2.6.1 緒言 - pmda

Date: 26 Jan 2012Ver.2.0

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デスモプレシン酢酸塩水和物ミニリンメルト OD 錠 120 µg、同 240 µg 2.6.1 緒言

Ferring Pharmaceuticals CONFIDENTIAL

2.6.1 緒言

目次 1 緒言 ......................................................................................................................................................................2

図の目次図 2.6.1- 1 デスモプレシン酢酸塩水和物の構造式..............................................................................................2

Date: 26 Jan 2012Ver.2.0

Supersedes: 1.0 of 2

デスモプレシン酢酸塩水和物ミニリンメルト OD 錠 120 µg、同 240 µg 2.6.1 緒言


1 緒言

デスモプレシン（一般名：デスモプレシン酢酸塩水和物、以下デスモプレシンと記述）は、Ferring社で開発されたアルギニン・バソプレシン（AVP）の誘導体で、AVPの 1 位のアミノ酸を脱アミノ化

し、8 位のL-アルギニンをD-アルギニンに置換した合成ペプチドである。この化学修飾により、本薬は

バソプレシンV1受容体（V1受容体）に比べバソプレシンV2受容体（V2受容体）に対して高い選択性を

有し、昇圧作用はほとんど示さず、用量に相関して抗利尿作用を長時間持続する特徴を有している。

デスモプレシンの主な作用は腎集合管で水の再吸収を促進し水分恒常性を維持することによる抗利尿

作用である。デスモプレシンはペプチド製剤ではあるが、経口投与によっても消化管から一部吸収さ

れることにより、その抗利尿作用を示すことが動物及びヒトでの試験において明らかにされている。

既に海外では点鼻液やスプレー剤に加えて経口製剤（錠剤及び口腔内崩壊錠）が承認され、上市され

ている。本邦でも既に有効成分としてのデスモプレシンの利尿作用は認められており、尿浸透圧ある

いは尿比重の低下に伴う夜尿症に対する治療薬として 2003 年 1 月に「デスモプレシン・スプレー10 協

和」、中枢性尿崩症に対する治療薬として 1978 年 8 月に「デスモプレシン点鼻液 0.01 %協和」、1999年 3 月に「デスモプレシン・スプレー2.5 協和」がそれぞれ承認され、協和発酵工業株式会社（現、協

和発酵キリン株式会社）より上市されている。

デスモプレシン口腔内崩壊錠を承認申請するに当たり、経口投与による社内非臨床試験成績、協和

発酵工業株式会社で実施された非臨床試験成績（デスモプレシン・スプレー10 協和承認時資料概要）

及び公表科学論文を用いて、デスモプレシンの薬効裏付ける試験成績及び安全性試験成績について総

括的に評価した。その結果、デスモプレシン口腔内崩壊錠は経鼻製剤と同様の抗利尿作用が期待でき

ると考えられ、また国内臨床試験でもその有効性が示されたことから下記の効能・効果で申請を行う

こととした。

SCH2CH2CO-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2• H3C-CO2H•3H2O └──────────────────┘

図 2.6.1- 1 デスモプレシン酢酸塩水和物の構造式

【効能・効果】尿浸透圧あるいは尿比重の低下に伴う夜尿症

【用法・用量】通常、1 日 1 回就寝前にデスモプレシンとして 120 μg から経口投与し、効果不十分な場合は、1 日 1回就寝前にデスモプレシンとして 240 μg に増量することができる。

Date:28 Dec 2011 Ver.2.0

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デスモプレシン酢酸塩水和物ミニリンメルト OD 錠 120 µg、同 240 µg 2.6.2 薬理試験の概要文


2.6.2 薬理試験の概要文

目次 1 まとめ ..................................................................................................................................................................3

2 効力を裏付ける試験 ..........................................................................................................................................4 2.1 ヒト及びラットのV2受容体に対する選択性 ............................................................................................4 2.2 各種受容体に対する結合親和性 ................................................................................................................4 2.3 水及び尿素透過性亢進作用 ........................................................................................................................6 2.4 水負荷ラットにおける抗利尿作用 ............................................................................................................7 2.5 遺伝性視床下部性尿崩症における抗利尿作用 ........................................................................................8 2.6 下垂体アルギニン・バソプレシン分泌への影響 ....................................................................................9

3 副次的薬理試験 ................................................................................................................................................10

4 安全性薬理試験 ................................................................................................................................................10 4.1 一般症状及び行動に及ぼす影響 ..............................................................................................................13 4.2 中枢神経系に及ぼす影響 ..........................................................................................................................13 4.3 自律神経系及び平滑筋に及ぼす影響 ......................................................................................................13 4.4 呼吸・循環器系に及ぼす影響 ..................................................................................................................14 4.5 消化器系に及ぼす影響： ..........................................................................................................................15 4.6 水及び電解質代謝に及ぼす影響： ..........................................................................................................15 4.7 その他の影響 ..............................................................................................................................................15

5 薬力学的薬物相互作用試験 ............................................................................................................................15

6 考察及び結論 ....................................................................................................................................................16

7 図表 ....................................................................................................................................................................16

8 参考文献 ............................................................................................................................................................16

表の目次表 2.6.2- 1 ヒト及びラットのV2受容体に対する作用活性の比較 ..................................................................4 表 2.6.2- 2 デスモプレシン酢酸塩水和物の各種受容体及びイオンチャネルに対する結合親和性 ...........5 表 2.6.2- 3 デスモプレシン酢酸塩水和物の水及び尿素透過性に対する作用(1) ..........................................6 表 2.6.2- 4 デスモプレシン酢酸塩水和物の水及び尿素透過性に対する作用(2) ..........................................7 表 2.6.2- 5 デスモプレシン酢酸塩水和物の皮下投与によるラットでの抗利尿作用...................................7 表 2.6.2- 6 デスモプレシン酢酸塩水和物の安全性薬理試験（一般薬理試験）成績.................................10

図の目次図 2.6.2- 1 遺伝性視床下部性尿崩症ラットにおけるデスモプレシン酢酸塩水和物の尿量に対す

る効果 ..................................................................................................................................................9





略号・用語の定義一覧

略号・用語省略していない表現または定義 ADP Adenosine diphosphate（アデノシン二リン酸） AVP Arginine vasopressin（アルギニン・バソプレシン）

D1, D2受容体 Dopamine receptor 1,2（ドパミン受容体 1, 2） DDAVP Desmopressin acetate hydrate （デスモプレシン酢酸塩水和物） EC50 50% effective concentration（50% 有効濃度） FV VIII Coagulation factor VIII（血液凝固第Ⅷ因子） GABA Gamma-aminobutyric acid(ガンマアミノ酪酸) GFR Glomerular filtration rate（糸球体ろ過量） 5-HT 5-hydroxytryptamine (serotonin) （セロトニン） M1, M2, M3 Muscarine receptor 1, 2, 3 （ムスカリン受容体 1, 2, 3） NMDA N-methyl-D-asparatate（Ｎ-メチル-D-アスパラギン酸） Pdw Permeability coefficient of water（水の透過係数） PNE Primary nocturnal enuresis（夜尿症） Purea Permiability coefficient of urea（尿素の透過係数） RPF Renal plasma flow（腎血漿流量） SD Sprague-Dawley vWF von Willebrand factor（von Willebrand ド因子〕 V1, V2 Vasopressin 1, Vasopressin 2（バソプレシン 1, バソプレシン 2）





1 まとめデスモプレシンは選択的バソプレシンV2受容体（V2受容体）アゴニストで、主要な薬力学的作用は

抗利尿作用である。デスモプレシン口腔内崩壊錠の製造販売承認申請にあたり、薬理試験については、

既に夜尿症の適応で製造販売承認を取得しているデスモプレシン・スプレー10 協和（協和発酵工業株

式会社：現、協和発酵キリン株式会社）の製造販売承認申請資料に添付された効力を裏付ける試験及

び安全性に関する薬理試験成績の概略を再掲した。また、新たにin vitro 試験でのヒト及びラットV2 受

容体に対するデスモプレシンの選択性について調べたので、この結果についても記載した。

効力を裏付ける試験として、1) in vitro でデスモプレシンのレポーター遺伝子アッセイによるヒト及

びラットV2受容体に対する作用、2) デスモプレシン酢酸塩水和物の各種受容体及びイオンチャンネル

に対する親和性（V1及びV2受容体に対する親和性）、3) 水及び尿素透過性に及ぼす作用、4) 正常ラッ

ト及び遺伝性視床下部性尿崩症ラットを用いた抗利尿作用及び 5) 長期投与後の休薬時における血漿中

アルギニン・バソプレシン（AVP）濃度に及ぼす影響について検討した。また、6) 安全性薬理試験と

して、マウス、ラット、モルモット、ウサギ及びイヌを用いてデスモプレシン酢酸塩水和物の一般症

状、中枢神経系、自律神経系、平滑筋、消化器系、呼吸・循環器系、水及び電解質代謝に対する作用

について検討した。

結果は以下のとおりであった。

1) デスモプレシンはV2受容体に対してAVPと同程度の最大効果を示した。ヒトのV2受容体に比べて

ラットのV2受容体に対し高い選択性を示した。

2) デスモプレシン酢酸塩水和物は、V1及びV2受容体並びにオキシトシン受容体以外にはほとんど親

和性を示さなかった。デスモプレシンのV2受容体に対するKi値は約 1 nmol/Lで、V1受容体に対する結

合親和性よりも 1000 倍以上高く、V2受容体に選択的な親和性を示した。

3) ゴールデンハムスターの髄質内層部集合管を用いて、単離尿細管灌流法によりデスモプレシン酢

酸塩水和物の水及び尿素透過性について検討した結果、0.01 nmol/L 以上の濃度で水透過性亢進作用、

0.1 nmol/L 以上の濃度で尿素透過性亢進作用が認められた。

4) 正常ラットにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 0.1、1 及び 10 ng/kg 及び遺伝性視床下部性尿

崩症ラット（Brattleboro ラット）にデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 10、50 及び 100 ng/kg で皮下

投与すると、正常ラット及び Brattleboro ラットの尿量は投与量の増加に伴い減少した。

5) デスモプレシン酢酸塩水和物をイヌに 4 週間皮下投与すると、投与量 2 μg/kg では血漿中 AVP 濃度

にはほとんど影響はみられなかったが、投与量 20 μg/kg では AVP 濃度の低下が認められ、高投与量で

は AVP 産生・分泌に影響を及ぼす可能性が示された。

6) デスモプレシン酢酸塩水和物は一般症状及び行動には影響を及ぼさず、中枢神経系、消化器系及

び腎機能に対する作用はほとんど認められなかった。自律神経系及び平滑筋に及ぼす影響については、

0.1 μg/mL 以上の濃度で摘出気管標本のヒスタミン収縮に対して軽度の弛緩作用が認められた。摘出子

宮標本では 0.1 μg/mL 以上の濃度で収縮頻度の増加、収縮期あるいは休止期張力の上昇が認められた。

その他の摘出平滑筋の各種アゴニストによる収縮反応に及ぼす影響は認められなかった。





呼吸・循環器系に及ぼす影響については、麻酔イヌにデスモプレシン酢酸塩水和物を静脈内投与す

ると、投与量 1.0 μg/kg で投与直後に一過性の平均血圧の低下、投与量 30 μg/kg で投与直後に心拍数の

増加、投与後 3～10 分で大腿動脈血流量の減少、心収縮力及び心拍数の減少及び PR 間隔の軽度延長が

認められた。麻酔ラットに投与量 1.0 μg/kg で鼻腔内投与しても、血圧及び心拍数に影響は認められな

かった。水及び電解質に及ぼす影響については、デスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 0.3 μg/kg で麻

酔イヌに静脈内投与すると尿量が減少し、投与量 30 μg/kg では尿量が増加した。無麻酔ラットでは、

投与量 1.0 μg/kg の鼻腔内投与により尿量が減少したが、尿中電解質排泄に対する影響は認められなか

った。ウサギにおける ADP 誘発血小板凝集に対しては、デスモプレシン酢酸塩水和物 1 μg/mL の濃度

においてアデノシン二リン酸（ADP）による凝集の軽度な増加が認められた。一般薬理試験の結果か

らは、臨床使用上問題となるような特段の懸念はないと推測された。

2 効力を裏付ける試験

2.1 ヒト及びラットのV2受容体に対する選択性［添付資料 4.2.1.1-1］

レポーター遺伝子アッセイを用いて、ヒトとラットのV2受容体に対するデスモプレシンの作用活性

について検討した。その結果、デスモプレシンはV2受容体に対してAVPと同程度の最大効果を示した。

ヒト及びラットのV2受容体に対する平均EC50値は、AVPでそれぞれ 0.12 nM及び 0.08 nM、デスモプレ

シンでそれぞれ 0.3 nM及び 0.017 nMであり、ヒトのV2受容体に対する 50%有効濃度（EC50）はラット

と比較して 17.6 倍であった。以上より、デスモプレシンはヒト及びラットのV2受容体にアゴニストと

して作用し、ヒトのV2受容体に比べてラットのV2受容体に対し高い選択性を示した（表 2.6.2.-1）。

表 2.6.2- 1 ヒト及びラットのV2受容体に対する作用活性の比較 EC50 (nM)

化合物ヒトラット

AVP 0.12 ± 0.015 (n=4) 0.08 ± 0.03 (n=2)

デスモプレシン 0.3 ± 0.1 (n=5) 0.017 ± 0.006 (n=3)

（平均値 ± 標準偏差）（表は添付資料4.2.1.1-1、6頁より抜粋）

2.2 各種受容体に対する結合親和性［添付資料 4.2.1.1-2、4.2.1.1-7］（既承認資料）

SD雄ラットの前脳部、前大脳皮質、小脳、線条体、心臓、顎下腺の膜画分、Wistarラットの子宮膜

画分、Hartleyモルモットの大脳皮質及び全脳膜画分、雄ウシの副腎膜画分を用い、各種受容体｛デス

モプレシン受容体（V1及びV2）、アドレナリン受容体（α1、α2、β1及びβ2）、セロトニン受容体（5-HT1、5HT1A、5-HT1c、5-HT2及び 5-HT3）、ムスカリン受容体（M1、M2及びM3）、ドパミン受容体

（D1及びD2）、GABA（GABAA及びGABAB）受容体、ニコチン受容体及びN-メチル-D-アスパラギンB





酸（NMDA）受容体等、計 28 種｝に対する親和性について検討した［添付資料 4.2.1.1-2］。また、オ

キシトシン受容体に対する親和性については、Wistarラットの子宮膜画分を用いて試験を実施した［添

付資料 4.2.1.1-7］。

デスモプレシン酢酸塩水和物は、各種受容体の中でV2受容体拮抗剤d (CH2)5D-Ile2, Ile4, des-Gly-NH2-[3H]-AVPの結合部位に高い結合阻害(親和性)を示した。デスモプレシン酢酸塩水和物のV1受容体、V2

受容体及びオキシトシン受容体に対するKi値はそれぞれ 1748 nmol/L、1.04 nmol/L及び 481 nmol/Lであ

ったことから、デスモプレシン酢酸塩水和物のV2受容体に対する親和性はV1受容体の 1000 倍以上、オ

キシトシン受容体の約 500 倍であった。また、デスモプレシン酢酸塩水和物は、上記以外の各受容体

にはほとんど親和性を示さなかった［表 2.6.2- 2］。

表 2.6.2- 2 デスモプレシン酢酸塩水和物の各種受容体及びイオンチャネルに対する結合

親和性受容体 3H-リガンド又は125I-リガンド動物組織 Ki 値 (nmol/L)α1 Prazosin ラット前脳部＞1000000 α2 Rauwolscine ラット前大脳皮質＞1000000 β1 Dihydroalprenolol ラット前大脳皮質＞1000000 β2 Dihydroalprenolol ラット小脳＞1000000 5-HT1 Serotonin ラット前大脳皮質＞1000000 5-HT1A 8-Hydroxy-DPAT ラット前大脳皮質＞1000000 5-HT1C Mesulergine ラット前大脳皮質＞1000000 5-HT2 Ketanserin ラット前大脳皮質＞1000000 5-HT3 GR65630 ラット前大脳皮質＞1000000 M1 Pirenzepine ラット線条体 176998 M2 AF-DX384 ラット心臓＞1000000 M3 4-DAMP ラット顎下腺＞1000000 D1 SCH23390 ラット線条体＞1000000 D2 Sulpiride ラット線条体＞1000000 H1 Pyrilamine ラット前大脳皮質＞1000000 H2 Tiotidine モルモット大脳皮質＞1000000 GABAA GABA ラット小脳＞1000000 GABABB GABA ラット小脳＞1000000 Nicotine Methylcarbamyl choline iodide ラット前大脳皮質＞1000000 NMDA CGS19755 ラット前脳部＞1000000 μ DAMGO ラット前脳部＞1000000 Vasopressin V1 d(CH2)5Try Me-AVP ラット肝臓 1748

VasopressinV2 d(CH2)5D-Ile2,Ile4, des-Gly-NH2-AVP ラット腎臓 1.04 Angiotensin-II Angiotensin II ウシ副腎皮質＞1000000 Substance P Substance P ラット顎下腺＞1000000 Na Channel (site 1) Saxitoxin ラット前大脳皮質＞1000000 Ca Channel (T, L) Nitrendipine ラット前大脳皮質＞1000000 Uptake site Nitrobenzylthionosine モルモット全脳＞1000000 Oxytocin Ornithine vasotocin analog ラット子宮 481

（デスモプレシン・スプレー10 協和承認申請添付資料、部会用概要、109 貢より抜粋）





2.3 水及び尿素透過性亢進作用［添付資料 4.2.1.1-5］（既承認資料）

雄ゴールデンハムスターの腎臓より終末部の髄質内層部集合管を単離し、Brugらの方法[1]を一部改

変した方法に従い、単離尿細管灌流法により管腔膜側と基底膜側をBicarbonate-Ringer液で灌流した。2時間の平衡化の後に、水及び尿素の透過係数（それぞれ、Pdw及びPurea）を算出するために、3H2O（40 µCi/mL）と14C-urea（5 µCi/mL）を含む灌流液を管腔膜側より灌流した。灌流液及び採取液中の3H2Oと14C-ureaを求め、水及び尿素の再吸収の指標としてPdw及びPureaを算出した。

デスモプレシン酢酸塩水和物（0.3 nmol/L）の浴液内（基底膜側）投与によりPdwの平均値は 94.3 ± 13.5 から 180.9 ± 10.9（10-5 cm·s-1）に、Pureaの平均値は 8.5 ± 1.3 から 35.3 ± 7.5（10-5cm·s-1）にそ

れぞれ著明に増加した（p＜0.01）。デスモプレシン酢酸塩水和物の除去によりPdw及びPureaの平均値

はそれぞれ 105.7 ± 16.1 及び 15.4 ± 3.0（10-5 cm·s-1）に減少した［表 2.6.2- 3］。

また、上記と同様の標本を濃度 0.01 nmol/L及び 0.1 nmol/Lでデスモプレシン酢酸塩水和物処理し、

濃度依存性について検討した結果、デスモプレシンは 0.01 nmol/Lから水透過性を亢進し、0.1 nmol/Lから尿素透過性を有意に亢進させた［表 2.6.2- 4］。

表 2.6.2- 3 デスモプレシン酢酸塩水和物の水及び尿素透過性に対する作用(1)

L (mm)

V0

(nL/min) D (µm)

Pdw (10-5cm·s-1)

Purea (10-5cm·s-1)

Vt (mV)

平均値 0.44 17.53 43.14 94.29 8.54 - 0.02 対照群

± 標準誤差 ± 0.02 ± 2.28 ± 2.36 ± 13.50 ± 1.26 ± 0.01 平均値 0.44 18.88 43.14 180.90** 35.34** - 0.02 デスモプレシン

0.3 nmol/L ± 標準誤差 ± 0.02 ± 2.89 ± 2.36 ± 10.87 ± 7.46 ± 0.01 平均値 0.44 20.31 43.14 105.65 15.40* - 0.02

除去 ±標準誤差 ± 0.02 ± 2.28 ± 2.36 ± 16.11 ± 2.97 ± 0.01

L：尿細管の長さ、V0：灌流速度、D：尿細管の直径、Pdw：水の透過係数、Purea：尿素の透過係数、 Vt：膜電位 *P<0.05、** P<0.01、（対照群との比較）（n=6）（デスモプレシン・スプレー10 協和承認申請添付資料、部会用概要、110 頁より抜粋）





表 2.6.2- 4 デスモプレシン酢酸塩水和物の水及び尿素透過性に対する作用(2)

L (mm)

V0(nL/min)

D (µm)

Pdw (10-5cm·s-1)

Purea (10-5cm·s-1)

Vt (mV)

平均値 0.51 18.56 44.12 68.71 10.73 - 0.04 対照群

± 標準誤差 ± 0.02 ± 1.13 ± 1.07 ± 11.95 ± 5.23 ± 0.01 平均値 0.51 24.92 44.12 137.53* 25.17 - 0.04 デスモプレシン

0.01 nmol/L ±標準誤差 ± 0.04 ± 3.29 ± 1.07 ± 22.65 ± 11.46 ± 0.01 平均値 0.51 25.35 44.12 146.28* 61.22* - 0.04 デスモプレシン

0.1 nmol/L ±標準誤差 ± 0.04 ± 3.43 ± 1.07 ± 26.37 ± 21.36 ± 0.01

L：尿細管の長さ、V0：灌流速度、D：尿細管の直径、Pdw：水の透過係数、Purea：尿素の透過係数、 Vt：膜電位 * P<0.05、** P<0.01、（対照群との比較（n=6）（デスモプレシン・スプレー10 協和承認申請添付資料、部会用概要、110 頁より抜粋）

2.4 水負荷ラットにおける抗利尿作用［添付資料 4.2.1.1-3、4.2.1.3-1］（既承認資料）

1) 無麻酔の SD 雄ラットを用いて、デスモプレシン酢酸塩水和物の抗利尿作用について検討した。動

物は薬物投与前 18 時間以上絶食させ、飲料水は薬物投与直前まで自由に給与した。各試験動物に蒸留

水 25 mL/kg を経口投与した後、デスモプレシンを 0.1、1 及び 10 ng/kg で皮下投与した。また、対照群

には生理食塩液 1.0 mL/kg を同様に皮下投与した。薬物投与後 5 時間まで蓄尿し、尿量を測定した［添

付資料 4.2.1.1-3］。

デスモプレシン投与群では、投与量に応じて尿量が減少し、対照群と比較して有意差がみられた［

表 2.6.2- 5］。

表 2.6.2- 5 デスモプレシン酢酸塩水和物の皮下投与によるラットでの抗利尿作用薬物投与量（ng/kg）体重（g#） n## 尿量（mL/5hr）

生理食塩液 ― 217 ± 2 4 10.9 ± 0.3

0.1 217 ± 1 4 9.3 ± 0.3*

1 220 ± 2 4 7.4 ± 0.5**デスモプレシン

10 212 ± 2 4 4.9 ± 0.4**

各値は平均値 ± 標準誤差を表す。 #：12 例の平均値、##：1 採尿ケージ当り 3 例をn=1 とする。 * P＜0.05、** P<0.01（Dunnett test）（表はデスモプレシン・スプレー10 協和承認申請添付資料、部会用概要、106 頁より抜粋）

2) 無麻酔の SD 雄ラットを用いて、デスモプレシン酢酸塩水和物の抗利尿作用について検討した。水

負荷をしていないラットにデスモプレシン酢酸塩水和物を 0.1 及び 1 μg/kg で鼻腔内投与した。デスモ





プレシン酢酸塩水和物 1 μg/kg の用量で投与後 60 分まで尿量を有意に減少させた。一方、尿中電解質

及び尿中尿酸の排泄には影響を及ぼさなかった［添付資料 4.2.1.3-1］。

2.5 遺伝性視床下部性尿崩症における抗利尿作用［添付資料 4.2.1.1-4］（既承認資料）

遺伝性視床下部性尿崩症（Brattleboro）ラットを用いて、自由飲水下で投与前 2 時間の採尿を行った

後、デスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 10、50 及び 200 ng/kg で皮下投与し抗利尿作用について検

討した。デスモプレシン投与後は、2 時間ごとに 12 時間にわたり蓄尿採取し、尿量を測定した。対照

群には生理食塩液を皮下投与した。

いずれの用量でも、デスモプレシン酢酸塩水和物投与群では対照群に比較して有意に尿量が減少し

た。抗利尿作用の持続時間は投与量の増加に伴い延長した。デスモプレシン酢酸塩水和物による尿量

減少効果が消失した後は、尿量が増加する傾向が認められ、投与量 50 ng/kgでは投与後 10～12 時間の

尿量は対照群と比較し有意に増加した［図 2.6.2- 1］。

以上より、デスモプレシン酢酸塩水和物は、遺伝性視床下部性尿崩症の病態モデル動物でも抗利尿

作用を発現することが確認された。





(mL/2hr)(mL/2hr)

図 2.6.2- 1 遺伝性視床下部性尿崩症ラットにおけるデスモプレシン酢酸塩水和物の尿量

に対する効果平均値 ± 標準偏差、n=6 （図はデスモプレシン・スプレー10 協和承認申請添付資料、部会用概要、108 頁より抜粋）

2.6 下垂体アルギニン・バソプレシン分泌への影響［添付資料 4.2.1.1-6］（既承認資料）

デスモプレシン酢酸塩水和物の反復投与終了後の休薬期間中に下垂体 AVP 分泌に影響が見られるか

否かを検討するために、イヌにデスモプレシン酢酸塩水和物を 2 及び 20 μg/kg で 28 日間皮下投与した。

投与前、投与 2、15、29 日目にはデスモプレシン酢酸塩水和物は投与せずに、5%食塩液を 5 mL/kg 静

脈内投与し、尿量、尿浸透圧、血漿浸透圧、血漿中オキシトシン濃度及び血漿中 AVP 濃度推移につい

て検討した。デスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 20 μg/kg で皮下投与したところ、2、15、29 日目に

はデスモプレシン酢酸塩水和物投与前に比べて 5%食塩液投与後の尿量減少及び尿浸透圧上昇が認めら

れた。また、血漿浸透圧は投与量及び投与期間にかかわらず、5%食塩液投与後にほぼ同様に上昇した。





投与量 2 μg/kg では、血漿浸透圧上昇に伴う血漿中 AVP 濃度に変動はみられなかった。投与量 20 μg/kg では血漿中 AVP 濃度の低下がみられたが、経時的な抑制作用の増強は認められなかった。一方、

いずれの場合も血漿中オキシトシン濃度に対する影響は認められなかった。

以上より、デスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 20 µg/kg で皮下投与すると、AVP の産生・分泌に

影響を及ぼす可能性はあるが、イヌにデスモプレシン酢酸塩水和物を高用量で皮下投与した結果であ

ることを考慮すると、経口投与での臨床使用上、AVP 産生・分泌抑制が発現する可能性は低いと考え

られる。

3 副次的薬理試験デスモプレシン口腔内崩壊錠の申請に際し、新たな試験は実施していない。

4 安全性薬理試験［添付資料 4.2.1.3-1、 4.2.1.3-2］（既承認資料）

安全性薬理試験ガイドライン（医薬審発 902 号、2001 年 6 月)に従った試験は実施していない。一般

薬理試験ガイドライン（薬審薬第 4 号、1991 年 1 月）に従い、マウス、ラット、モルモット、ウサギ

及びイヌを用いて、デスモプレシン酢酸塩水和物の一般症状、行動、中枢神経系、自律神経系、平滑

筋、消化器系、呼吸・循環器系、水及び電解質代謝等に対する作用について検討されている。以下に、

デスモプレシン・スプレー10 協和承認申請添付資料に基づいて概略を記載する［表 2.6.2- 6］。一般薬

理試験の結果からは、臨床使用上問題となるような特段の懸念はないと推測された。

表 2.6.2- 6 デスモプレシン酢酸塩水和物の安全性薬理試験（一般薬理試験）成績

試験項目試験方法動物投与経路

n/群投与量 (μg/kg)

試験結果

マウス雄 (ICR)

6 1.0 10.0 100.0

作用なし

一般症状及び行動 Irwin の方法ラット雄 (SD)

皮下

6 1.0 10.0 100.0

作用なし

中枢神経系

自発運動に

及ぼす影響 Animex

マウス雄 (ICR)

皮下 15 0.01 0.1 1.0 10.0 100.0

作用なし







試験結果

麻酔作用ヘキソバルビター

ル

10 0.01 0.1 1.0

作用なし

ペンテトラゾール 10 作用なし

抗痙攣作用電撃痙攣 10

0.01 0.1 1.0

作用なし酢酸 writhing 10 作用なし

鎮痛作用熱板法

10 0.01 0.1 1.0 10.0 100.0

作用なし

体温直腸温ウサギ雄 (日本白色種)

皮下 4 0.01 0.1 1.0

作用なし

摘出回腸 1) アセチルコリン 2) ヒスタミン 3) 塩化バリウム 4) セロトニン

モルモット

雄(Hartley) 1) 作用なし 2) 作用なし 3) 作用なし 4) 作用なし

摘出器官ヒスタミン

モルモット

雄 (Hartley)

0.1 µg/mL 以上で軽度

の弛緩 (10～17%)

摘出輸精管ノルアドレナリン

ラット雄 (SD)

作用なし各種アゴニ

ストによる

摘出平滑筋

の収縮反応

に対する作

用

摘出血管 1) 弛緩作用フェニレフリン 2) 収縮作用

モルモット

雄 (Hartley)

In vitro 5 0.01 0.1 1.0 10.0

(µg/mL)1)

1) 作用なし 2) 作用なし

自律神経系及び平滑筋

子宮自動運

動に対する

作用

摘出子宮 1) 非妊娠-発情期 2) 妊娠子宮

ラット雌 (SD)

In vitro 5

0.01 0.1 1.0 (µg/mL)1)

1) 0.1 µg/mL 以上で

収縮頻度の増加及び

収縮期張力の上昇、

1 µg/mL で休止期張

力の上昇 2) 1 µg/mL で収縮頻

度の増加、休止期張

力の軽度上昇





安全性薬理試験成績（続き）試験項目試験方法動物

投与経路


試験結果

麻酔下 1) 呼吸数 2) 平均血圧 3) 心拍数 4) 心電図

イヌ雄 (Beagle)

静脈内 3 0.3 1.0 3.0 10.0 30.0

1) 3 μg/kg で投与直後に軽

度増加(15 %) 2) 1 μg/kg 以上で投与直後

に低下 3) 30 μg/kg で投与直後に

増加(6 %)、投与 5, 10 分

後に減少(9, 12 %) 4) 1 μg/kg で投与直後に

PR 間隔の軽度減少

(8 %)、30μg/kg で投与 5, 10 分後に PR 間隔のごく

軽度の延長(4, 9 %)

呼吸・血

圧・心電図

に対する作

用

無麻酔 1) 血圧 2) 心拍数

ラット雄 (SD)

鼻腔内 5 0.01 0.1


血流量に及

ぼす影響

麻酔下 1) 大腿動脈血流量 2) 腎動脈血流量

イヌ雄

(Beagle) 静脈内 3 0.3

1.0 3.0 10.0 30.0

1) 3 μg/kg で投与 30 秒後

に増加(47%)、30μg/kg で

投与 3~10 分後に減少(21～37 %) 2) 作用なし

心収縮力に

及ぼす影響

麻酔下 1) 左心室ピーク収縮期内圧 2) LV dP/dtmax

イヌ雄

(Beagle) 静脈内 3 0.3

1.0 3.0 10.0 30.0

1) 作用なし 2) 1 μg/kg、3 μg/kg でそれ

ぞれ投与 1～10 分後、30秒～5 分後に増加、30 μg/kg で投与 5, 10 分後に

減少

呼吸・循環器系

摘出心房標

本に対する

作用

摘出右心房モルモット

雄 (Hartley)

In vitro 5

0.01 0.1 1.0 10.0

(µg/mL)1)

10 µg/mL で収縮力軽度増

加(15 %) 拍動数は変化

せず

消化器系

胃腸管内輸

送能

小腸炭末輸送能ラット雄 (SD)

皮下 5 0.01 0.1 1.0 (µg/mL)1)

作用なし

無麻酔下 1) 尿量 2) 尿中 Na 排泄 3) 尿中 K 排泄 4) 尿中 Cl 排泄 5) 尿中尿素排泄

ラット雄 (SD)

鼻腔内 5

0.1 1.0

1) 1 μg/kg で減少 2) 作用なし 3) 作用なし 4) 作用なし 5) 作用なし

水及び電解質

麻酔下２）

尿量麻酔イヌ雄 (Beagle)

静脈内 3 0.03 0.3 3.0 30.0

0.3 μg/kgで投与 10 分後に

減少(31 %)、30 μg/kgで投

与 10, 20 分後に増加(38, 60 %)







試験結果

血液凝固系 1) PT 2) APTT

ラット雄 (SD)

皮下 10 1.0 10.0

100.0


血小板凝集

1) ADP 2) コラーゲン

ウサギ雄 (日本白色種)

In vitro 3 0.01 0.1 1.0 (µg/mL)1)

1) 1 µg/mLで血小板凝集

の増加(11 %) 2) 作用なし

その他

腎機能2)

1) GFR 2) RPF

麻酔イヌ雄 (Beagle)

静脈内 3 0.03 0.3 3.0 30.0


（デスモプレシン・スプレー10 協和承認申請添付資料、部会用概要、117-118 頁より抜粋し、1）投与量の表記の変

更及び 2)投与量の記載を一部変更）

4.1 一般症状及び行動に及ぼす影響雄マウス及び雄ラットにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 1、10 及び 100 μg/kg で皮下投与し、

Irwin 方法に準じて一般症状及び行動について観察したが、マウス及びラットのいずれの投与群でも特

記すべき影響は認められなかった［添付資料 4.2.1.3-2］。

4.2 中枢神経系に及ぼす影響 1) 雄マウスにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 100 μg/kg で皮下投与しても、自発運動量には影

響を及ぼさなかった［添付資料 4.2.1.3-2］。

2) 雄マウスにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 1 μg/kg で皮下投与しても、へキソバルビタール

誘発麻酔による睡眠時間、ペンテトラゾール及び電撃痙攣に対する拮抗作用は認められなかった［添

付資料 4.2.1.3-2］。

3) 雄マウスにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 10 及び 100 μg/kg で皮下投与しても、酢酸

writhing 法及び熱板法のいずれでも鎮痛効果は認められなかった［添付資料 4.2.1.3-2］。雄日本白色ウ

サギにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 0.01、0.1 及び 1 μg/kg で皮下投与しても、体温に対する

影響は認められなかった［添付資料 4.2.1.3-2］。

以上の結果より、デスモプレシンの中枢神経系に対する作用は極めて弱いと考えられた。

4.3 自律神経系及び平滑筋に及ぼす影響 1) モルモット摘出回腸のアセチルコリン、ヒスタミン、塩化バリウム及びセロトニン収縮に対して、

デスモプレシン酢酸塩水和物は 10 µg/mL の濃度まで影響を及ぼさなかった［添付資料 4.2.1.3-1］。





2) ラット摘出輸精管のノルアドレナリン収縮に対して、デスモプレシン酢酸塩水和物は 10 µg/mL の

濃度まで影響を及ぼさなかった［添付資料 4.2.1.3-1］。

3) モルモット摘出気管のヒスタミン収縮に対して、デスモプレシン酢酸塩水和物は 0.1 µg/mL 以上の

濃度で軽度の弛緩作用を示した［添付資料 4.2.1.3-1］。

4) モルモット摘出血管のフェニレフリン収縮に対して、デスモプレシン酢酸塩水和物は 10 µg/mL の濃度で弛緩作用あるいは収縮作用を示さなかった［添付資料 4.2.1.3-1］。

5) 非妊娠ラットの摘出子宮筋標本に対して、デスモプレシン酢酸塩水和物は 0.1 µg/mL の濃度で収縮

頻度を増加させ、収縮期張力を上昇させた。更に、1 µg/mL の濃度では休止期張力の軽度の上昇がみら

れた［添付資料 4.2.1.3-2］。

6) 妊娠ラットの摘出子宮筋標本に対して、デスモプレシン酢酸塩水和物は 1 µg/mL の濃度で収縮頻度

を増加させ、休止期張力をごく軽度に上昇させた［添付資料 4.2.1.3-2］。

以上の結果より、デスモプレシン酢酸塩水和物の自律神経系及び平滑筋に対する作用は、気管及び

子宮を除いてきわめて弱いと考えられた。

4.4 呼吸・循環器系に及ぼす影響 1) 麻酔イヌにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 0.3、1 及び 3 µg/kg で静脈内投与し、呼吸数、左

心室内圧、血流量、心電図、血圧及び心拍数に及ぼす影響について検討した［添付資料 4.2.1.3-1］。

その結果、デスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 0.3 µg/kg で静脈内投与しても、投与後 10 分まで循環

器パラメータに対しほとんど作用を示さなかった。デスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 1 µg/kg で投

与すると、心収縮力（LV dP/dt max）の増加傾向がみられ、心電図の PR 間隔の軽度減少及び血圧の低

下が認められた。デスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 3 µg/kg で投与すると、呼吸数の軽度増加、心

収縮力の増加傾向、大動脈血流量の増加及び血圧の低下がみられた。

2) 麻酔イヌにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 10 及び 30 μg/kg で皮下投与し、呼吸数、心収縮

力、左心室内圧、大腿及び腎動脈血流量、心電図、血圧及び心拍数を測定した［添付資料 4.2.1.3-2］。

その結果、デスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 10 及び 30 μg/kg で静脈内しても、投与後 10 分まで

心呼吸数、左心室内圧、腎動脈血流量及び心電図（QRT 及び QT 間隔）に影響はみられなかった。デ

スモプレシン酢酸塩水和物を投与量 30 μg/kg で静脈内投与すると、心拍数が一過性に増加した。更に、

投与後 5～10 分で心収縮力の減少、心電図 PR 間隔の延長及び心拍数の減少がみられた。

3) 無麻酔ラットにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 0.1、1 及び 10 µg/kg で鼻腔内投与し、血圧

及び心拍数に及ぼす影響について検討した。その結果、対照群と比較して、投与 3 時間後まで血圧及

び心拍数には影響が認められなかった［添付資料 4.2.1.3-1］。

4) モルモット摘出右心房標本で、デスモプレシン酢酸塩水和物は 10 µg/mL の濃度では拍動数には作

用を示さなかったが、収縮力の軽度増加が認められた［添付資料 4.2.1.3-1］。





4.5 消化器系に及ぼす影響：無麻酔ラットにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 1 µg/kg で皮下投与し、ラットの腸管輸送能に

及ぼす影響について検討した。その結果、腸管輸送能には作用を示さなかったことから、消化器系に

対する影響は少ないと考えられた［添付資料 4.2.1.3-1］。

4.6 水及び電解質代謝に及ぼす影響：無麻酔ラットにデスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 0.1 及び 1 µg/kg で鼻腔内投与し、腎機能につ

いて検討した。その結果、投与量 1 µg/kg で対照群と比較して尿量の有意な減少がみられた。デスモプ

レシン酢酸塩水和物の最高投与量 1 µg /kg でも、投与後 3 時間まで尿中電解質（ナトリウム、カリウム

及び塩素）排泄量及び尿中尿素排泄量に影響は認められなかった［添付資料 4.2.1.3-1］。

麻酔イヌに、デスモプレシン酢酸塩水和物を投与量 30 µg /kg まで静脈内投与し、腎機能について検

討した。その結果、デスモプレシン酢酸塩水和物の投与量 0.03 及び 3 µg /kg ではいずれの指標にも明

らかな変化は認められなかったが、投与量 0.3 µg /kg では投与後 10 分に有意な尿量の減少がみられた。

投与量 30 µg/kg では尿量の増加が認められたが、糸球体濾過量（GFR）及び腎血漿流量（RPF）には影

響がみられなかったことから、抗利尿作用以外の腎機能に対する作用は弱いと考えられた［添付資料

4.2.1.3-2］。

麻酔イヌにおいては、デスモプレシン酢酸塩水和物 0.3 µg/kg の静脈内投与では尿量の減少が認めら

れたが、3 µg/kg の用量では増加が認められた［添付資料 4.2.1.3-2］。

4.7 その他の影響無麻酔ラットにデスモプレシン酢酸塩水和物 100 µg/kg を皮下投与しても、血液凝固には影響は認め

られなかった。ウサギにおける ADP 誘発血小板凝集に対してデスモプレシン酢酸塩水和物 1 µg/mL す

ると ADP 誘発血小板凝集が増加した。

これらの一般薬理試験成績から、デスモプレシンが動物で抗利尿作用を示す投与量では中枢神経系、

心血管系及び呼吸器系には特段の影響を及ぼさないことが示唆された。

5 薬力学的薬物相互作用試験該当する資料はない。





6 考察及び結論デスモプレシンは、腎臓の集合管における水の再吸収による抗利尿作用を主たる薬理作用とするバ

ソプレシンV2受容体の選択的アゴニストであり、ラット受容体に対する選択性はヒトに比べて約 18 倍

強い。デスモプレシン酢酸塩水和物をラットに皮下投与あるいは鼻腔内投与すると、投与量依存的な

抗利尿作用を示した。一般薬理作用については、マウス、ラット、モルモット、ウサギ及びイヌを用

いて、一般症状観察、中枢神経系、自律神経系、平滑筋、消化器系、呼吸・循環器系、水及び電解質

代謝に対する影響について検討した。一連の薬理試験成績から、いくつかの指標にはデスモプレシン

酢酸塩水和物投与の影響がみられたが、これらの影響は比較的高い投与量（1.0µg/kg以上）でみられて

いるものが多い。水負荷ラットへの皮下投与では 0.1、1.0 及び 10 ng/kgの投与量で尿量の減少が認めら

れていることから、デスモプレシンが動物で抗利尿作用を示す投与量では中枢神経系、心血管系及び

呼吸器系には特段の悪影響を及ぼさないことが示唆された。

7 図表図表はそれぞれの概要文中に示した。

8 参考文献 [1] Brug MB, Granthan JJ, Abramow M, Orloff J. Preparation study of fragments of single rabbit nephrones.

Am J Physiol. 1966; 210: 1293-1298?

Date: 17 Apr 2011 Ver.1.0

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デスモプレシン酢酸塩水和物ミニリンメルト OD 錠 120 µg、同 240 µg 2.6.3 薬理試験概要表


2.6.3 薬理試験概要表

目次 1 薬理試験：一覧表 ..............................................................................................................................................2

2 効力を裏付ける試験 ..........................................................................................................................................4

3 副次的薬理試験 ..................................................................................................................................................5

4 安全性薬理試験 ..................................................................................................................................................6

5 薬力学的薬物相互作用試験 ..............................................................................................................................7





1 薬理試験：一覧表被験物質：デスモプレシン酢酸塩水和物

薬理試験動物種投与経路実験施設試験番号記載箇所

効力を裏付ける試験 Potencies of dDAVP agonism of human and rat V2 receptor in vitro using a reporter gene assay

Human and rat V2 receptors expressed in HEK293 cells

In vitro Ferring Research Ltd. Chilworth Research Centre Southampton, UK

FE992026 DS PHA 0001 [4.2.1.1-1]

KW-8008 の受容体結合能測定試験

受容体結合能測定試験 In vitro （株）

社内資料 [4.2.1.1-2]

KW-8008 の類縁物質の抗利尿作用

SD ラット皮下協和発酵工業（株）医薬研

究所社内資料 [4.2.1.1-3]

遺伝性視床下部性尿崩症ラットにおける DDAVP Brattleboro ラット皮下

社内資料 [4.2.1.1-4]

ハムスター髄質内層集合管（IMCD）における KW-8008（デスモプレシン, DDAVP）の水・尿素透過性亢

進作用

摘出集合管標本 In vitro

社内資料 [4.2.1.1-5]

KW-8008 のイヌにおける 4 週間皮下投与による生体内

AVP への影響

ビーグル犬皮下（株）

9462 [4.2.1.1-6]

KW-8008 の oxytocin 受容体に対する作用

受容体結合能測定試験 In vitro 株式会社

-1429 [4.2.1.1-7]

副次的薬理試験

該当しない

安全性薬理試験





薬理試験動物種投与経路実験施設試験番号記載箇所

KW-8008 の一般薬理試験

ICR マウス、SD ラッ

ト、日本白色種ウサ

ギ、ビーグル犬及びモ

ルモット摘出平滑筋標

本

静脈内、皮下、

鼻腔内、in vitro

(株)

9314 [4.2.1.3-1]

KW-8008 の一般薬理試験(追加試験)

ICR マウス、SD ラッ

ト、日本白色種ウサ

ギ、ビーグル犬

静脈内、皮下、 in vitro

(株)

9502 [4.2.1.3-2]

薬物相互作用試験

該当しない

社内資料：引用元の資料に資料番号の記載のないものについては社内資料として記載した。





2 効力を裏付ける試験

2.1 デスモプレシンのヒト及びラットV2受容体に対するアゴニスト作用

Study title: レポーター遺伝子アッセイを用いたヒト及びラット V2 レセプターに対するデスモプレシンのインビトロでのアゴニスト作用 Study No.: FE992026 DS PHA0001 Location: CTD[4.2.1.1-1] Non-GLP study Species/cells V2 -receptor expressing HEK293 cell (Human Embryonic Kidney cells)

Test methods The stimulation of human and rat V2 receptors by dDAVP was investigated using HEK293 cells engineered to express the relevant receptor in connect with expression of Luciferase under the control of cAMP-responsive element. Arginine vasopressin was used as a positive control. EC50 values were estimated for dDAVP and AVP and expressed as the mean ± SD.

Test article/Dose dDAVP (Batch Nos. 96H58351 and 38H58011, Sigma UK)/8 doses ( 10-12 to 10-5 M), AVP as a positive

Results In all experiments, human and rat V2 receptor, dDAVP showed a similar maximal efficacy to AVP. It is concluded that dDAVP is a high potency agonist of V2 receptors expressed in HEK293 cells. It displays lower potency than AVP against human receptor. dDAVP showed high agonistic effects than AVP on the rat V2receptor, showing 17.6-fold selectivity for rat V2 receptor stimulation compared to human V2 receptor.

Compound EC50(nM)

Human Rats AVP 0.12±0.015(n=4) 0.08±0.03(n=2)

dDAVP 0.3±0.1(n=5) 0.017±0.006(n=3) (Mean ± SD)





3 副次的薬理試験該当する表の掲載はない。





4 安全性薬理試験該当する表の掲載はない。





5 薬力学的薬物相互作用試験該当する表の掲載はない。

2.6.1 緒言 - pmda

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