4 metabolismo de carbohidratos medicina
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METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS INTRODUCCION1. GLUCOLISIS ♦ GLUCOLISIS ANAEROBICA O
FERMENTACION LACTICA ♦ GLUCOLISIS AEROBICA2. GLUCONEOGENESIS3. METABOLISMO DEL GLUCOGENO ♦ GLUCOGENESIS (SINTESIS DE
GLUCOGENO) ♦ GLUCOGENOLISIS4. VIA DE LAS PENTOSAS ♦ IMPORTANCIA BIOLOGICA ♦ DIABETES MIELLITUS
CONCEPTOS GLUCOLISIS:Oxidación de la glucosa ANAEROBICA (ausencia de O2) 2LACTATO + 2 ATP AEROBICA (Presencia de O2) CO2 + H2O + 38ATP
GLUCONEOGENESIS: Síntesis de Glucosa, a partir de no azúcares.
GLUCOGENOLISIS: Degradación de Glucógeno
GLUCOGENESIS: Síntesis de Glucógeno
VIA DE LAS PENTOSAS: Aporte de Coenzimas NADPH.H+, Obtención de Pentosas Fosfatadas.
FASES DE LA VIA GLUCOLITICA FOSFORILACIÓN DE GLUCOSA PARA OBTENER
GLUCOSA 6-FOSFATO
OBTENCION DE TRIOSAS FOSFATADAS
FASE OXIDATIVA PARA OBTENER ACIDO PIRUVICO
GLUCOLISIS
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA VÍATIENE LUGAR EN EL CITOSOL DE LA CELULA
CONSISTE EN UNA SERIE DE REACCIONES, CADA UNA
CATALIZADA POR UNA ENZIMA DETERMINADA.
TODOS LOS INTERMEDIARIOS SE ENCUENTRAN FOSFORILADOS,
LO QUE IMPIDE SU DIFUSIÓN FUERA DE LA CÉLULA Y
LES PERMITE SER RECONOCIDOS POR LAS CORRESPONDIENTES
ENZIMAS
LA OXIDACIÓN QUE EXPERIMENTA LA GLUCOSA ES PARCIAL
PERMITE TRANSFORMAR UNA MOLÉCULA DE GLUCOSA EN DOS
MOLÉCULAS DE UN COMPUESTO DE TRES CARBONOS, EL ÁCIDO
PIRÚVICO.
SE PRODUCE EN LA MAYORÍA DE LAS CÉLULAS VIVAS, TANTO EN
PROCARIOTAS COMO EN EUCARIOTAS.
RESUMEN DEL ESQUEMA DE LA VI A GLUCOLI TI CA
GLUCOSA GLUCOSA 6P FRUCTOSA 6P FRUCTOSA 1,6 DI - P TRI OSAS FOSFATADAS G- 3P PDHA FOSFOENOL PIRUVATO (PEP) PIRUVATO PIRUVATO
C I T O S O L
PRIMERA FASE: FOSFORILACIÓN DE GLUCOSA PARA OBTENER GLUCOSA 6-FOSFATO
Mg++
D-GLUCOSA D-GLUCOSA 6-FOSFATO ATP ADP EN EL HÍGADO LA PRINCIPAL HEXOQUINASA CONOCIDA ES LA GLUCOQUINASA Y EN EL CEREBRO ES LA HEXOQUINASA TIPO I. REQUIERE DE IONES Mg++ COMO COFACTOR.
ES UNA REACCIÓN IRREVERSIBLE, ALTAMENTE EXERGÓNICA. G = -
4.0 KCAL/MOL
II FASE : OBTENCION DE TRIOSAS FOSFATADASGLICERALDEHIDO 3-P Y EL FOSFATO DE DIHIDROXICETONA
GLUCOSA 6-P A FRUCTOSA 6-P FRUCTOSA 1,6 DI-FOSFATO FOSFATO DE DIHIDROXICETONA Y EL GLICERALDEHIDO 3-FOSFATO
FOSORILACION DE LA FRUCTOSA 6-P
3A. REACCIÓN: OCURRE UNA SEGUNDA FOSFORILACIÓN. LA FRUCTOSA 6-P ES FOSFORILADA EN EL
CARBONO NO.1 A FRUCTOSA 1,6 DI-P, SE CONSUME OTRO MOL DE ATP.
ESTA REACCIÓN ES CATALIZADA POR LA ENZIMA FOSFOFRUCTOQUINASA I, ES ALOSTÉRICA. TIENE COMO MODULADORES NEGATIVOS: ATP, CITRATO, CA+2, MG+2, PEP Y PALMITATO. Y MODULADORES POSITIVOS: FRUCTOSA 2,6 DI-P, AMP, ADP, Y FRUCTOSA 1,6-DI-P.
4TA. REACCIÓN: Ruptura de la Fructosa 1,6 di-Fosfato
Esto da origen a la formación de dos triosas fosfatadas: GLICERALDEHÍDO 3-FOSFATO Y EL FOSFATO DE DIHIDROXICETONA. de ellas, la única que puede ser metabolizada en la vía glucolítica es el GLICERALDEHÍDO 3-P . Esta reacción es catalizada por una enzima aldolasa. Es reversible.
FOSFATO DE DIHIDROXICETONA
FRUCTOSA 1,6 DI-FOSFATO GLICERALDEHÍDO 3-FOSFATO 5TA. REACCIÓN: INTERCONVERSIÓN DE LAS TRIOSAS.
El fosfato de Dihidroxicetona se convierte a Gliceraldehído 3-Fosfato. FOSFATO DE DIHIDROXICETONA========> GLICERALDEHÍDO 3-FOSFATO
Esta reacción es reversible y está catalizada por una enzima isomerasa. De esta forma son DOS TRIOSAS DE GLICERALDEHÍDO 3-FOSFATO que participan en la fase oxidativa
SEGUNDA FASEOXIDATIVA6TA. REACCIÓN: A PARTIR DEL GLICERALDEHÍDO 3-P SE
OBTIENE EL ÁCIDO 1,3 DIFOSFOGLICERATO.
SE REQUIERE DE NAD+ Y DE Pi. ES UNA REACCIÓN REVERSIBLE, CATALIZADA POR LA ENZIMA 3-
FOSFOGLICERALDEHÍDO DESHIDROGENASA.
FORMACION DE ATP A NIVEL DE SUBSTRATO
7MA. REACCIÓN:.SE HIDROLIZA EL 1,3 DIFOSFOGLICERATO SE LIBERA FOSFATO INORGÁNICO (PI) SE SINTETIZAN 2ATP, DEBIDO A QUE SON DOS TRIOSAS
LAS QUE SE FORMAN POR MOLÉCULA DE GLUCOSA. ES UNA REACCIÓN REVERSIBLE CATALIZADA POR LA ENZIMA : 3-FOSFOGLICERATO
QUINASA
8VA. REACCIÓN: Conversión del 3-Fosfoglicerato en 2-Fosfoglicerato
Esta reacción es catalizada por la enzima FOSFOGLICERATO MUTASA.
2 (3-FOSFOGLICERATO) 2 (2-FOSFOGLICERATO)
FORMACION DE PEP
9VA. REACCIÓN: EL PEP ES UN COMPUESTO
FOSFORILADO DE ALTO CONTENIDO ENERGÉTICO
ESTA REACCIÓN ES CATALIZADA POR LA ENZIMA ENOLASA, REQUIERE DE MG++ Ó MN+
FOSORILACION A NIVEL DE SUBSTRATO
10mA. REACCIÓN: ES LA SEGUNDA REACCIÓN DE FOSFORILACIÓN
A NIVEL DE SUBSTRATO QUE OCURRE EN ESTA VÍA, EN DONDE SE FORMAN 2 ATP.
ES UN PROCESO IRREVERSIBLE CATALIZADO POR LA ENZIMA PIRUVATO QUINASA ES UNA REACCIÓN EXERGÓNICA, SE LIBERA
GRAN CANTIDAD DE ENERGÍA ( G = -7.5 KCAL/MOL).
UNA VEZ FORMADO EL PIRUVATO, ÉSTE PUEDE TENER DOS POSIBILIDADES METABÓLICAS:
DOS DE LAS POSIBILIDADES METABOLICAS DEL PIRUVATO
A. SU FORMACIÓN A LACTATO B. SU FORMACIÓN EN ACETIL-SCoA. LA POSIBILIDAD DEL PIRUVATO PARA FORMAR UNO U OTRO
COMPUESTO DEPENDE DE LA DISPONIBILIDAD DE OXÍGENO. SI EXISTE ABUNDANTE OXÍGENO EL PIRUVATO ES OXIDADO
TOTALMENTE A CO2 Y H2O A TRAVÉS DE SU TRANSFORMACIÓN EN ACETIL~SCOA Y LA OXIDACIÓN DE ESTA EN EL CICLO DE KREBS Y CADENA RESPIRATORIA, OBTENIÉNDOSE ATP .
PERO SI POR DETERMINADAS RAZONES LA DISPONIBILIDAD DE OXÍGENO ES BAJA ENTONCES EL PIRUVATO NO PUEDE OXIDARSE TOTALMENTE Y SE TRANSFORMA EN LACTATO.
PASAREMOS A REVISAR LA PRIMERA POSIBILIDAD:
IMPORTANCIA DE GLUCOLISIS ANAEROBICA
GARANTIZAR UN SUMINISTRO CONSTANTE DE ENERGÍA A AQUELLOS
TEJIDOS QUE COMO EL ERITROCITO Y EL CRISTALINO DEL OJO NO TIENEN
LA POSIBILIDAD DE OBTENERLA A PARTIR DE LA RESPIRACIÓN CELULAR.
DESTINO DEL LACTATO MUSCULAR:
EL ÁCIDO LÁCTICO PRODUCIDO DURANTE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR
NO PUEDE SER CATALIZADO EN EL MÚSCULO, YA QUE NO EXISTEN LOS
MECANISMOS PARA ELLO, DE AHÍ QUE A TRAVÉS DE TRANSPORTADORES
ESPECÍFICOS PASA A TRAVÉS DE LA MEMBRANA AUMENTANDO LA
CONCENTRACIÓN DE ÁCIDO LÁCTICO EN SANGRE DURANTE UN PERIODO
CORTO DE TIEMPO, DADO QUE PARTE DE ESE LACTATO SE EXCRETA EN
LA ORINA (LACTOSURIA) Y OTRA PARTE DE ÉL SE INCORPORA AL HÍGADO
DONDE SE TRANSFORMA EN GLUCOSA, EN UN PROCESO CONOCIDO COMO
GLUCONEOGÉNESIS Y EN EL CUAL LA VÍA GLUCOLÍTICA Y EL CICLO DE
KREBS DESEMPEÑAN UNA FUNCIÓN IMPORTANTE.
BALANCE ENERGETICO DE GLUCOLISIS ANAEROBICA
REACCIONES MOLES DE ATP GLUCOSA - ------------------------> GLUCOSA 6-P - 1 FRUCTOSA 6-P -------------------> FRUCTOSA 1,6 DI-P - 1 1,2DIFOSFOGLICERATO-------------> 3-FOSFOGLICERATO + 2 FOSFOENOLPIRUVATO --------------> PIRUVATO + 2
T O T A L. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..2 ATP/ MOL DE GLUCOSA
ECUACION GLOBAL: GLUCOSA + 2 PI + 2ADP -----------> 2 LACTATO + 2 ATP + 2H2O G= -15 KCAL/MOL IN VITRO: GLUCOSA ------------> 2 LACTATO G= - 47,0 KCAL/MOL
GLUCOLISIS AEROBICA
OCURRE EN PRESENCIA DE OXÍGENO, EL PIRUVATO SERÁ OXIDADO TOTALMENTE A CO2 Y H2O,
PODEMOS DECIR, ENTONCES QUE, LA GLUCÓLISIS AERÓBICA ES AQUELLA SECUENCIA DE REACCIONES (VÍA METABÓLICA) A TRAVÉS DE LA CUAL LA GLUCOSA ES OXIDADA TOTALMENTE A CO2 Y H2O.
EL PIRUVATO SE CONVIERTE PRIMERO EN ACETIL COA, ESTO OCURRE EN EL INTERIOR DE LAS MEMBRANAS MITOCONDRIALES, PROCESO QUE ES CATALIZADO POR LA ENZIMA PIRUVATO DESHIDROGENASA (PDH),
SIN EMBARGO, LA GLUCÓLISIS OCURRE EN EL CITOSOL, DE TAL FORMA QUE SE HACE NECESARIO QUE EL PIRUVATO PASE O ATRAVIESE LA MATRÍZ MITOCONDRIAL.
BALANCE ENERGETICO DE GLUCOLISIS AEROBICA
ATP
Glucosa----------------------------------> Glucosa 6-P -1 Fructosa 6-P------------------ --------> Fructosa 1,6 di-P -1 1,3 difosfoglicerato ----------------> 3-Fosfoglicerato 2 Fosfoenolpiruvato -------------------> Piruvato 2 3-Fosfogliceraldehído-----------> 1,3 difosfoglicerato 6 Piruvato -------------------------> Acetil CoA 6 2 (Acetil CoA) --------------------> Ciclo de Krebs 24
T O T A L . . . . . . 38 ATP/mol de glucosa
Ecuación Global: Glucosa + 6O2 -----------> 6 CO2 + 6H2O G = - 686 kcal/mol
G L U C O N E O G É N E S I S ES SINTESIS DE GLUCOSA A PARTIR DE PRECURSORES NO
GLUCÍDICOS (NI PROVIENEN, NI SON GLUCOSA). ES UNA REACCIÓN ANABÓLICA. ES NECESARIA PORQUE MUCHOS TEJIDOS DE LOS
ANIMALES NO NECESITAN GLUCOSA, MIENTRAS QUE OTROS SON COMPLETAMENTE GLUCOSADEPENDIENTES (CEREBRO, ERITROCITOS, MÉDULA RENAL...).
ES IMPRESCINDIBLE TENER SIEMPRE GLUCOSA DISPONIBLE SE PUEDE SINTETIZAR GLUCOSA A PARTIR DE:
-lactato. -piruvato. -algunos aminoácidos. -Metabolitos intermediarios del ciclo de krebs. -glicerol.
PARA QUE SE LLEVE A CABO GLUCONEOGENESIS
Es necesario revertir las 3 reacciones irreversibles que presenta la glucólisis.
Estas 3 reacciones son las únicas diferentes, en el proceso de gluconeogénesis
El resto de las reacciones son comunes tanto a gluconeogénesis como a glucólisis.
Por esta razón no se considera a esta vía como la inversión total de la glucólisis.
En este proceso gluconeogenético participan intermediarios del ciclo de krebs.
ETAPAS DE LA GLUCONEOGENESIS
1. PIRUVATO ----------------- FOSFOENOLPIRUVATO (PEP)
2. FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATO ---------- FRUCTOSA 6-P
3. FRUCTOSA 1,6 BI FOSFATO----- GLUCOSA 6 FOSFATO
ETAPA 1 : PIRUVATO A PEP
EN LA MITOCONDRIAEL PIRUVATO SE CARBOXILA Y SECONVIERTE A OXALACETATO : Requiere de la enzima : PIRUVATO CARBOXILASAPIRUVATO + CO2 OXALACETATO biotina como coenzima
LUEGO EL OXALACETATO SE CONVIERTE AMALATO OXALACETATO MALATORequiere de la enzima : Malato Deshidrogenasa Este malato es permeable a la membrana de lamitocondria y pasa al citosol.
QUE OCURRE EN EL CITOSOL?:
EL MALATO OXALACETATO ESTE OXALACETATO SE CONVIERTE A
FOSFOENOLPIRUVATO (PEP), EN PRESENCIA DE LA ENZIMA FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXICINASA
UNA VEZ OBTENIDO EL PEP ÉSTE ENTRA A LAS REACCIONES REVERSIBLES DE LA GLUCÓLISIS HASTA TRANSFORMARSE EN FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATO
MITOCONDRI A CI TOSOL PIRUVATO OXALACETATO OXALACETATO PEP MALATO MALATO
ETAPAS 2 Y 3FRUCTOSA 1,6 DIFOSFATO A FRUCTOSA 6-P para revertirla se requiere de la enzima fructosa 1,6
difosfatasa
GLUCOSA-6-FOSFATO A GLUCOSA Requiere de la enzima glucosa-6-fosfato fosfatasa,
está ubicada en el retículo endoplasmático No la tienen todos los órganos. Ni músculo, ni cerebro pueden liberar glucosa a
partir de glucosa-6-fosfato. para que la glucosa pase a la sangre no debe estar
fosforilada
ESQUEMA DE GLUCONEOGENESIS
GLUCOSA Glucosa 6-Fosfato Fosfatasa
GLUCOSA 6-P
FRUCTOSA 6-P Fructosa 1,6 di-Fosfatasa
FRUCTOSA 1,6 DI-P
3-P-GLICERALDEHÍDO
CI TOSOL
FOSFOENOLPIRUVATO
PI RUVATO OXALACETATO MITOCONDRIA
MALATO
OXALACETATO MALATO C.Krebs
Fosfoenol Piruvato Carboxicinasa
Piruvato Carboxilasa
REGULACION DE LA GLUCONEOGENESIS
Se controla esencialmente a nivel de sus reacciones exclusivas
1. A NIVEL DE LA ENZIMA PIRUVATO CARBOXILASA,
Está regulada positivamente por Acetil Co-A (si se acumula acetil Co-A, se produce piruvato).
2. A NIVEL DE LA ENZIMA FRUCTOSA-1,6-
BISFOSFATO FOSFATASA Es inhibida por concentraciones de AMP.
Niveles elevados de fructosa-2,6-bisfosfato activan la PFK-1 e inhiben la fructosa-1,6-bisfosfato fosfatasa.
CONTROL HORMONAL DE LA GLUCONEOGÉNESIS
LA GLUCONEOGÉNESIS ESTÁ BAJO EL CONTROL DE
HORMONAS TALES COMO GLUCAGÓN, INSULINA Y
GLUCOCORTICOIDES.
PUEDE SER EJERCIDA DIRECTAMENTE EN HÍGADO Y
CORTEZA RENAL, O INDIRECTAMENTE CONTROLANDO LA
SALIDA DE LOS SUSTRATOS GLUCONEOGENÉTICOS DESDE
LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS.
LOS EFECTOS HORMONALES SOBRE ESTA VÍA PUEDEN SER
RÁPIDOS A TRAVÉS DE MODIFICACIONES COVALENTES O
ALOSTÉRICAS DE LAS ENZIMAS CLAVES O PUEDEN
SUCEDER LENTAMENTE A TRAVÉS DE CAMBIOS EN LA
SÍNTESIS O EN LA DEGRADACIÓN DE ENZIMAS.
METABOLISMO DEL GLUCOGENO
EL GLUCÓGENO ES UN POLISACÁRIDO. SE ALMACENA EN EL CITOPLASMA EN
ESTRUCTURAS SUPRAMOLECULARES LLAMADAS GRÁNULOS DE GLUCÓGENO, DONDE ADEMÁS DE LAS MOLÉCULAS DEL POLISACÁRIDO SE ENCUENTRAN LAS ENZIMAS QUE CATALIZAN SU DEGRADACIÓN, SU SÍNTESIS Y POR SUPUESTO LAS QUE PARTICIPAN EN LA REGULACIÓN DE AMBOS PROCESOS.
LAS ENZIMAS QUE CATALIZAN LA DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO SON DIFERENTES DE LAS QUE CATALIZAN SU SÍNTESIS.
SIGNIFICADO BIOLÓGICO DEL GLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR
LA IMPORTANCIA BIOLÓGICA DEL GLUCÓGENO DEPENDE DEL TEJIDO EN QUE SE ENCUENTRE ALMACENADO.
ASÍ EL GLUCÓGENO MUSCULAR ES UTILIZADO PARA LA OBTENCIÓN DE ENERGÍA DURANTE EL EJERCICIO FÍSICO.
EL GLUCÓGENO HEPÁTICO PERMITE MANTENER LA GLICEMIA DURANTE LOS PERIODOS INTERALIMENTARIOS, LO CUAL SE DEBE A LA PRESENCIA EN EL TEJIDO HEPÁTICO DE LA ENZIMA GLUCOSA 6-FOSFATO FOSFATASA, LA CUAL CATALIZA LA FORMACIÓN DE GLUCOSA A PARTIR DE GLUCOSA 6-FOSFATO.
LA GLUCOSA FORMADA PUEDE DIFUNDIR DESDE EL HEPATOCITO A LOS ESPACIOS INTRACELULARES, INCLUYENDO LA SANGRE.
EL RIÑÓN TAMBIEN LIBERA GLUCOSA PERO EN MENOR PROPORCIÓN.
SINTESIS DE GLUCOGENO
GLUCOSA 6-P
FOSFOGLUCOMUTASA GLUCOSA 1-P
UDP-GLUCOSA MOLECULA-SEMI LLA(GLUCOSA)n GLUCOGENO SINTETASA UDP MOLECULA-SEMI LLA(GLUCOSA)n+1
ESQUEMA DE GLUCOGENESIS
REGULACION DE GLUCOGENESIS
GLUCOGENO SI NTETASA D
(I nactiva) (Fosforilada) H2O ADP
Proteína Quinasa Proteína
Fosf atasa
ATP GLUCOGENO SI NTETASA I
AMPc (Activa)(Desfosforilada) Pi
ACTI VADA POR HORMONAS HI PERGLI CEMI ANTES
ATP (ADRENALI NA, NORADRENALI NA, GLUCAGON)
GLUCOGENOLISIS ESTA MOVILIZACIÓN O DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO ESTÁ
CATALIZADA POR VARIAS ENZIMAS:
1. LA ENZIMA GLUCÓGENO FOSFORILASA.
ESTA ENZIMA ROMPE LOS ENLACES GLUCOSÍDICOS ALFA 1-4, LOS CUALES APARECEN EN FORMA DE GLUCOSA 1-
FOSFATO.
2. ENZIMA DESRAMIFICANTE : AMILO 1,6 GLUCOSIDASA
CATALIZA LA HIDRÓLISIS DEL ENLACE ALFA 1-6 DEL RESIDUO DE GLUCOSA QUE PERMANECÍA UNIDO, LIBERANDO GLUCOSA LIBRE.
LA ACCIÓN CONJUNTA DE LAS ENZIMAS GLUCÓGENO FOSFORILASA Y LA DESRAMIFICANTE PERMITE QUE TODAS LAS MOLÉCULAS DE GLUCOSA QUE FORMAN EL GLUCÓGENO APAREZCAN COMO GLUCOSA 1-FOSFATO, EXCEPTO AQUELLAS QUE FORMAN LOS PUNTOS DE RAMIFICACIÓN, LAS CUALES APARECEN COMO GLUCOSA LIBRE.
PASOS DE LA GLUCOGENOLISIS
REGULACION DE GLUCOGENOLISIS
VIA DE LA PENTOSAFOSFATO
Es importante en algunos tejidos Al igual que la glucólisis esta vía es anaeróbica y sus
enzimas se encuentran en el citoplasma celular. Mientras que en la glucólisis se obtiene ATP, la vía
del fosfogluconato es fuente primaria de NADPH.H+ el cual es esencial para la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol.
Además es fuente importante de pentosas fosfatadas requeridas para la biosíntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos.
IMPORTANCIA BIOLOGICA DEL CICLO DE LAS PENTOSAS
ES LA PRINCIPAL FUENTE EXTRAMITOCONDRIAL DE NADPH.H+ EL CUAL ES UTILIZADO EN NUMEROSOS PROCESOS BIOSINTÉTICOS. EJ. SÍNTESIS DE ACIDOS GRASOS, COLESTEROL, ETC
. SE OBTIENEN LAS PENTOSAS FOSFATADAS, NECESARIAS
PARA LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS Y NUCLEÓTIDOS. CONSTITUYE UNA VÍA PARA LA UTILIZACIÓN DE LAS
PENTOSAS MEDIANTE SU CONVERSIÓN EN HEXOSAS.
SE OBTIENE CO2.
TRASTORNOS
La diabetes es un trastorno crónico del metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteinas, presentando los pacientes diabéticos hiperglicemia en ayunas, glucosuria y tendencia notable a la aterosclerosis-nefropatía-retinopatía. la diabetes es una enfermedad que se caracteriza por poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso.
MUCHAS GRACIAS