8 tolerancija i autoimunost
TRANSCRIPT
IMUNOLOŠKA TOLERANCIJA i AUTOIMUNOST
IMUNOLOŠKA TOLERANCIJA: odsustvo imunskog odgovora (imunološka nereaktivnost) na neki (bilo koji) antigen Indukuje se izlaganjem limfocita antigenu
Autotolerancija: imunološka nereaktivnost na sopstvene antigene
Autoimunost: imunski odgovor na sopstvene antigene (razvija se kada otkažu mehanizmi
autotolerancije)
Posledice susreta limfocita i antigena
Eksperimentalno zapažanje: da li će nastati imunski odgovor ili tolerancija zavisi od niza faktora, od kojih su neki vezani za antigen, a neki se pripisuju samoj jedinki
АнтигениАнтигени
дозадоза
начин уносаначин уноса
природа и природа и обликоблик
имуногениимуногени
УмеренеУмерене(оптималне)(оптималне)
субкутаносубкутаноинтрадермалноинтрадермално
сложенисложенислабо растворљивислабо растворљиви
толерогенитолерогени
ниске и високениске и високе
интравенскиинтравенскиоралноорално
једноставниједноставнирастворљивирастворљиви
ZNAČAJ IMUNOLOŠKE TOLERANCIJE:
Indukcija tolerancije limfocita na određeni antigen može biti korisna u sprečavanju ili kontroli neželjene imunske reakcije
Ispituju se strategije indukcije tolerancije radi:
- lečenja alergija
- lečenja autoimunskih bolesti
- prevencije odbacivanja transplantiranih organa
Autotolerancija (tolerancija na sopstvene antigene)
• Centralna tolerancija
Indukuje se kada limfociti koji sazrevaju susretnu sopstvene antigene u centralnim limfnim organima
Uspostavlja se samo na one sopstvene antigene koji su prisutni u kostnoj srži i timusu
• Periferna tolerancija
Indukuje se kada zreli limfociti susretnu sopstvene antigene u perifernim tkivima
Uspostavlja se na one sopstvene antigene koji nisu prisutni u kostnoj srži i timusu
Centralna tolerancija T limfocita
AIRE autoimunski poliendokrini sindrom Smanjena ekspresija Ag u (autoimunski regulator) APECED* timusu i negativna selekcija autoreaktivnih T Ly u timusu
* Autoimunska, Poliendokrinopatija, Enteropatija, Ektodermalana Distrofija
Periferna tolerancija T limfocita
• Indukuje se kada zreli T limfociti prepoznaju sopstvene antigene u tkivima i perifernim limfnim organima
• Mehanizmi periferne tolerancije su:Funkcionalna inaktivacija (anergija)Smrt autoreaktivne ćelijeSupresija posredstvom regulatornih T-ćelija
ANERGIJA (Funkcionalna inaktivacija)
Obezbeđivanje 2. signala ”prekida” stanje anergije i aktivira autoreaktivne T-ćelije!
DELECIJA: aktivacijom-indukovana smrt ćelije (AICD)
homolog TNF
Mitohondrijska translokacija pro-apoptotskih proteina dovodi do apoptoze;
Fas (CD95)
FasL (CD95L)
Anti-apoptotski proteini se indukuju pod uticajem kostimulacije i faktora rasta
IMUNSKA SUPRESIJA Regulatornim T-ćelijama
Za nastanak Treg važan je Foxp3
a) TGF-i IL-10
b) direktan ćelijski kontakt
IL-2; IL-2R Više autoimunskih bolesti Nedostatak TregFoxp3 IPEX* Nedostatak Treg (*Imunodisregulacija, Poliendokrinopatija, Enteropatija (X hromozom)
Regulatorne T ćelijeRegulatorne T ćelije
ТIMUS
PRIRODNEPRIRODNE
čine 5 do 10% perifernih CD4+ T ćelijačine 5 do 10% perifernih CD4+ T ćelija
CD4+CD25+ Foxp3+
INDUKOVANEINDUKOVANE
Više populacija koje se razlikuju po:
poreklufenotipuantigenskoj specifičnostiimehanizmu delovanja
Najviše proučeni: Tr1 i Th3
PERIFERIJA
TOLERANCIJA ILI IMUNSKI ODGOVOR T-ćelija?Sopstveni antigeni se razlikuju od stranih antigena mikroorganizama
TOLERANCIJA B LIMFOCITA
• Sopstveni polisaharidi, lipidi, nukleinske kiseline (T-nezavisni antigeni) moraju da indukuju toleranciju B limfocita
• Mehanizmi i principi centralne i periferne
tolerancije B limfocita su slični kao kod T limfocita
CENTRALNA TOLERANCIJA B-LIMFOCITA
Negativna selekcija (apoptoza) ili izmena (preuređenje) receptora u nezrelim B limfocitima
PERIFERNA TOLERANCIJA B-LIMFOCITA
AUTOIMUNOSTImunski odgovor na sopstvene antigene
1-2% populacije pati od autoimunskih bolesti
Faktori koji doprinose razvoju autoimunosti:- Genetski (različiti geni čine jedinku podložnom za razvoj autoimunosti, verovatno utičući na održavanje
autotolerancije)- Faktori spoljašnje sredine (npr.infekcija)
Autoimunske bolesti su: - najčešće heterogene i multifaktorske, - sopstveni antigeni koji pokreću autoimunsku reakciju,
kao i ciljne ćelije/molekuli su često nepoznati, - bolest se često klinički manifestuje kasno posle
započinjanja autoimunske reakcijeAutoimunost je rezultat produkcije autoantitela ili
aktivacije autoreaktivnih T limfocita
Genetski faktori:
Autoimunske bolesti su obično udružene sa mnogobrojnim genima!
Mnoge autoimunske bolesti povezane su sa ekspresijom određenih MHC (HLA) alela; Incidencija određene autoimunske bolesti često je veća kod jedinki koje su nasledile određeni HLA alel.
Povećana incidencija označena je kao “relativni rizik” udruženosti HLA i bolesti (iako HLA alel nije sam po sebi uzrok bolesti).
Određeni MHC aleli mogu biti faktor rizika zato što: Nisu u stanju da prikažu sopstvene antigene pa izostaje negativna selekcija T limfocita u timusu; Peptidni autoantigeni prezentovani u sklopu tih MHC alela nisu sposobni da stimulišu nastanak regulatornih T ćelija.
Neki primeri “relativnog rizika” oboljevanja od autoimunih bolesti i ekspresije MHC alela:
lpr-limfoproliferacijagld-generalizovana limfoproliferativna bolest; ALPS-autoimunski limfoproliferativni sindromAICD-aktivacijom indukovana smrt ćelijaAIRE-autoimunski regulator
Uloga nekih ne-MHC gena u autoimunosti
Infekcija indukuje lokalni odgovor urođene imunosti u tkivu, što povećava ekspresiju kostimulatora na tkivnim APC, i sekreciju citokina: drugi signal aktivacije, prekid anergije autoreaktivnih T limfocita
Neki peptidni antigeni mikroorganizama su slični sopstvenim antigenima: molekulska mimikrija (ukrštena reaktivnost)
-Superantigeni porekla mikroorganizama (oligoklonska stimulacija T limfocita sa identičnim VTCR)
-Oštećenja tkiva usled infekcije i oslobađanje antigena koji su do tada bili izdvojeni od imunskog sistema (npr. u oku i testisu)
INFEKCIJE DOPRINOSE RAZVOJU AUTOIMUNOSTI
Autoreaktivni limfociti
Infekcija, zapaljenje
Mogući mehanizam nastanka autoimunosti
Genetska podložnost
Prekid autotolerancije
Geni podložnosti