モダフィニル

モディオダール錠 100 mg

第 2 部：CTD の概要（サマリ－）

2.6.1 緒 言

アルフレッサ ファーマ株式会社

モダフィニル 2.6.1 非臨床試験の緒言 Page 1

2.6.1 緒言

モダフィニルは，覚醒促進作用を有する化合物で，ナルコレプシーに伴う日中の過度の眠気に

有効な化合物として 開発された．モディオダール錠 100 mg はモダフィニル（化学名；(RS)-2-(ジ

フェニルメチルスルフィニル)アセタミド）を 100 mg 含有する白色カプセル型素錠である．

SNH2

OO

および鏡像異性体

図 2.6.1-1 モダフィニルの化学構造

モダフィニルは，従来の薬剤（塩酸メチルフェニデート，ペモリン，塩酸メタンフェタミン）

とは異なる化学構造を有し，硫黄原子は不斉中心で，R-体と S-体の立体異性体を等量含有する（ラ

セミ体）．

モダフィニルの詳細な作用機序は不明であるが，モダフィニルは経口投与により脳内に移行し，

大脳皮質へヒスタミン神経を投射している結節乳頭核へ間接的に作用し，活性化することにより

日中の過度の眠気に対して覚醒作用を発現すると考えられている．なお，従来の薬剤が有するド

パミン神経の活性化作用は弱い．

効能・効果：ナルコレプシーに伴う日中の過度の眠気

用法・用量：通常，成人にはモダフィニルとして 1 日 1 回 200 mg を朝に経口投与する．なお，

年齢，症状により適宜増減するが，1 日最大投与量は 300 mg までとする．

モダフィニル

モディオダール錠 100 mg

第 2 部：CTD の概要（サマリ－）

2.6.2 薬理試験の概要文

2.6.3 薬理試験概要表

アルフレッサ ファーマ株式会社

モダフィニル 薬理試験概要文・概要表

i

目 次

2.6.2 薬理試験の概要文............................................................................................................................. 1 2.6.2.1 まとめ.............................................................................................................................................. 3 2.6.2.2 効力を裏付ける試験.................................................................................................................... 12 2.6.2.2.1 薬効薬理試験............................................................................................................................. 12 2.6.2.2.2 In vitro作用機序試験 ................................................................................................................. 33 2.6.2.2.3 In vivo作用機序試験.................................................................................................................. 43 2.6.2.3 副次的薬理試験............................................................................................................................ 69 2.6.2.4 安全性薬理試験............................................................................................................................ 78 2.6.2.5 薬力学的薬物相互作用試験........................................................................................................ 83 2.6.2.6 考察及び結論................................................................................................................................ 93 2.6.2.7 図表................................................................................................................................................ 98 2.6.3 薬理試験概要表............................................................................................................................. 101 2.6.3.1 薬理試験：一覧表...................................................................................................................... 101 2.6.3.2 効力を裏付ける試験.................................................................................................................. 107 2.6.3.2.1 薬効薬理試験........................................................................................................................... 107 2.6.3.2.2 In vitro作用機序試験 ............................................................................................................... 109 2.6.3.2.3 In vivo作用機序試験................................................................................................................ 113 2.6.3.3 副次的薬理試験.......................................................................................................................... 117 2.6.3.4 安全性薬理試験.......................................................................................................................... 119 2.6.3.5 薬力学的薬物相互作用試験...................................................................................................... 122

モダフィニル 薬理試験概要文・概要表

v

略語・略号一覧表 [3H] = 3H 標識 INSERM = Institut National de la Santé et de la

Recherche Médicale [14C] = 14C 標識 in vitro = 摘出（試験） [125I] = 125I 標識 in vivo = 生体（試験） 5-HIAA = 5-ヒドロキシインドール酢酸 i.p. = 腹腔内投与 5-HT = セロトニン IP1 = イノシトール一リン酸 5-HT2受容体 = セロトニン-2 受容体 i.v. = 静脈内投与 5-HT3受容体 = セロトニン-3 受容体 KH = 高親和性定数 6-OHDA = 6-ヒドロキシドパミン Ki = 阻害定数 A1受容体 = アデノシン A1受容体 LD50 = 50％致死用量 A2受容体 = アデノシン A2受容体 L-DOPA= L-ジヒドロキシフェニルアラニン AH = 視床下部前部 LH = 視床下部外側野 AMPA= α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチルイソキサゾール-4-プロピオン酸

LV = 側脳室

AMPT = α-メチル-パラ-チロシン LVEDP = 左心室最終拡張期圧 ATP =アデノシン三リン酸 LVP = 左心室圧 CA = 尾状核 MAO = モノアミン酸化酵素 cAMP = サイクリック AMP MAO-A = モノアミン酸化酵素-A cGMP = サイクリック GMP MAO-B = モノアミン酸化酵素-B Cmax= 最高血（漿）中濃度 MAP = 平均動脈圧 CMC = カルボキシメチルセルロース METH = メタンフェタミン CNRS = Centre National de la Recherche Scientifique

MPA = 内側視索前野

CSF = 脳脊髄液 MPP+ = 1-メチル-4-フェニルピリジニウム D1受容体 = ドパミン D1受容体 MPTP = 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒド

ロピリジン D2受容体 = ドパミン D2受容体 NA = ノルアドレナリン DA = ドパミン NMDA = N-メチル-D-アスパラギン酸 DAP = 拡張期動脈圧 NO = 一酸化窒素 DMSO = ジメチルスルホキシド NOS = 一酸化窒素合成酵素 DPCPX = シクロペンチル-1,3-ジプロピルキサンチン

NREM = ノンレム（睡眠）

ECG = 心電図 PH = 視床下部後部 EEG = 脳波 p.o. = 経口投与 EMG = 筋電図 PR = 房室伝導時間 EOG = 眼電図 QRS = 心室内興奮伝導時間 ET-1 = エンドセリン-1 QTc = 電気的心室収縮時間 GABA = γアミノ酪酸 REM = レム（睡眠） GABAA受容体 = ギャバ A 受容体 REMs = レム（睡眠） GABAB受容体 = ギャバ B 受容体 s.c. = 皮下投与 H1受容体 = ヒスタミン H1受容体 SAP = 収縮期動脈圧 H2受容体 = ヒスタミン H2受容体 SCN = 視交叉上核 H3受容体 = ヒスタミン H3受容体 SWS = 徐波睡眠 IC = 下丘 SWS1 = 軽徐波睡眠 IC50 = 50％阻害濃度 SWS2 = 深徐波睡眠 i.c.v. = 脳室内投与 TH = チロシンヒドロキシラーゼ i.d. = 十二指腸内投与 TMN = 結節乳頭核 IgG = 免疫グロブリン G W = 覚醒

モダフィニル 2.6.2 薬理試験の概要文 Page 4

モダフィニルは d-アンフェタミンとは異なり，覚醒促進作用消失に伴う代償性の REM 睡眠を

誘発せず，また投与翌日の睡眠パターンは対照群と同様であった．

イングリッシュ・ブルドッグの睡眠及び睡眠時呼吸障害に及ぼす影響（資料番号：4.2.1.1.1-5）

では，モダフィニル 10 mg/kg の静脈内投与で，覚醒を促進させて総睡眠時間を短縮した．また，％

総睡眠時間を有意に短縮し，睡眠潜時を有意に延長させた．しかし，睡眠時呼吸障害係数に対す

る影響は認められなかった．

ナルコレプシー犬の睡眠段階及びカタプレキシーに及ぼす影響（資料番号：4.2.1.1.1-6〔参考資

料〕）では，モダフィニル 5, 10 mg/kg 及び d-アンフェタミン 100, 200μg/kg の静脈内投与により，

ナルコレプシー犬及び正常犬において，覚醒時間の延長及び深徐波睡眠時間の短縮作用が認めら

れた．また，それぞれの高用量はほぼ同等の効果を示し，モダフィニル 10 mg/kg の作用は d-アン

フェタミン 200μg/kg とほぼ同等であった．

モダフィニル 0.125～8 mg/kg は，カタプレキシーに影響を及ぼさなかったが，d-アンフェタミ

ンは 160μg/kg でほぼ完全にカタプレキシーを抑制した．

自発運動量，体温及び心血管機能に対して，モダフィニル 0.125～8 mg/kg は自発運動量に影響

を及ぼさず，血圧に低下傾向が認められた．一方，d-アンフェタミンは 2.5～160μg/kg で血圧に

影響を及ぼさなかったが，自発運動量の増加傾向を示した．

ナルコレプシー犬においてα1-アドレナリン受容体作動薬が強力な抗カタプレキシー作用 1，2)

及び急性昇圧作用 2)を有することが報告されている．本試験において，モダフィニルは強力な覚

醒促進作用を有するが，抗カタプレキシー作用及び昇圧作用を示さなかったことから，モダフィ

ニルには直接的あるいは間接的なα1-アドレナリン受容体作動性作用のないことが示唆された．

アカゲザルの睡眠-覚醒に及ぼす影響（資料番号：4.2.1.1.1-10〔参考資料〕）及びアカゲザルの

夜間行動に及ぼす影響（資料番号：4.2.1.1.1-11〔参考資料〕）において，モダフィニル 6, 12 mg/kg

の経口投与で覚醒促進作用が認められ，12 mg/kg では全ての睡眠段階の減少を伴う強力な覚醒促

進効果が認められた．なおいずれの投与群でも行動学的な異常は認められなかった．

モダフィニル22.5 mg/kgの1日1回4日間の反復経口投与は，全ての動物の深徐波睡眠及びREM

睡眠を減少させ，連続する 4 日間にわたって強力な覚醒促進作用を示した．モダフィニルの反復

投与による効力の減弱は認められなかった．

また，モダフィニル 16～64 mg/kg の単回経口投与は，アカゲザルの夜間行動時間を増加させ，

64mg/kg では有意な行動量の増加が認められた．一方，モダフィニル 32 mg/kg の 1 日 2 回 5 日間

反復経口投与では，投与 4～5 日目に夜間の行動量の減少が認められ，反復投与による自己代謝酵

素誘導によるものと考えられた．

モダフィニル 2.6.2 薬理試験の概要文 Page 13

図 2.6.2.2.1-1 モダフィニル及びメタンフェタミン投与後の覚醒促進効果（上図）及び 自発運動量増加作用（下図）

（資料番号：4.2.1.1.1-1，図 3 を改変）

覚醒促進効果は，被験薬投与後 4 時間までの覚醒の延長時間（分）で示した． 自発運動量については，被験薬投与後 2 時間までの総カウント数で示した． *；p

モダフィニル 2.6.2 薬理試験の概要文 Page 14

図 2.6.2.2.1-2 モダフィニル及びメタンフェタミン投与前後の NREM 睡眠の概日リズム （資料番号：4.2.1.1.1-1，図 10 を改変）

縦軸の値は，1 時間当たりの NREM 睡眠が占める割合（％）を平均値±標準誤差で示す． ▲；薬物又は溶媒投与 斜線は溶媒投与群の平均値±標準誤差の範囲を示す． 横軸の太線は消灯期間を示す． 赤色の部分は代償性の NREM 睡眠を示す． ∗; p

モダフィニル 2.6.2 薬理試験の概要文 Page 16

図 2.6.2.2.1-4 断眠ラットにおけるモダフィニルの覚醒促進作用 （資料番号：4.2.1.1.1-2，図 2 を一部改変）

BASE-LINE(24hrs)；被験薬投与前 24 時間 SLEEP-DEP(6hrs)；6 時間強制覚醒時 FIRST 2HRS；被験薬投与後 2 時間以内 FIRST 24HRS；被験薬投与後 24 時間以内 HOURS 25-48；被験薬投与後 2 日目 *; p

モダフィニル 2.6.2 薬理試験の概要文 Page 17

図 2.6.2.2.1-5 断眠ラットにおけるモダフィニルの自発運動量（上図）， 自発運動強度（下図）に及ぼす影響 （資料番号：4.2.1.1.1-2，図 4 を一部改変）

BASE-LINE(24hrs)；被験薬投与前 24 時間 SLEEP-DEP(6hrs)；6 時間強制覚醒時 FIRST 2HRS；被験薬投与後 2 時間以内 FIRST 24HRS；被験薬投与後 24 時間以内 HOURS 25-48；被験薬投与後 2 日目 *; p

モダフィニル 2.6.2 薬理試験の概要文 Page 19

図 2.6.2.2.1-6 モダフィニルの覚醒及び睡眠に及ぼす影響 （資料番号：4.2.1.1.1-3，図 1 を一部改変）

W；覚醒，SWS1；軽徐波睡眠，SWS2；深徐波睡眠，REMs；REM 睡眠， *； p