEA vagy a CA19-9-

érték között sem volt szignifikáns korreláció.

*

58

5.3.4. Összefüggések a klinikai jellemzık és az IT-ACR-, HPLC-ACR-értékek között

A CRC-ben szenvedı betegekben szignifikáns korreláció volt kimutatható az IT-vel mért

ACR és a vörösvértestszám (vvt-szám), a hematokrit (htk), valamint a CN-érték között

(14. táblázat). A HPLC-vel mért ACR a vvt-számmal, az LDL-koleszterin és a TG-

értékkel mutatott összefüggést (14. táblázat). A MAU-értékek és a vvt-szám közötti

kapcsolat az életkortól, a vesefunkciótól, a vas-anyagcsere paramétereitıl független volt.

14. táblázat: Összefüggések az IT-vel és a HPLC-vel meghatározott ACR és a klinikai

jellemzık között kolorektális karcinomában

IT-ACR HPLC-ACR

Változók Korrelációs együttható

(r)

Szignifikancia (p)

Korrelációs együttható

(r)

Szignifikancia (p)

Vörösvértestszám -0,546 0,001 -0,456 0,009

Hematokrit -0,389 0,030 n.s. n.s.

LDL-koleszterin n.s. n.s. -0,411 0,022

Triglicerid n.s. n.s. -0,524 0,002

Karbamid nitrogén 0,368 0,042 n.s. n.s.

n.s.: nem-szignifikáns

Nem találtunk összefüggést az IT-ACR vagy HPLC-ACR és a We, a hs-CRP, a hgb, a

vas, a transzferrin, a transzferrin szaturáció, a ferritin, a GOT, a GPT, az LDH, az ALP, a

GGT, az összfehérje, az albumin, az össz-koleszterin, a HDL-koleszterin, a kreatinin, az

MDRD-formula szerinti becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) között. A vvt-szám

nem korrelált a vesefunkcióval (CN, kreatinin, eGFR), a szérum vas, a B12-vitamin

szintekkel, a hs-CRP-vel, viszont szignifikánsan korrelált a MAU mellett a folsavszinttel

(r=0,340; p=0,042) is. Lineáris regresszió-analízissel az IT-ACR htk-tól, vesefunkciótól

független prediktora a vvt-szám (β=-0,540; p=0,002), a HPLC-ACR vvt-számtól, LDL-

koleszterintıl és foszfáttól független prediktora a TG volt (β=-0,466; p=0,014).

59

6. GÖRÖGDINNYEGYOMOR KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉGBEN

SZENVEDİKBEN

Klinikánkon 1996-2008. közötti idıszakban 8783 beteg felsı endoszkópos vizsgálata

történt meg, akik közül 18 betegnél diagnosztizáltunk GAVE-t (0,2%). Közülük 4 beteg

szenvedett KVE-ben. Két betegnél APC-kezelés, 2 (az alábbiakban részletezett) esetben

ÖPK adása történt.

1. eset (III)

Az 57 éves nıbetegnél 1977-ben Raynaud-jelenség, poliartralgia, szklerodaktília,

csökkent orális apertura, bırben látott TA-k, nyelıcsı diszmotilitás, bibaziláris

tüdıfibrózis, szubkután kalcinózis alapján limitált kután szisztémás szklerózist

diagnosztizáltak. 1986-ban tartósan emelkedett szérum ALP, antinukleáris antitest

pozitivitás, mérsékelt hepatomegália hátterében májbiopszia kezdıdı primer biliáris

cirrózist bizonyított. 1990-ben anti-SSA-, anti-SSB-pozitivitás és a régebb óta meglévı

sicca tünetek alapján Sjögren-szindrómát diagnosztizáltak. 1993-ban nagyfelbontású CT

lépesméz tüdıt írt le, 1995-ben az echocardiográfia pedig a bal kamra diasztolés

mőködészavarát mutatta. 1998-ban meléna miatt történt felsı endoszkópia antrális

gasztritiszt bizonyított, rektoszigmoidoszkópia a szigmabél divertikulózisát írta le.

Ugyanebben az évben HT alakult ki, valamint a beteg VE-ét észleltük (MDRD-formula

szerinti eGFR: 14,1 ml/min), a hasi UH-vizsgálat kétoldali zsugorvesét véleményezett.

Ismételten jelentkezı meléna miatt felsı endoszkópos kontrollra került sor, melynek során

DAVE-t írtunk le, amit a biopsziás minta szövettani vizsgá1ata is megerısített. APC

hiányában abszolút alkohollal két alkalommal endoszkópos szkleroterápiát végeztünk, ami

a jelentıs vértranszfúziós igényt nem mérsékelte. Mikroszkópos hematuria alakult ki,

cisztoszkópia során a húgyhólyagban TA-k látszottak, melyek aktív vérzést nem mutattak

(17. ábra).

60

17. ábra: Cisztoszkópia során a húgyhólyagban teleangiektáziák látszottak

(a nyilak a tágult kisereket mutatják)

Ismételten jelentkezı orrvérzés miatt történt vizsgálat a vérzés forrását nem találta.

Kolonoszkópia a rectumban izolált TA-t látott (18. ábra).

61

18. ábra: Kolonoszkópia során a rectumban izolált teleangiektázia látszott

(a nyíl a tágult kiseret mutatja)

Szkleroderma renális krízis miatt hemodialízis (HD) kezelés indult, a több nyálkahártya

régióban látott TA (húgyhólyag, rectum, DAVE) miatt ÖPK (0,05 mg ösztradiol és 1 mg

noretiszteron acetát naponta) adását kezdtük, ami a gasztrointesztinális vérzést jelentısen

mérsékelte, a húgyhólyag TA-ra nem volt hatással. A beteg néhány hónap múlva disztolés

szívelégtelenség, VE, HT következtében létrejött tüdıödéma miatt elhunyt.

2. eset (II, XII)

A 76 éves nıbetegnél 1966-ban diagnosztizáltak HT-t. 1998-ban, valószínősíthetıleg az

évtizedek óta fennálló, nem megfelelıen kezelt HT következményeként kialakult

végstádiumú VE-et észleltek kétoldali zsugorvesével, mely miatt HD-kezelést kellett

kezdeni. Hat hónap alatt több alkalommal észleltük súlyos vashiányos vérszegénységét

(htk: 10,7%, hgb: 36,4 g/l, szérum vas: 2,2 µmol/l), összesen 29 egység választott

vörösvértest-koncentrátumot kapott. Nıgyógyászati és hematológiai betegség nem

igazolódott, hasi UH és mellkas röntgenvizsgálat negatív volt. Széklet vizsgálata

ismételten okkult vérzésre utalt. Felsı endoszkópia során a gyomorban a klasszikus

GAVE-nak megfelelı kép látszott, amelyet a biopsziás minta szövettani lelete is igazolt.

62

Emellett a posztbulbáris duodenumban két angiodiszpláziás elváltozást tudtunk

megfigyelni.

Tekintettel a súlyos vérszegénységre, kolonoszkópos vizsgálatot is végeztünk, melynek

során a szigmabélben több, 5-7 mm átmérıjő angiodiszpláziás elváltozás volt felismerhetı

divertikulózison kívül (19. ábra).

19. ábra: Angiodiszpláziás elváltozás a szigmabélben

Mivel a kisérmalformációkat a gasztrointesztinumban több helyütt is észleltük (szigmabél,

GAVE), ÖPK (0,05 mg ösztradiol és 1 mg noretiszteron acetát naponta) gyógyszeres

kezelés mellett döntöttünk.

A kezelés után további transzfúzió adására nem szorultunk (20. ábra), a beteg vérképe

stabil volt. A gyógyszeres kezelésnek mellékhatását nem észleltük.

63

20. ábra: A görögdinnyegyomorral rendelkezı beteg transzfúziós igényének változása az

ösztrogén-progeszteron-kezelés hatására

(1998. január és 1998. június között a beteg 29 egység választott vörösvértest-

koncentrátumot kapott, az ösztrogén-progeszteron-kezelés mellett további transzfúzió

adására nem volt szükség)

év, hó

ösztrogén-progeszteron terápia

0

1

2

3

4

5

6

7

8

ösztrogén-progeszteron terápia

a kezelés kezdete

év, hó

64

7. MEGBESZÉLÉS

A mindennapi klinikai gyakorlatban a különbözı szervek, szervrendszerek elkülönített

vizsgálata helyett szerencsés az egészséges vagy beteg szervezet egészének átfogó,

összefüggéseket keresı megközelítése.

Az emésztırendszer és a vese összehangolt mőködése lehetıséget nyújt a különbözı,

mindkét szervrendszert érintı kórképek (pl. a hashajtó és diuretikum abúzus követketében

kialakuló hipokalémiás nefropátia, vagy KVE, illetve a bélrendszert érintı melanosis coli),

a KVE-ben gyakrabban elıforduló gasztrointesztinális kórképek (pl. a GAVE), valamint az

elsıdlegesen az emésztırendszerre lokalizálódó, de a vesét is érintı betegségek (pl. az

IBD-ben és a májbetegségekben észlelt szekunder IgANP) részletes vizsgálatára, újszerő

megközelítésére. Másrészt az egyik szervrendszer mőködésének vizsgálatára használt

módszer alkalmasnak látszik a másik szervrendszer állapotának feltérképezésére is (pl. a

rutin vizelet-vizsgálat során használt MAU alkalmazható a CD aktivitási markereként,

valamint CRC-ben is).

7.1. Mikroalbuminuria krónikus gyulladásos bélbetegségekben (I, VI, VII)

IBD-ben a betegség aktivitásának megítélése a mindennapi gyakorlat számára problémát

jelent. Számos klinikai paramétert (pl. We, CRP), biomarkert és klinikai aktivitási indexet

(pl. CDAI, módosított H-B aktivitási index, CAI) használunk erre a célra a mindennapi

gyakorlatban, a legtöbbet korlátozott értékkel (80-99). Az endoszkópos és a radiológiai

módszerek jelentik a „gold standard”-et, de ezek megterhelıek, invazívak, sugárterheléssel

járnak, sokszor kifejezetten költségesek (80, 81). Korábbi tanulmányok szerint az IT-vel

mért MAU jó aktivitási markernek bizonyult IBD-ben (80, 81). Egy új módszer, a HPLC

került bevezetésre 2007-ben (103). Nagyon érzékeny módszernek bizonyult a DM-ben

szenvedı és kardiovaszkuláris betegség szempontjából nagy rizikójú betegek

vizeletalbumin-meghatározásában, de IBD-ben eddig még nem alkalmazták. Célunk az

volt, hogy a HPLC-módszer segítségével meghatározzuk IBD-ben szenvedı betegek

vizeletalbumin-ürítését, a kapott adatokat összehasonlítsuk az IT-vel mértekkel, és

összefüggést keressünk a vizelet-ACR és a klinikai betegség-aktivitás között.

Szelektált betegcsoportunkban külön vizsgáltuk a CD-ben és a CU-ban szenvedı

betegeket. IBD-ben a gyulladásos sejtek, mint a neutrofilok, a limfociták és a makrofágok

elárasztják a vastagbél nyálkahártyát és a perifériás mononukleáris leukocitákhoz

hasonlóan citokineket (IL-1, TNF-α, IL-6) termelnek, melyek hozzájárulnak a gyulladt

bélnyálkahártya károsodásához. A megnövekedett mennyiségő keringı citokinek

65

szisztémás gyulladásos válaszhoz vezetnek. Ez felelıs az albuminnal szembeni

megnövekedett glomeruláris permeabilitásért, mely a glukozaminoglikán (GAG)

metabolizmusában bekövetkezett változás miatt jön létre. A GAG ugyanis fontos szerepet

játszik a GBM barrier funkciójában, melynek károsodása vezet a MAU-hoz (81, 96).

Több tanulmány is szól arról, hogy a MAU a diabéteszes nefropátia és a kardiovaszkuláris

betegségek korai mutatója (102, 201, 206-208). A HPLC-vel mért MAU a diabéteszes

nefropátia kialakulását 2,4-3,9 évvel elıbb mutatja, mint az IT-ACR (209). Hosszútávon a

glomeruláris károsodás csökkent glomeruláris filtrációs rátát eredményezhet és

kompenzatorikus mechanizmusok aktiválódásához vezethet. Ilyen pl. a renin–angiotenzin–

aldoszteron rendszer, mely befolyásolja a kardiovaszkuláris rendszer mőködését (204).

Vizsgálatunk során azt találtuk, hogy a HPLC-ACR jó aktivitási marker CD-ben, de CU-

ban nem használható. Ennek magyarázata feltehetıleg abban keresendı, hogy IBD-ben a

MAU létrejötte a szisztémás gyulladásos válaszon alapul, amely CD-ben sokkal

kifejezettebb, mint CU-ban. Ez azzal is igazolható, hogy míg CD-ben a HPLC-ACR

összefüggést mutat a gyulladásos markerekkel, ugyanez CU-ban nem figyelhetı meg.

A MAU általánosan elfogadott cut-off értéke random vizeletbıl, valamint DM-ben

szenvedı betegeknél az IT-ACR cut-off értéke férfiakban 2,5 mg/mmol, nıkben 3,5

mg/mmol (102). A HOPE-tanulmányban DM-ben szenvedıknél az immunológiai

módszerrel meghatározott ACR cut-off értéke 1,4 mg/mmol, a HPLC-ACR-é 5,2

mg/mmol, nem-DM-esekben az immunológiai módszerrel meghatározott ACR cut-off

értéke 0,7 mg/mmol, a HPLC-ACR-é 3,1 mg/mmol (105). Tanulmányunkban nem-DM-es,

nem-HT-s, CD-ben szenvedı betegek ACR-cut-off értékeit állapítottuk meg. Férfiaknál a

HPLC-ACR cut-off értéke 2,46 mg/mmol volt (a CDAI-vel megállapított betegség-

aktivitásra vonatkoztatott szenzitivitása 100%); ez az érték a DM-es férfiak korábbról

ismert cut-off értékéhez hasonló.

Nem találtunk összefüggést az albuminuria és a betegség-fennállás idıtartama között.

Az albuminuriát nagyobbnak találtuk inaktív stádiumban lévı CD-s betegekben, mint a

kontrollcsoportban. Két beteg esetében azt találtuk, hogy a HPLC-ACR követi a klinikai

aktivitás változását. Ezek alapján úgy gondoljuk, hogy az albuminuria mértéke a klinikai

aktivitás függvénye CD-ben, de a remissziós fázisban sem csökken a kontrollcsoportban

mérhetı érték szintjére. Korábbi tanulmányokban (80, 81) szintén ezt a megfigyelést

tették.

66

Elızı vizsgálatoknak megfelelıen (80, 81) magunk is találtunk összefüggést a betegség

kiterjedése és az albuminuria között; kiterjedtebb betegség esetén nagyobb HPLC-ACR-t

mértünk.

Betegeink az IBD hagyományos gyógyszeres kezelésében részesültek. Néhány

tanulmányban megvizsgálták annak a lehetıségét, hogy a gyógyszeres kezelés (különösen

az 5-ASA készítmények) befolyásolja-e az IBD-ben szenvedı betegek vizeletalbumin-

ürítését. Jelen ismereteink szerint a gyógyszeres kezelésnek nincs közvetlen lényegi hatása

az albuminürítésre (80, 81, 210, 211). Azt is kimutattuk, hogy nincs különbség a HPLC-

ACR-ben, ha a beteg kap, vagy nem kap bizonyos gyógyszeres kezelést (ezeket az

adatokat az értekezésben nem mutattuk be). Megjegyzendı, hogy a betegek egy része

többféle gyógyszeres kezelésben is részesült egyidıben.

Összefoglalva, eredményeink alapján az ACR az IBD aktivitási markereként használható.

A HPLC-vel mért ACR egy új és érzékeny, gyors és nem-invazív módszer lehet a betegség

aktivitásának meghatározására CD-ben.

7.2. Mikroalbuminuria kolorektális daganatokban (VI II)

A MAU számos kórképben érzékeny markernek bizonyult. Több közlemény beszámol

arról, hogy a MAU malignus betegségekben is gyakoribb (113-122), nem találtak viszont

összefüggést a CRC és a MAU között (113).

A MAU az endotéliális funkciózavar korai markere (113), gyulladásos folyamatok jelzıje

(80, 81, 113). Malignus kórképekben való megjelenésének oka nem teljesen tisztázott

(114). Feltételezik, hogy a gyulladásos folyamatok a karcinomák kialakulásának

valószínőségét növelik, illetve ezeket a folyamatokat kísérhetik (113). Jorgensen és mtsai

malignus daganatokban szenvedı betegekkel kapcsolatos munkájukban (113) a

gyulladásos markerek (fvs, fibrinogén) összefüggést mutattak az ACR nagyságával.

Feltételezik, hogy az IBD-ben leírtakhoz hasonlóan a gyulladásos sejtek (neutrofil

leukociták, limfociták, makrofágok) bizonyos citokineket (IL-1, IL-6, TNF-α) termelnek

(113, 121). A keringésbe kerülı citokinek szisztémás gyulladáshoz vezetnek, ami a

glomeruláris permeabilitás fokozódásához vezet azáltal, hogy a glomeruláris epitéliális

sejtek megemelkedett szuperoxid szabadgyök termelése befolyásolja a GAG-ok

metabolizmusát. A GAG-ok fontos szerepet játszanak a GBM barrier funkciójának

megtartásában; csökkenésük a MAU megjelenéséhez vezet. Más nézet szerint a MAU

kialakulásában a filtrált albumin tubuláris reabszorpciójának csökkenése is szerepet játszik

(131). Malignus kórképekhez gyakran társul a glomerulusok hisztopatológiai károsodása

67

(126-128). Elektronmikroszkópos és immunhisztokémiai analízisek tumorantigének és IC-

k lerakódását mutatják a GBM-ben (116, 129, 130).

Munkánkban újonnan diagnosztizált CRC-ben szenvedı betegeket vizsgáltunk. A MAU-t

befolyásoló állapotokban, betegségekben szenvedık, illetve gyógyszereket szedık kizárása

után 38 szelektált beteg részletes vizsgálatára került sor. Nem zártuk ki a DM-ben és/vagy

HT-ban szenvedı, ACE-gátlót, ARB-t, diuretikumot szedıket, de ezen betegek

számarányában a kontrollcsoporthoz képest nem volt különbség. A DM a különbözı

karcinomák kialakulásával szoros összefüggést mutat, feltételezik a hyperinzulinémia

patogenetikai szerepét (113).

Az újonnan diagnosztizált CRC-ben szenvedı betegek és a kontrollcsoport reggeli elsı

vizeletét immunológiai (IT) és HPLC-módszerrel vizsgáltuk. Vizsgálatunk során azt

találtuk, hogy a CRC-ben szenvedı betegek vizelet ACR-értéke szignifikánsan nagyobb,

mint a kontrollcsoporté mindkét módszert alkalmazva, ami ellentmond Jorgensen és mtsai

CRC-ben észlelt eredményének (113). Ez az eredmény nem függött a HT és a DM

fennállásától, az ACE-gátló, az ARB és a diuretikum szedésétıl.

Munkánkban nem találtunk összefüggést a CRC stádiuma és az ACR között.

Szintén nem találtunk összefüggést az akut gyulladást jelzı laborparaméterek és az ACR

között.

Összefüggést láttunk viszont az IT-vel mért ACR és a vvt-szám, a htk, valamint a CN-

érték, továbbá a HPLC-vel mért ACR és a vvt-szám, az LDL-koleszterin és a TG-értékek

között. Feltételezzük, hogy a nagyobb ACR-értékhez tartozó kisebb vvt-szám és htk-érték

a CRC-ben gyakran látott vérvesztéssel függhet össze, a nagyobb ACR-hez tartozó

alacsonyabb LDL-koleszterin- és TG-szint a malignus betegségekre jellemzı katabolikus

folyamatokra utalhat. Bár munkánkban az ACR nem mutatott összefüggést a CRC

stádiumával, adataink alapján nagyobb ACR-érték esetén fokozott vérvesztés és

katabolizmus feltételezhetı. A nagyobb ACR-hez tartozó nagyobb CN-érték oka többféle

lehet. Legvalószínőbb, hogy akut vérvesztést jelez, mivel az ACR a vesefunkciótól

független volt. Csupán a vvt-szám mutatott összefüggést mind az IT-ACR-, mind a HPLC-

ACR-értékekkel. Ebbıl arra következtethetünk, hogy az ACR-érték feltehetıleg a CRC-

hez kapcsolódó vérvesztéssel mutat legszorosabb összefüggést.

Összefoglalva, az ACR a CRC DM-tıl és HT-tól, ACE-gátló, ARB és diuretikum

szedésétıl független, érzékeny markere, mely annak stádiumával azonban nem mutat

összefüggést. A HPLC-ACR a MAU kialakulását az immunológiai módszereknél

érzékenyebben jelzi CRC-ben is. Mivel nem találtunk összefüggést a gyulladásos

68

laboratóriumi paraméterek és az ACR között, felmerül CRC-ben a MAU kialakulásának

gyulladásos sejtek citokin-termeléstıl független oka is.

Munkánk értékét korlátozza, hogy a vizsgálatban résztvevı betegek között nagy számban

fordultak elı DM-ben, HT-ban szenvedık és ACE-gátlót, ARB-t, bizonyos diuretikumot

szedık. Ezek a kórképek és gyógyszerek a MAU-t nagymértékben befolyásolhatják. A

CRC jellemzıen idıskori elıfordulása miatt azonban ezek a betegségek és gyógyszerek az

adott betegcsoportban rendkívül gyakoriak.

Mivel korábban nem készült olyan tanulmány, amely csak a CRC és a MAU kapcsolatát

vizsgálná, összefüggést keresne a MAU és a CRC stádiuma között, munkánkat

figyelemfelkeltınek is szántuk. További, nagyobb esetszámú vizsgálatok szükségesek a

MAU CRC-diagnosztikában és betegkövetésben betölthetı szerepének tisztázására.

7.3. Görögdinnyegyomor krónikus veseelégtelenségben szenvedıkben (II, III, IX,

X, XI, XII)

A GAVE a felsı gasztrointesztinális vérzések ritka oka, a kisérmalformációk egyike.

Jelentıségét az adja, hogy a leggyakrabban antrális lokalizációjú lézióból okkult krónikus,

illetve súlyos akut vérzés származhat.

Leggyakrabban májcirrózisos betegekben fordul elı (az összes GAVE 30%-a) (135), de

Navab és mtsai 1989-ben úgy találták, hogy a krónikus vesebetegekben is gyakrabban

figyelhetı meg, sokszor többszörös izolált TA-val együtt. Ezekben a betegekben az

újravérzések kockázata fokozott, kezelésük nehezebb, melynek oka feltehetıleg a

véralvadás megváltozása KVE-ben (142, 212-214).

Diagnosztikájában az endoszkópos módszer a legelterjedtebb, a hisztológia sokszor

álnegatív eredményt ad (132).

Kezelésében gyógyszeres, endoszkópos és sebészi módszerek állnak rendelkezésünkre.

Mivel a KVE-betegekben a sebészi beavatkozások különösen nagy rizikóval végezhetıek

csak el (142-145), izolált kisérmalformációk esetén az APC-kezelés javasolható (215). A

TA-k több régióban észlelt megjelenése esetén azonban megfelelı mérlegelés után az

ÖPK kipróbálása ajánlható (216), amennyiben a kezelés megkezdésének nincseken

ellenjavallatai (143). A mellékhatások kivédésére a megelızı, részletes nıgyógyászati

vizsgálat elengedhetlen.

69

8. TÉZISEK

1/1. Vizsgálatunkkal igazoltuk, hogy a mikroalbuminuria Crohn-betegségben egyszerő és

jól használható aktivitási marker.

1/2. A mikroalbuminuria Crohn-betegségben összefüggést mutat a betegség

kiterjedésével, de nem függ össze a betegség-fennállás idıtartamával.

1/3. Vizsgálatunkban azt találtuk, hogy a nagyteljesítményő folyadékkromatográfia az

immunológiai módszernél érzékenyebben jelzi a mikroalbuminuriát krónikus gyulladásos

bélbetegségekben.

2/1. Vizsgálatunkkal igazoltuk, hogy a mikroalbuminuria kolorektális karcinomában

érzékeny marker.

2/2. A mikroalbuminuria nem mutat összefüggést a kolorektális karcinoma stádiumával.

2/3. Vizsgálatunkban azt találtuk, hogy a nagyteljesítményő folyadékkromatográfia az

immunológiai módszernél érzékenyebben jelzi a mikroalbuminuriát kolorektális

karcinomában.

3/1. Vizsgálatunkban azt találtuk, hogy a krónikus veseelégtelenséghez társuló

görögdinnyegyomor és a testszerte elıforduló teleangiektáziák esetén a transzfúziós igény

csökkentésében az ösztrogén-progeszteron-készítmények hasznosak lehetnek.

70

9. IRODALOMJEGYZÉK

1. Bircher G, Doherty CC: Gastroenterology and nutrition in chronic kidney disease. In:

Feehally J, Floege J, Johnson RJ: Comprehensive Clinical Nephrology 3rd Ed. Mosby-

Elsevier, Philadelphia, 2007; 893-896.

2. Balogh Z: A gastroenteralis rendszer betegségei és a vese. In: Kakuk Gy: Klinikai

nephrologia. Medicina Rt, Budapest, 2004; 1015-1024.

3. Várvölgyi Cs: Májbetegségek és a vese. In: Kakuk Gy: Klinikai nephrologia. Medicina

Rt, Budapest, 2004; 1024-1031.

4. Virchow R: Die pathologischen pigmente. Arch Pathol Ant 1857; 1: 379–405.

5. Ahmed S, Gunaratnam NT: Melanosis coli. (Images in clinical medicine.) N Engl J

Med 2003; 349: 1349.

6. Lestina LS: An unusual case of melanosis coli. Gastrointest Endosc 2001; 54: 119-121.

7. Pardi DS, Tremaine WJ, Rothenberg HJ et al: Melanosis coli in inflammatory bowel

disease. J Clin Gastroenterol 1998; 26: 167-170.

8. Lambert JR, Luk SC, Pritzker KP: Brown bowel syndrome in Crohn's disease. Arch

Pathol Lab Med 1980; 104: 201–205.

9. Ewing CA, Kalan M, Chucker F et al: Melanosis coli involving pericolonic lymph

nodes associated with the herbal laxative Swiss Kriss: a rare and incidental finding in a

patient with colonic adenocarcinoma. Arch Pathol Lab Med 2004; 128: 565-567.

10. Balázs M, Toóth É, Kovács Á: Is melanosis coli a harmless secondary finding? Orv

Hetil 1986; 127: 501-504.

11. Villanacci V, Bassotti G, Cathomas G et al: Is pseudomelanosis coli a marker of

colonic neuropathy in severely constipated patients? Histopathology 2006; 49: 132-137.

71

12. Siegers CP, von Hertzberg-Lottin E, Otte M et al: Anthranoid laxative abuse-a risk for

colorectal cancer? Gut 1993, 34: 1099-1101.

13. van Gorkom BA, Karrenbeld A, van der Sluis T et al: Influence of highly purified

senna extract on colonic epithelium. Digestion 2000; 61: 113-120.

14. Nascimbeni R, Donato F, Ghirardi M et al: Constipation, anthranoid laxatives,

melanosis coli, and colon cancer: a risk assessment using aberrant crypt foci. Cancer

Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 753-757.

15. Nusko G, Schneider B, Schneider I et al: Anthranoid laxative use is not a risk factor

for colorectal neoplasia: results of a prospective case control study. Gut 2000; 46: 651-

655.

16. Kovács T, Vas T, Késıi I és mtsai: Újabb adatok az IgA-nefropathia patogeneziséhez.

Hypertonia és Nephrológia 2004; 8: 157-161.

17. Schena FP, Coppo R: IgA nephropathies. In: Davison A, Cameron JS, Grunfeld JP,et

al: Oxford Textbook of Clinical Nephrology 3rd Ed. Oxford University Press, USA, 2005;

469-501.

18. Novak J, Julian BA, Tomana M et al: Progress in molecular and genetic studies of

IgA-nephropathy. J Clin Immunol 2001; 21: 310-327.

19. Rifai A, Fadden K, Morrison SL et al: The N-glycans determine the differential blood

clearance and hepatic uptake of human immunglobulin (Ig)A1 and IgA2 isotypes. J Exp

Med 2000; 191: 2171-2181.

20. van Egmond M, van Garderen E, van Spriel AB et al: FcαRI-positive liver Kupffer

cells: Reappraisal of the function of immunoglobulin A in immunity. Nat Med 2000; 6:

680-685.

21. Newel GC: Cirrhotic glomerulonephritis: incidence, morphology, clinical features, and

pathogenesis. Am J Kidney Dis 1987; 9: 183-190.

72

22. Pouria S, Feehally J: Glomerular IgA deposition in liver disease. Nephrol Dial

Transplant 1999; 14: 2279-2282.

23. Nochy D, Callard P, Bellon B et al: Association of overt glomerulonephritis and liver

disease: a study of 34 patients. Clin Nephrol 1976; 6: 422-427.

24. André C, Berthoux FC, André F et al: Prevalence of IgA2 deposits on IgA-

nephropathies. A clue to their pathogenesis. N Engl J Med 1980; 303: 1343-1346.

25. Lomax-Smith JD, Zabrowarny LA, Howarth GS et al: The immunochemical

characterisation of mesangial IgA deposits. Am J Pathol 1983; 113: 359-364.

26. van de Wiel A, Delacroix DL, van Hattum J et al: Characteristics of serum IgA and

liver IgA deposits in alcoholic liver disease. Hepatology 1987; 7: 95-99.

27. Kovács T, Mette H, Brandtzaeg P és mtsai: A bélpermeabilitás és táplálkozási

antigének elleni antitestek kapcsolata IgA nephropathiában. Orv Hetil 1996; 137: 65-69.

28. Nagy J, Scott H, Brandtzaeg P et al: Antibodies to dietary antigens in IgA-

nephropathy. Clin Nephrol 1988; 29: 275-279.

29. Girón JA, Alvarez-Mon M, Menéndez-Caro JL et al: Increased spontaneous and

lymphokine-conditioned IgA and IgG synthesis by B cells from alcoholic cirrhotic

patients. Hepatology 1992; 16: 664-670.

30. Coppo R, Amore A: Aberrant glycosylation in IgA nephropathy (IgAN). Kidney Int

2004; 65: 1544-1547.

31. Feehally J, Allen AC: Pathogenesis of IgA-nephropathy. Ann Med Interne 1999; 150:

91-98.

32. Hiki Y, Kokubo T, Iwase H et al: Underglycosylation of IgA1 hinge plays a certain

role for its glomerular deposition in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 760-

769.

73

33. Delacroix DL, Elkon KB, Geubel AP et al: Changes in size, subclass, and metabolic

properties of serum immunoglobulin A in liver diseases and in other diseases with high

serum immunoglobulin A. J Clin Invest 1983; 71: 358-367.

34. Roccatello D, Picciotto G, Torchio M et al: Removal systems of immunoglobulin A

and immunoglobulin A containing complexes in IgA nephropathy and cirrhosis patients.

The role of asialoglycoprotein receptors. Lab Invest 1993; 69: 714-723.

35. Burgess JB, Baenziger JU, Brown WR: Abnormal surface distribution of the human

asialoglycoprotein receptor in cirrhosis. Hepatology 1992; 15: 702-706.

36. Nagy J, Bajtai G, Brasch H et al: HBsAg in renal disease. Lancet 1978; 2: 315-316.

37. Os I, Skjørten F, Svalander C et al: Alpha-1-antitrypsin deficiency associated with

hepatic cirrhosis and IgA nephritis. Nephron 1997; 77: 235-237.

38. Szönyi L, Dobos M, Vásárhelyi B et al: Prevalence of alpha1-antitrypsin phenotypes in

patients with IgA nephropathy. Clin Nephrol 2004; 62: 418-422.

39. Kutteh WH, Prince SJ, Phillips JO et al: Properties of immunoglobulin A in serum of

individuals with liver diseases and in hepatic bile. Gastroenterology 1982; 82: 184-193.

40. Coppo R, Aricò S, Piccoli G et al: Presence and origin of IgA1- and IgA2-containing

circulating immune complexes in chronic alcoholic liver diseases with and without

glomerulonephritis. Clin Immunol Immunopathol 1985; 35: 1-8.

41. Sancho J, Egido J, Sanchez-Crespo M et al: Detection of monomeric and polymeric

IgA containing immune complexes in serum and kidney from patients with alcoholic liver

disease. Clin Exp Immunol 1981; 47: 327-335.

42. Pasternack A, Collin P, Mustonen J et al: Glomerular IgA deposits in patients with

celiac disease. Clin Nephrol 1990; 34: 56-60.

74

43. Helin H, Mustonen J, Reunala T et al: IgA nephropathy associated with celiac disease

and dermatitis herpetiformis. Arch Pathol Lab Med 1983; 107: 324-327.

44. Makdassy R, Beaufils M, Meyrier A et al: Pathologic conditions associated with IgA

mesangial nephropathy: preliminary results. Contr Nephrol 1984; 40: 292-295.

45. Coppo R, Mazzucco G, Martina G et al: Gluten-induce experimental IgA

glomerulopathy. Lab Invest 1989; 60: 499-506.

46. Ludvigsson JF, Montgomery SM, Olén O et al: Coeliac disease and risk of renal

disease – a general population cohort study. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1809-

1815.

47. Amore A, Emancipator SN, Roccatello D et al: Functional consequences of the

binding of gliadin to cultured rat mesangial cells: bridging immunoglobulin A to cells and

modulation of eicosanoid synthesis and altered cytokine production. Am J Kidney Dis

1994; 23: 290-301.

48. Fornasieri A, Sinico RA, Maldifassi P et al: IgA-antigliadin antibodies in IgA

mesangial nephropathy (Berger’s disease). British Medical Journal 1987; 295: 78-80.

49. Rostoker G, Chaumette MT, Wirquin E et al: IgA mesangial nephritis, IgA antigliadin

antibodies, and coeliac disease. Lancet 1990, 336: 824.

50. Rostoker G, Delprato S, Petit-Phar M et al: IgA antigliadin antibodies as a possible

marker for IgA mesangial glomerulonephritis. N Engl J Med 1989; 320: 1283-1284.

51. Rostoker G, Laurent J, André C et al: High levels of IgA antigliadin antibodies in

patients who have IgA mesangial glomerulonephritis but not coeliac disease. Lancet 1988;

13: 356-357.

52. Sategna-Guidetti C, Ferfoglia G, Bruno M et al: Do IgA antigliadin and IgA

antiendomysium antibodies show there is latent coeliac disease in primary IgA

nephropathy. Gut 1992; 33: 476-478.

75

53. Pierucci A, Fofi C, Bartoli B et al: Antiendomysial antibodies in Berger’s disease. Am

J Kidney Dis 2002; 39: 1176-1182.

54. Rostoker G, André C, Branellec A et al: Lack of antireticulin and IgA

antiendomysium antibodies in sera of patients with primary IgA nephropathy associated

with circulating IgA antibodies to gliadin. Nephron 1988; 48: 81.

55. Dickey W, McMillan SA, Porter KG et al: Is measurement of serum antigliadin

antibodies in patients with suspected IgA nephropathy worthwhile? Nephron 1992; 62:

484.

56. Collin P, Syrjänen J, Partanen J et al: Celiac disease and HLA DQ in patients with IgA

nephropathy. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2572-2576.

57. Coppo R, Basolo B, Rollino C et al: Dietary gluten and primary IgA nephropathy. N

Engl J Med 1986; 315: 1167-1168.

58. Nagy J, Rumi Gy, Balázs L és mtsai: About the origin of the high IgA level in IgA

glomerulonephritis. In 5. Donau Symposium für Nephrologie, Verlag A. Schendl, Wien,

1980; 78-79.

59. Rostoker G, Delchier JC, Chaumette MT: Increased intestinal intra-epithelial T

lymphocytes in primary glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 513-517.

60. Westberg NG, Baklien K, Schmekel B et al: Quantitation of immunoglobulin-

producing cells in small intestinal mucosa of patients with IgA nephropathy. Clin

Immunol Immunopathol 1983; 26: 442-445.

61. Davin JC, Forget P, Mahieu PR: Increased intestinal permeability to (51 Cr) EDTA is

correlated with IgA immune complex-plasma levels in children with IgA-associated

nephropathies. Acta Paediatr Scand 1988; 77: 118-124.

62. Hed J, Lieden G, Ottosson E et al: IgA anti-gliadin antibodies and jejunal mucosal

lesions in healthy blood donors. Lancet 1986; 26: 215.

76

63. Jenkins DA, Bell GM, Ferguson A et al: Intestinal permeability in IgA nephropathy.

Nephron 1988; 50: 390.

64. Kovács T, Kun L, Schmelczer M et al: Do intestinal hyperpermeability and the related

food antigens play a role in the progression of IgA nephropathy? Am J Nephrol 1996; 16:

500-505.

65. Rostoker G, Wirquin V, Terzidis H et al: Mucosal immunity in primary

glomerulonephritis. III. Study of intestinal permeability. Nephron 1993; 63: 286-290.

66. Das KM: Relationship of extraintestinal involvements in inflammatory bowel disease:

New insights into autoimmune pathogenesis. Dig Dis Sci 1999; 44: 1-13.

67. Iida H, Asaka M, Izumino K et al: IgA nephropathy complicated by ulcerative colitis.

Nephron 1989; 53: 285-286.

68. Onime A, Agaba EI, Sun Y et al: Immunoglobulin A nephropathy complicating

ulcerative colitis. Int Urol Nephrol 2006; 38: 349-353.

69. Trimarchi HM, Iotti A, Iotti R et al: Immunoglobulin A nephropathy and ulcerative

colitis. Am J Nephrol 2001; 21: 400-405.

70. Cicalese L, Duerr R, Nalesnik MA et al: Decreased mucosal IgA levels in ileum of

patients with chronic ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 805-811.

71. Scott MG, Nahm MH, Macke K et al: Spontaneous secretion of IgG subclasses by

intestinal mononuclear cells: differences between ulcerative colitis, Crohn’s disease and

controls. Clin Exp Immunol 1986; 66: 209-215.

72. Forshaw MJ, Guirguis O, Hennigan TW: IgA nephropathy in association with Crohn’s

disease. Int J Colorectal Dis 2005; 20: 463-465.

73. Hirsch DJ, Jindal KK, Trillo A et al: Acute renal failure in Crohn’s disease due to IgA

nephropathy. Am J Kidney Dis 1992; 20: 189-190.

77

74. McCallum D, Smith L, Harley F et al: IgA nephropathy and thin basement membrane

disease in association with Crohn disease. Pediatr Nephrol 1997; 11: 637-640.

75. Shaer AJ, Stewart LR, Cheek DE et al: IgA antiglomerular basement membrane

nephritis associated with Crohn’s disease: a case report and review of glomerulonephritis

in inflammatory bowel disease. Am J Kidney Dis 2003; 41: 1097-1109.

76. Takemura T, Okada M, Yagi K et al: An adolescent with IgA nephropathy and Crohn

disease: pathogenetic implications. Pediatr Nephrol 2002; 17: 863-866.

77. Bouma G, Strober W: The immunological and genetic basis of inflammatory bowel

disease. Nat Rev Immunol 2003; 3: 521-533.

78. Dabadie A, Gie S, Taque S et al: Glomerular nephropathy with IgA mesangium

deposits and Crohn disease. Arch Pediatr 1996; 3: 884-887.

79. Fiocchi C: Inflammatory bowel disease: Etiology and pathogenesis. Gastroenterology

1998; 115: 182-205.

80. Mahmud N, Stinson J, O'Connell MA et al: Microalbuminuria in inflammatory bowel

disease. Gut 1994; 35: 1599-1604.

81. Mahmud N, McDonald GSA, Kelleher D et al: Microalbuminuria correlates with

intestinal histopathological grading in patients with inflammatory bowel disease. Gut

1996; 38: 99-103.

82. Best WR: Predicting the Crohn’s disease activity index from the Harvey-Bradshaw

index. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 304-310.

83. Harvey RF, Bradshaw JM: A simple index of Crohn’s disease activity. Lancet 1980; 1:

514.

84. Kane SV, Sandborn WJ, Rufo PA et al: Fecal lactoferrin is a sensitive and specific

marker in identifying intestinal inflammation. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1309-1314.

78

85. Dai J, Liu WZ, Zhao YP et al: Relationship between fecal lactoferrin and

inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2007; 42: 1440-1444.

86. D'Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG et al: A review of activity indices and efficacy

end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis.

Gastroenterology 2007; 132: 763-786.

87. Filik L, Dagli U, Ulker A: C-reactive protein and monitoring the activity of Crohn’s

disease. Adv Ther 2006; 23: 655-662.

88. Chamouard P, Richert Z, Meyer N et al: Diagnostic value of C-reactive protein for

predicting activity level of Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 882-887.

89. Rodgers AD, Cummins AG: CRP correlates with clinical score in ulcerative colitis but

not in Crohn’s disease. Dig Dis Sci 2007; 52: 2063-2068.

90. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P: C-reactive protein as a marker for

inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 661-665.

91. Karoui S, Ouerdiane S, Serghini M et al: Correlation between levels of C-reactive

protein and clinical activity in Crohn's disease. Dig Liver Dis 2007; 39: 1006-1010.

92. Prantera C, Davoli M, Lorenzetti R et al: Clinical and laboratory indicators of extent

of ulcerative colitis. Serum C-reactive protein helps the most. J Clin Gastroenterol 1988;

10: 41-45.

93. Fagan EA, Dyck RF, Maton PN et al: Serum levels of C-reactive protein in Crohn’s

disease and ulcerative colitis. Eur J Clin Invest 1982; 12: 351-359.

94. Sachar DB, Smith H, Chan S et al: Erythrocytic sedimentation rate as a measure of

clinical activity in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 1986; 8: 647-650.

79

95. Sachar DB, Luppescu NE, Bodian C et al: Erythrocyte sedimentation as a measure of

Crohn’s disease activity: opposite trends in ileitis versus colitis. J Clin Gastroenterol

1990; 12: 643-646.

96. Derici U, Tuncer C, Ebinç FA et al: Does the urinary excretion of α1-microglobulin

and albumin predict clinical disease activity in ulcerative colitis? Adv Ther 2008; 25:

1342-1352.

97. Sutherland AD, Gearry RB, Frizelle FA: Review of fecal biomarkers in inflammatory

bowel disease. Dis Colon Rectum 2008; 51: 1283-1291.

98. Gisbert JP, Bermejo F, Pérez-Calle JL et al: Fecal calprotectin and lactoferrin for the

prediction of inflammatory bowel disease relapse. Inflamm Bowel Dis 2009 Mar 16.

99. Jeffery J, Lewis SJ, Ayling RM: Fecal dimeric M2-pyruvate kinase (tumor M2-PK) in

the differential diagnosis of functional and organic bowel disorders. Inflamm Bowel Dis

2009 May 21.

100. Lambers Heerspink HJ, Brinkman JW, Bakker SJ et al: Update on microalbuminuria

as a biomarker in renal and cardiovascular disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;

15: 631-636.

101. Peters T: New form of urinary albumin in early diabetes. Clin Chem 2004; 50: 2238-

2239.

102. Osicka TM, Comper WD: Characterization of immunochemically nonreactive

urinary albumin. Clin Chem 2004; 50: 2286-2291.

103. Comper WD, Osicka TM, Jerums G: High prevalence of immuno-unreactive intact

albumin in urine of diabetic patients. Am J Kidney Dis 2003; 41: 336–342.

80

104. Polkinghorne KR, Su Q, Chadban SJ et al: Population prevalence of albuminuria in

the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle (AusDiab) study: immunonephelometry

compared with high-performance liquid chromatography. Am J Kidney Dis 2006; 47:

604-613.

105. McQueen MJ, Gerstein HC, Pogue J et al: Reevaluation by high-performance liquid

chromatography: clinical significance of microalbuminuria in individuals at high risk of

cardiovascular disease in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Am J

Kidney Dis 2006; 48: 889-896.

106. Simpson LO: Microalbuminuria to predict nephropathy in diabetics. Lancet 1982; 2:

330-331.

107. Furtner M, Kiechl S, Mair A et al: Urinary albumin excretion is independently

associated with carotid and femoral artery atherosclerosis in the general population. Eur

Heart J 2005; 26: 279–287.

108. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q et al: Albuminuria and risk of cardiovascular events,

death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001; 286: 421–

426.

109. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF et al: Urinary albumin excretion predicts

cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation 2002;

106: 1777–1782.

110. Yuyun MF, Khaw KT, Luben R et al: Microalbuminuria independently predicts all-

cause and cardiovascular mortality in a British population: The European Prospective

Investigation into Cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) population study. Int J Epidemiol

2004; 33: 189-198.

111. Damsgaard EM, Frøland A, Jørgensen OD et al: Microalbuminuria as predictor of

increased mortality in elderly people. BMJ 1990; 300: 297-300.

81

112. Romundstad S, Holmen J, Kvenild K et al: Microalbuminuria and all-cause mortality

in 2,089 apparently healthy individuals: A 4.4-year follow-up study. The Nord-Trøndelag

Health Study (HUNT), Norway. Am J Kidney Dis 2003; 42: 466–473.

113. Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T et al: Association of albuminuria and cancer

incidence. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 992-998.

114. Pedersen LM, Terslev L, SŁrensen PG et al: Urinary albumin excretion and

transcapillary escape rate of albumin in malignancies. Med Oncol 2000; 17: 117-122.

115. Vaglio A, Buzio L, Cravedi P et al: Prognostic significance of albuminuria in patients

with renal cell cancer. J Urol 2003; 170: 1135-1137.

116. Pedersen LM, Milman N: Microalbuminuria in patients with lung cancer. Eur J

Cancer 1998; 34: 76-80.

117. Puolijoki H, Mustonen J, Pettersson E et al: Proteinuria and haematuria are

frequently present in patients with lung cancer. Nephrol Dial Transplant 1989; 4: 947–

950.

118. Dilek I, Demir C, Ustün Y et al: Microalbuminuria in Hodgkin's disease. Int J Clin

Pract 2005; 59: 330-332.

119. Pedersen LM, Johnsen HE: Microalbuminuria is associated with impaired glomerular

permselectivity in lymphoma patients. Scand J Clin Lab Invest 2005; 65: 477-484.

120. Pedersen LM, Sørensen PG: Clinical significance of urinary albumin excretion in

patients with non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol 1999; 107: 889–891.

121. Pedersen LM, Sørensen PG: Mediators of inflammation correlate with

microalbuminuria in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol 2003; 121:

275-279.

82

122. Pedersen LM, Sørensen PG: Increased urinary albumin excretion rate in breast

cancer patients. Acta Oncol 2000; 39: 145-149.

123. de Vos FY, Nuver J, Willemse PH et al: Long-term survivors of ovarian

malignancies after cisplatin-based chemotherapy: cardiovascular risk factors and signs of

vascular damage. Eur J Cancer 2004; 40: 696-700.

124. Nuver J, Smit AJ, Sleijfer DT et al: Microalbuminuria, decreased fibrinolysis, and

inflammation as early signs of atherosclerosis in long-term survivors of disseminated

testicular cancer. Eur J Cancer 2004; 40: 701-706.

125. Pedersen LM, Sørensen PG: Urinary albumin excretion is a predictor of response to

treatment and disease progression in low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Leuk

Lymphoma 2004; 45: 547–551.

126. Eagen JW: Glomerulopathies of neoplasia. Kidney Int 1977; 11: 297-303.

127. Kaplan BS, Klassen J, Gault MH: Glomerular injury in patients with neoplasia. Annu

Rev Med 1976; 27: 117-125.

128. Norris SH: Paraneoplastic glomerulopathies. Semin Nephrol 1993; 13: 258-272.

129. Pascal RR, Iannaccone PM, Rollwagen FM et al: Electron microscopy and

immunofluorescence of glomerular immune complex deposits in cancer patients. Cancer

Res 1976; 36: 43-47.

130. Sutherland JC, Mardiney MR Jr: Immune complex disease in the kidneys of

lymphoma-leukemia patients: the presence of an oncornavirus-related antigen. J Natl

Cancer Inst 1973; 50: 633-644.

131. Georgiannos SN, Weston PM, Goode AW: Correlation between albuminuria and

positively charged amino acids in gastrointestinal cancer. Int Surg 1995; 80: 49–52.

83

132. Jabbari M, Cherry R, Lough JO et al: Gastric antral vascular ectasia: the watermelon

stomach. Gastroenterology 1984; 87: 1165-1170.

133. Rider JA, Klotz AP, Kirsner JB: Gastritis with veno-capillary ectasia as a source of

massive gastric hemorrhage. Gastroenterology 1953; 24: 118-123.

134. Dulai GS, Jensen DM, Kovacs TO et al: Endoscopic treatment outcomes in

watermelon stomach patients with and without portal hypertension. Endoscopy 2004; 36:

68-72.

135. Ward EM, Raimondo M, Rosser BG et al: Prevalence and natural history of gastric

antral vascular ectasia in patients undergoing orthotopic liver transplantation. J Clin

Gastroenterol 2004; 38: 898-900.

136. Fábián G, Tóvári E, Baranyay F et al: Watermelon-stomach as a cause of chronic

iron deficiency anemia in a patient with systemic sclerosis. J Eur Acad Dermatol Venereol

1999; 12: 161-164.

137. Gostout CJ, Viggiano TR, Ahlquist DA et al: The clinical and endoscopic spectrum

of the watermelon stomach. J Clin Gastroenterol 1992; 15: 256-263.

138. Sebastian S, O'Morain CA, Buckley MJ: Review article: current therapeutic options

for gastric antral vascular ectasia. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 157-165.

139. Tobin RW, Hackman RC, Kimmey MB et al: Bleeding from gastric antral vascular

ectasia in marrow transplant patients. Gastrointest Endosc 1996; 44: 223-229.

140. Takahashi T, Miya T, Oki M et al: Severe hemorrhage from gastric vascular ectasia

developed in a patient with AML. Int J Hematol 2006; 83: 467-468.

141. Ukai K, Mizuno Y, Ito T et al: [Case of Alzheimer's disease with gastric antral

vascular ectasia presenting severe anemia]. Seishin Shinkeigaku Zasshi 2008; 110: 739-

744.

84

142. Navab F, Masters P, Subramani R et al: Angiodysplasia in patients with renal

insufficiency. Am J Gastroenterol 1989; 84: 1297-1301.

143. Kaaroud H, Fatma LB, Beji S: Gastrointestinal angiodysplasia in chronic renal

failure. Saudi J Kidney Dis Transpl 2008; 19: 809-812.

144. Tudor S, Dima B, Herlea V et al: [Colonic angiodysplasia in a chronic renal failure

patient]. Chirurgia (Bucur) 2006; 101: 629-631.

145. Chalasani N, Cotsonis G, Wilcox CM: Upper gastrointestinal bleeding in patients

with chronic renal failure: role of vascular ectasia. Am J Gastroenterol 1996; 91: 2329-

2332.

146. Quintero E, Pique JM, Bombi JA et al: Gastric mucosal vascular ectasias causing

bleeding in cirrhosis. A distinct entity associated with hypergastrinemia and low serum

levels of pepsinogen I. Gastroenterology 1987; 93: 1054-1061.

147. Ripoll C, Garcia-Tsao G: Treatment of gastropathy and gastric antral vascular ectasia

in patients with portal hypertension. Curr Treat Options Gastroenterol 2007; 10: 483-494.

148. Payen JL, Calès P, Voigt JJ et al: Severe portal hypertensive gastropathy and antral

vascular ectasia are distinct entities in patients with cirrhosis. Gastroenterology 1995; 108:

138-144.

149. Lowes JR, Rode J: Neuroendocrine cell proliferations in gastric antral vascular

ectasia. Gastroenterology 1989; 97: 207-212.

150. Saperas E, Perez Ayuso RM, Poca E et al: Increased gastric PGE2 biosynthesis in

cirrhotic patients with gastric vascular ectasia. Am J Gastroenterol 1990; 85: 138-144.

151. Spahr L, Villeneuve JP, Dufresne MP et al: Gastric antral vascular ectasia in cirrhotic

patients: absence of relation with portal hypertension. Gut 1999; 44: 739-742.

85

152. Gardiner GW, Murray D, Prokipchuk EJ: Watermelon stomach, or antral gastritis. J

Clin Pathol 1985; 38: 1317-1318.

153. Stotzer PO, Willén R, Kilander AF: Watermelon stomach: not only an antral disease.

Gastrointest Endosc 2002; 55: 897-900.

154. Lin S, Branch MS, Shetzline M: The importance of indication in the diagnostic value

of push enteroscopy. Endoscopy 2003; 35: 315-321.

155. Lin TN, Su MY, Hsu CM et al: Combined use of capsule endoscopy and double-

balloon enteroscopy in patients with obscure gastrointestinal bleeding. Chang Gung Med J

2008; 31: 450-456.

156. Barnard GF, Colby JM, Saltzman JR et al: Endoscopic ultrasound appearance of

watermelon stomach. Abdom Imaging 1995; 20: 26-28.

157. Selinger CP, Ang YS: Gastric antral vascular ectasia (GAVE): an update on clinical

presentation, pathophysiology and treatment. Digestion 2008; 77: 131-137.

158. Calam J, Walker RJ: Antral vascular lesion, achlorhydria, and chronic

gastrointestinal blood loss: response to steroids. Dig Dis Sci 1980; 25: 236-239.

159. St-Louis J, Parent A, Larivière R et al: Vasopressin responses and receptors in the

mesenteric vasculature of estrogen-treated rats. Am J Physiol 1986; 251: 885-889.

160. Lorenzi AR, Johnson AH, Davies G et al: Gastric antral vascular ectasia in systemic

sclerosis: complete resolution with methylprednisolone and cyclophosphamide. Ann

Rheum Dis 2001; 60: 796-798.

161. Rawlinson WD, Barr GD, Lin BP: Antral vascular ectasia ― the "watermelon"

stomach. Med J Aust 1986; 144: 709-711.

86

162. Hermans C, Goffin E, Horsmans Y et al: Watermelon stomach. An unusual cause of

recurrent upper GI tract bleeding in the uraemic patient: efficient treatment with

oestrogen-progesterone therapy. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 871-874.

163. Moss SF, Ghosh P, Thomas DM et al: Gastric antral vascular ectasia: maintenance

treatment with oestrogen-progesterone. Gut 1992; 33: 715-717.

164. Tran A, Villeneuve JP, Bilodeau M et al: Treatment of chronic bleeding from gastric

antral vascular ectasia (GAVE) with estrogen-progesterone in cirrhotic patients: an open

pilot study. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2909-2911.

165. McCormick PA, Ooi H, Crosbie O: Tranexamic acid for severe bleeding gastric

antral vascular ectasia in cirrhosis. Gut 1998; 42: 750-752.

166. Park RH, Danesh BJ, Upadhyay R et al: Gastric antral vascular ectasia (watermelon

stomach) ― therapeutic options. Postgrad Med J 1990; 66: 720-723.

167. Woo KS, Tse LK, Woo JL et al: Massive pulmonary thromboembolism after

antifibrinolytic therapy. Ann Emerg Med 1989; 18: 116-117.

168. Nardone G, Rocco A, Balzano T et al: The efficacy of octreotide therapy in chronic

bleeding due to vascular abnormalities of the gastrointestinal tract. Aliment Pharmacol

Ther 1999; 13: 1429-1436.

169. Barbara G, De Giorgio R, Salvioli B et al: Unsuccessful octreotide treatment of the

watermelon stomach. J Clin Gastroenterol 1998; 26: 345-346.

170. Dunne KA, Hill J, Dillon JF: Treatment of chronic transfusion-dependent gastric

antral vascular ectasia (watermelon stomach) with thalidomide. Eur J Gastroenterol

Hepatol. 2006; 18: 455-456.

171. Disdier P, Schleinitz N, Perreard M et al: Dramatic improvement of watermelon

stomach with α-interferon. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1009-1010.

87

172. Kishi K, Kinoshita Y, Kitajima N et al: Two cases of gastric antral vascular ectasia –

response to medical treatment. Gastroenterol Jpn 1991; 26: 757-762.

173. Cabral JE, Pontes JM, Toste M et al: Watermelon stomach: treatment with a

serotonin antagonist (letter). Am J Gastroenterol 1991; 86: 927-928.

174. Shibukawa G, Irisawa A, Sakamoto N et al: Gastric antral vascular ectasia (GAVE)

associated with systemic sclerosis: relapse after endoscopic treatment by argon plasma

coagulation. Intern Med 2007; 46: 279-283.

175. Bhatti MA, Khan AA, Alam A et al: Successful treatment of watermelon stomach /

GAVE syndrome by using argon plasma coagulation. J Coll Physicians Surg Pak 2008;

18: 641-643.

176. Herrera S, Bordas JM, Llach J et al: The beneficial effects of argon plasma

coagulation in the management of different types of gastric vascular ectasia lesions in

patients admitted for GI hemorrhage. Gastrointest Endosc 2008; 68: 440-446.

177. Ameneiros-Lago E, González-Moraleja J, Castro Alvariño J et al: [Watermelon

stomach: successful treatment with argon laser]. Rev Esp Enferm Dig 2001; 93: 484-485.

178. Bellaiche G, Nouts A, Brassier D et al: [Severe iron-deficiency anemia due to diffuse

antral vascular ectasia in a cirrhosis patient. Cure after surgical portacaval shunt].

Gastroenterol Clin Biol 1998; 22: 832-834.

179. Wahab PJ, Mulder CJ, den Hartog G et al: Argon plasma coagulation in flexible

gastrointestinal endoscopy: pilot experiences. Endoscopy 1997; 29: 176-181.

180. Yusoff I, Brennan F, Ormonde D et al: Argon plasma coagulation for treatment of

watermelon stomach. Endoscopy 2002; 34: 407-410.

181. Potamiano S, Carter CR, Anderson JR: Endoscopic laser treatment of diffuse gastric

antral vascular ectasia. Gut 1994; 35: 461-463.

88

182. Sargeant IR, Loizou LA, Rampton D et al: Laser ablation of upper gastrointestinal

vascular ectasias: long term results. Gut 1993; 34: 470-475.

183. Geller A, Gostout CJ, Balm RK: Development of hyperplastic polyps following laser

therapy for watermelon stomach. Gastrointest Endosc 1996; 43: 54-56.

184. Bernstein CN, Pettigrew N, Wang KK et al: Multifocal gastric neoplasia after

recurrent laser therapy for the watermelon stomach. Can J Gastroenterol 1997; 11: 403-

406.

185. Binmoeller KF, Katon RM: Bipolar electrocoagulation for watermelon stomach.

Gastrointest Endosc 1990; 36: 399-402.

186. Dulai GS, Jensen DM: Treatment of watermelon stomach. Curr Treat Options

Gastroenterol 2006; 9: 175-180.

187. Cugia L, Carta M, Dore MP et al: The watermelon stomach: successful treatment by

monopolar electrocoagulation and endoscopic injection of polidocanol. J Clin

Gastroenterol 2000; 31: 93-94.

188. Rose JD: Endoscopic injection of alcohol for bleeding from gastroduodenal vascular

anomalies. Br Med J 1987; 295: 93-94.

189. Cho S, Zanati S, Yong E et al: Endoscopic cryotherapy for the management of

gastric antral vascular ectasia. Gastrointest Endosc 2008; 68: 895-902.

190. Katsinelos P, Chatzimavroudis G, Katsinelos T et al: Endoscopic mucosal resection

for recurrent gastric antral vascular ectasia. Vasa 2008; 37: 289-292.

191. Wells CD, Harrison ME, Gurudu SR et al: Treatment of gastric antral vascular

ectasia (watermelon stomach) with endoscopic band ligation. Gastrointest Endosc 2008;

68: 231-236.

89

192. Blanc P, Phelip JM, Bertolino JG et al: [Watermelon stomach: a rare cause of iron

deficiency anemia, surgically treatable; a new case with review of the literature]. Ann Chir

2003; 128: 462-464.

193. Sherman V, Klassen DR, Feldman LS et al: Laparoscopic antrectomy: a novel

approach to treating watermelon stomach. J Am Coll Surg 2003; 197: 864-867.

194. Calès P, Voigt JJ, Payen JL et al: Diffuse vascular ectasia of the antrum, duodenum,

and jejunum in a patient with nodular regenerative hyperplasia. Lack of response to

portosystemic shunt or gastrectomy. Gut 1993; 34: 558-61.

195. Makharia GK, Behra A, Kaman L et al: Watermelon stomach: a rare cause of upper

gastrointestinal bleeding. Indian J Gastroenterol 1999; 18: 86-87.

196. Börsch G: Diffuse gastric antral vascular ectasia: the "watermelon stomach"

revisited. Am J Gastroenterol 1987; 82: 1333-1334.

197. Urban BA, Jones B, Fishman EK et al: Gastric antral vascular ectasia ("watermelon

stomach"): radiologic findings. Radiology 1991; 178: 517-518.

198. Egger C, Kreczy A, Kirchmair R et al: Gastric antral vascular ectasia with portal

hypertension: treatment with TIPSS. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2292-2294.

199. Lambers Heerspink HJ, Brantsma AH, de Zeeuw D et al: Albuminuria assessed from

first-morning-void urine samples versus 24-hour urine collections as a predictor of

cardiovascular morbidity and mortality. Am J Epidemiol 2008; 168: 897-905.

200. Hoogwerf BJ, Laine DC, Greene E: Urine C-peptide and creatinine (Jaffe method)

excretion in healthy young adults on varied diets: sustained effects of varied carbohydrate,

protein, and meat content. Am J Clin Nutr 1986; 43: 350-360.

201. Owen WE, Roberts WL: Performance characteristics of an HPLC assay for urinary

albumin. Am J Clin Pathol 2005; 124: 219-225.

90

202. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S et al: The Montreal classification of

inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut 2006; 55:

749-753.

203. Halfvarson J, Jess T, Bodin L et al: Longitudinal concordance for clinical

characteristics in a Swedish-Danish twin population with inflammatory bowel disease.

Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 1536-1544.

204. Cosnes J: Crohn's disease phenotype, prognosis, and long-term complications: what

to expect? Acta Gastroenterol Belg 2008; 71: 303-307.

205. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja. Vastagbél- és végbélrák.

Készítette: A Sebészeti Szakmai kollégium.

206. Dobre D, Nimade S, de Zeeuw D: Albuminuria in heart failure: what do we really

know? Curr Opin Cardiol 2009; 24: 148-154.

207. de Zeeuw D, Parving HH, Henning RH: Microalbuminuria as an early marker for

cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2100-2105.

208. Pontremoli R, Leoncini G, Ravera M et al: Microalbuminuria, cardiovascular, and

renal risk in primary hypertension. J Am Soc Nephrol 2002; 13: S169-172.

209. Comper WD, Osicka TM, Clark M et al: Earlier detection of microalbuminuria in

diabetic patients using a new urinary albumin assay. Kidney Int 2004; 65: 1850-1855.

210. Mahmud N, O'Toole D, O'Hare N et al: Evaluation of renal function following

treatment with 5-aminosalicylic acid derivatives in patients with ulcerative colitis.

Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 207-215.

211. Poulou AC, Goumas KE, Dandakis DC et al: Microproteinuria in patients with

inflammatory bowel disease: Is it associated with the disease activity or the treatment with

5-aminosalicylic acid? World J Gastroenterol 2006; 12: 739-746.

91

212. Lonardo A, Greco M, Grisendi A: [Bleeding gastrointestinal angiodysplasias: our

experience and a review of the literature]. Ann Ital Med Int 2004; 19: 122-127.

213. Polese L, D'Incà R, Angriman I et al: Gastrointestinal telangiectasia: a study by

EGD, colonoscopy, and capsule endoscopy in 75 patients. Endoscopy 2008; 40: 23-29.

214. Marcuard SP, Weinstock JV: Gastrointestinal angiodysplasia in renal failure. J Clin

Gastroenterol 1988; 10: 482-484.

215. Tomori K, Nakamoto H, Kotaki S et al: Gastric angiodysplasia in patients

undergoing maintenance dialysis. Adv Perit Dial 2003; 19: 136-142.

216. Bronner MH, Pate MB, Cunningham JT et al: Estrogen-progesterone therapy for

bleeding gastrointestinal telangiectasias in chronic renal failure. An uncontrolled trial.

Ann Intern Med 1986; 105: 371-374.

92

10. A SZERZİ PUBLIKÁCIÓI

1. PhD-értekezéssel kapcsolatos publikációk

Angol nyelven

I. N. Szigeti, L. Markó, GA. Molnár, Gy. Fábián, J. Cseh, M. Mohás, M. Figler, Á.

Király, T. Kıszegi, I. Wittmann: Microalbuminuria in inflammatory bowel diseases using

immunoturbidimetry and high-performance liquid chromatography. Acta Gastroenterol

Belg 2009; 72: 394-401. (Impact Factor: 0,832)

II. G. Fábián, N. Szigeti, T. Kovács, J. Nagy: An unusual multiplex cause of severe

gastrointestinal bleeding in a haemodialysed patient. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:

1869-1871. (Impact Factor: 2,056)

III. N. Szigeti, G. Fábián, L. Czirják: Fatal scleroderma renal crisis caused by

gastrointestinal bleeding in a patient with scleroderma, Sjögren's syndrome and primary

biliary cirrhosis overlap. JEADV 2002; 16: 276-279. (Impact Factor: 1,021)

Magyar nyelven

IV. Szigeti N, Fábián Gy, László T, Wittmann I: Melanosis coli. A kóros, természetes

nyálkahártyafesték elısegítheti a kis mérető vastagbél-adenomák felismerését. Magyar

Belorv Arch 2007; 60: 545-547.

V. Szigeti N, Kovács T, Degrell P, Fábián Gy, Wittmann I, Nagy J: Szekunder IgA-

nephropathia gasztroenterológiai betegségekben. Orv Hetil 2007; 148: 313-318.

VI. Szigeti N, Markó L, Molnár GA, Fábián Gy, Cseh J, Figler M, Király Á, Kıszegi T,

Wittmann I: Microalbuminuria krónikus gyulladásos bélbetegségekben. Az

immunturbidimetriás és a nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszer

összehasonlítása Crohn-betegekben és colitis ulcerosában szenvedıkben. Magyar Belorv

Arch 2009; 62: 26-33.

93

VII. Szigeti N, Markó L, Molnár GA, Cseh J, Mohás M, Mikolás E, Kıszegi T, Fábián

Gy, Figler M, Király Á, Wittmann I: Microalbuminuria vizsgálata nagyteljesítményő

folyadékkromatográfiás (HPLC) és immunturbidimetriás (IT) módszerrel gyulladásos

bélbetegekben. Hypertonia és Nephrologia 2008; 12 (S5): 238. (ABSZTRAKT)

VIII. Szigeti N , Molnár GA, Markó L, Fábián Gy, Cseh J, Mérei Á, Wittmann I:

Microalbuminuria colorectalis carcinomában. Magyar Belorv Arch 2009; 62: 460-465.

IX. Szigeti N, Fábián Gy, László T, Mérei Á, Wittmann I: Ritka vérzésforrás a felsı

emésztırendszerben ― a görögdinnyegyomor. Magyar Belorv Arch 2009; 62: 129-134.

X. Szigeti N, Tóvári E, Kovács T, László T, Fábián Gy: A görögdinnyegyomor, mint a

gastrointestinalis vérvesztés ritka oka ― sikeres hormonterápia. Orv Hetil. 2001; 142:

1007-1009.

XI. Szigeti N, Fábián Gy, Tóvári E, Baranyay F, Czirják L: Görögdinnye gyomor és

vashiányos anaemia sclerodermás betegben. Magyar Belorv Arch 1998; S1: 22.

(ABSZTRAKT)

XII. Nagy Zs, Kovács T, Fábián Gy, Szigeti N, Nagy J: Görögdinnye gyomor okozta

krónikus vérzés uraemias betegben. Hypertonia és Nephrologia 1998; S2: 104.

(ABSZTRAKT)

2. PhD-értekezéshez nem kapcsolódó publikációk

Angol és német nyelven

Közlemények

N. Szigeti, E. Fehér, G. Fábián: Zum Tod führende Osteomalazie bei einer älteren

Kranken. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 2644-2646. (Impact Factor: 0,678)

94

L. Markó, J. Cseh, T. Kıszegi, Z. Szabó, GA. Molnár, M. Mohás, N. Szigeti, I. Wittmann:

Storage at -80°C decreases the concentration of HPLC-detected urinary albumin: possible

mechanisms and implications. J Nephrol 2009; 22: 397-402. (Impact Factor: 1,211)

M. Mohás, N. Szigeti, L. Markó, GA. Molnár, J. Cseh, B. Laczy, M. Tamaskó, J. Balla,

M. Kappelmayer, L. Wagner, Z. Wagner, B. Csiky, J. Nagy, I. Wittmann: Serum total

LDL activity and LDH-2 isozyme in nephrotic syndrome. Kidney Blood Press Res 2008;

31: 47-54. (Impact Factor: 1,268)

N. Szigeti, G. Fábián, T. Tornóczky, B. Hunyady, I. Wittmann: Hyperplastic and

inflammatory fibroid polypoid lesions of the stomach. Case Report and a Mini Review.

HMJ 2008; 2: 105-115.

Idézhetı konferencia absztraktok

T. Szelestei, T. Vas, N. Szigeti, P. Degrell, T. Berki, P. Sarlos, I. Wittmann, J. Nagy, T.

Kovacs: Anti-saccharomyces cerevisiae antibodies are raised in IgA nephropathy. Nephrol

Dial Transplant 2007; 22 (S6): 285. (Impact Factor: 3,167)

Magyar nyelven

Közlemények

Szigeti N, Horváth ÖP, Kassai G, Gömöri É, Fábián Gy: Granularis sejtes tumor a

nyelıcsıben. Orv Hetil 2001; 142: 733-735.

Szigeti N, Fábián Gy, Gömöri É, Czirják L: Barrett-oesophagus szisztémás sclerosisban.

Orv Hetil 2001; 142: 671-674.

Szigeti N, Fábián Gy: Az életminıség romlásához vezetı makacs csuklás ― sikeres

gyógyszeres kezelés. Orv Hetil 2005; 146: 2117-2119.

Somogyvári K, Bakó P, Járai T, Szigeti N: Szokásostól eltérıen készített percutan

endoscopos gastrostoma fej-nyakdaganatos betegeken. Fül-orr-gégegy 2007; 53: 13-17.

95

Szigeti N, Fábián Gy, Tornóczky T, Hunyady B, Wittmann I: A gyomor polipjairól egy

hyperplasticus és egy inflammatoricus fibroid elváltozás kapcsán. Orv Hetil 2008; 149:

257-263.

Tátrai L, Lelovics Zs, Fekete K, Szigeti N, Figler M: A mikrotápanyagok fogyasztási

szokásai gyulladásos bélbetegeknél. Új Diéta, 2008; 3-4: 2-4.

Fekete K, Szigeti N, Lelovics Zs, Tátrai L, Figler Mária: Crohn-betegek táplálkozási

szokásai. Új Diéta, 2008; 3-4: 4-7.

Lelovics Zs, Szigeti N, Figler M: Gyulladásos bélbetegek mikrotápanyag-bevitele és

pótlása. Studium&Practicum, 2008; 2: 26-27.

Lelovics Zs, Tátrai L, Fekete K, Szigeti N, Figler M: A gyulladásos bélbetegek éhezés

nélküli elıkészítése vastagbéltükrözésre. In: Nagy AP, Schmidt L, Varga A (szerk.):

Nemzetközi ILCO Konferencia 2009-es válogatott, lektorált tanulmányai. Kaposvár:

Magyar ILCO Szövetség, 2009; 80–84.

Idézhetı konferencia absztraktok

Markó L, Cseh J, Kıszegi T, Szabó Z, Molnár GA, Mohás M, Szigeti N, Szijártó I.,

Wittmann I: A HPLC-vel mérhetı vizelet albumin mennyisége a -80°C-os tárolás során

jelentısen csökken. Lehetséges mechanizmusok és következmények. Hypertonia és

Nephrologia 2008; 12 (S5): 222.

Lelovics Zs, Fekete K, Szigeti N, Tátrai L, Figler M: Az éhezés nélküli colonoscopia

elıkészítése IBD-ben. FIGAMU 2009 - Magyar Gasztroenterológiai Társaság Fiatal

Gasztroenterológusok Munkacsoportjának (FIGAMU) 4. Kongresszusa (Balatonalmádi,

2009. április 3-5.) 53-54.

Könyvfejezet

Fábián Gy, Szigeti N: A percutan endoscopos gastrostoma szövıdményei. In:

Szondatáplálás ma, 2000-ben. Szerk.: Mózsik Gy, Figler M, Terján É, Akadémiai Kiadó,

Budapest, 2000; 50-65.

96

3. Elıadások Szigeti N, Fábián Gy, Tóvári E, Baranyay F, Czirják L: Görögdinnye gyomor és

vashiányos anaemia sclerodermás betegben. A Magyar Belgyógyász Társaság Dunántúli

Szekciójának XLV. Vándorgyőlése. Bükfürdı, 1998. június 4-6.

Szigeti N, Fábián Gy, Nagy J: A görögdinnye gyomor, mint a felsı gastrointestinalis

vérzések ritka oka. A Magyar Gasztroenterológiai Társaság Endoszkópos Szekciójának

1999. évi Vándorgyőlése. Szombathely, 1999. október 8-9. „A fiatal elıadók fóruma”

legjobb elıadása.

Szigeti N, Fábián Gy, Markó L, Molnár GA, Wagner Z, Cseh J, Mohás M, Figler M,

Király Á, Wittmann I: Microalbuminuria vizsgálata gyulladásos bélbetegségekben

nagyteljesítményő folyadékkromatographiás (HPLC) és immunturbidimetriás (IT)

módszerrel. A Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság és a Magyar Élettani

Társaság LXXII. Vándorgyőlése. Debrecen, 2008. június 4-6.

Szigeti N, Markó L, Molnár GA, Cseh J, Mohás M, Fábián Gy, Figler M, Király Á,

Wittmann I: Microalbuminuria vizsgálata nagyteljesítményő folyadékkromatographiás

(HPLC) és immunturbidimetriás (IT) módszerrel gyulladásos bélbetegségekben. MANET

XXV. Naggyőlése. Szeged, 2008. szeptember 25-27.

A szerzı impact factor adatai:

Full-length paper: 3,311

Esetismertetés: 3,755

Idézhetı konferencia absztrakt: 3,167

Összesített impact factor: 10,233

97

10. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezúton is köszönetemet fejezem ki,

Prof. Dr. Wittmann Istvánnak, aki tudományos tevékenységemet támogatta, felügyelte.

Prof. Dr. Nagy Juditnak, aki lehetıséget adott, hogy munkámat a II. sz. Belgyógyászati

Klinika és Nefrológiai Centrumban végezzem.

Prof. Dr. Czirják Lászlónak, aki az immunológiai osztályon töltött évek alatt néhány

ritka kórképpel, például a görögdinnyegyomorral ismertetett meg.

Dr. Fábián Györgynek, aki bevezetett a belgyógyászat, a gasztroenterológia és az

endoszkópos munka rejtelmeibe.

Dr. Schmelczer Matildnak és Prof. Dr. Figler Máriának támogatásukért.

Dr. Markó Lajosnak és Dr. Molnár Gergı Attilának a statisztikai és a laboratóriumi

munkában nyújtott hatalmas segítségükért.

Dr. Cseh Juditnak, aki az adatgyőjtésben volt segítségemre.

Szolykóné Szaszkó Zsuzsanna endoszkópos szakassszisztensnek és Dr. Sámikné Varga

Ilona vezetı laborasszisztensnek, akik munkámat mindvégig segítették.

Bodor Enikı és Rumszauer Zsuzsanna titkárnıknek, akik az ügyintézési feladatokat

vették le a vállamról.

Bognár Péter és Kovács Levente informatikusoknak, akik a számítógépes feladatokban

segítettek.

A klinika összes orvosának és nıvérének szakmai segítségükért, bíztatásukért.

Külön köszönöm családomnak és barátaimnak, hogy támogattak és mindig mellettem

álltak.