Doc. Doc. ddr Dur Duššan Sokolovian Sokolovićć

Katedra za biohemijuKatedra za biohemiju

UNIVERZITET U NIŠUUNIVERZITET U NIŠUMEDICINSKI FAKULTETMEDICINSKI FAKULTET NI NIŠŠ

HORMONI

Pinealna žlezdaHipotalamus

Tireoidna žlezda

Paratireoidna žlezda

Pituitarna žlezdahipotalamus

TimusAdrenalna žlezda

Pankreas Jajnici

Testis

ENDOKRINI SISTEM

PREMA FIZIČKO-HEMIJSKIM OSOBINAMA

HIDRO-SOLUBILNI – proteinski hormonii derivati amino kiselina zahtevaju sekundarne glasnike za ispoljavanje funkcije

LIPO-SOLUBILNI - steroidni hormoniprolaze sami kroz membranu ćelija

Hormoni hipofize

Insulin

Glukagon

Parathormon

Tireokalcitonin...

PEPTIDNI HORMONI

Tiroksin

Trijodtironin

Adrenalin

DERIVATI AMINO-KISELINA

Glikokortikosteroidni hormoni

Mineralokortikosteroidni hormoni

Polni (muški i ženski) hormoni

STEROIDNI HORMONI

Svi hormoni, deluju kao "primarni hemijski glasnici“Koncentracija hormona u cirkulaciji jeu granicama od 10-10 do 10-12 M. Hormonski receptori lokalizovani su u ciljanim ćelijama.

Receptorni proteini za hidrosolubilne hormone nalaze se u sastavu plazma membrane ćelije (inzulin, glukagon, adrenalin),

Receptori za liposolubilne hormone, gde spadaju steroidni hormoni i hormoni tiroidee nalaze unutar ćelije, u citoplazmi ili u jedru.

MEHANIZMI DELOVANJA HORMONA

RECEPTORI koji se nalaze u plazma membrani su glikoproteini ugrađeni u plazma membranu. Mogu da budu sastavljeni od jednog polipeptidnog lanca, koji više puta prolazi kroz plazma membranu - transmembranski protein ( adrenergični receptor) ili više subjedinica (insulinski receptor).

SEKUNDARNI GLASNICI

Prenos informacija od hormona do definitivnog celularnog odgovora vrši se posredstvom sekundarnih glasnika "sekundarnih mesendžera"

Koncept sekundarnih glasnika postavljen je od strane Earl-a Sutherland-a 1961.godine

ciklični nukleotidi (cAMP, cGMP)

metaboliti inozitol fosfo lipida (fosfoinozitida) inozitol trifosfat (IP3) i diacil glicerol

jonizovani kalcijum

proteini sa tirozin kinaznom aktivnošću

ADENIL CIKLAZNI SISTEMciklični 3,5-adenozin-mono fosfata (c–AMP-a)

nastaje razgradnjom adenozin-trifosfata (ATP-a)

pod dejstvom adenilat ciklaze locirane u ćelijskoj membrani.

cAMP

C terminalni deo adenil ciklaze ispoljava katalitičku aktivnost i na unutrašnjoj strani ćelijske membrane razlaže ATP na c–AMP i pirofosfat:

Regulaciju adenil ciklazne aktivnosti vrše tri međusobno povezana proteinska sistema unutar ćelijske membrane:

SPECIFIČNI HORMONSKI RECEPTORI,

G PROTEINI

ADENIL CIKLAZA,

- koji zajedno čine ADENIL CIKLAZNI SISTEM

Aktiviranje adenil ciklaze otpočinje vezivanjem hormona za receptore.

Komunikaciju između receptora i same adenil ciklaze obezbeđuju guanin nukleotid regulatorni proteini GTP-vezujući proteini (G ili N proteini) koji se nalaze u vidu "intrizing" proteina na unutrašnjoj strani ćelijske membrane.

Postoje dve vrste G proteina: Gs - koji stimuliše adenil ciklazu i Gi - koji inhibira adenil ciklazu i sprečava stvaranje cikličnog AMP-a.

Kada se hormon veže za stimulatorni receptor G protein oslobodi GDP i veže GTP. Vezivanje GTP omogućava aktivaciju adenil ciklaze.

CIKLIČNI ADENOZIN MONOFOSFAT (C–AMP) JE ZNAK GLADI.

Višak cikličnog AMP-a u ćeliji ukazuje na potrebe ćelije za energijom, te sve reakcije u kojima posreduje c–AMP kao sekundarni glasnik

hormona dovode do produkcije energije u vidu ATP-a.

Po stvaranju 3’5’-c–AMP-a on difunduje kroz ćeliju i prenosi poruku direktno aktiviranjem enzima poznatih kao c–AMP-zavisne protein kinaze.

Jedna od njih, označena kao protein kainaza A (jer se aktivira pomoću c–AMP-a) je po strukturi tetramer: sastoji se iz dve regulatorne i dve katalitičke subjedinice. Kada je protein kinaza A neaktivna sve četiri subjedinice su spojene.

AKTIVNOST c-AMP KINAZA U ĆELIJI

AKTIVNOST cAMP KINAZA U ĆELIJI

Ubrzavanje procesa glikogenolize dejstvom cAMP-a

Ubrzavanje procesa lipolize dejstvom cAMP-aUbrzavanje procesa lipolize dejstvom cAMP-a

TIROZIN KINAZEReceptori sa tirozin kinaznom aktivnošću izgrađeni su od jednog polipetidnog lanca ili iz više subjedinica (insulinski receptor).

Ovi receptori imaju ekstracelularni deo koji vezuje hormon, hidrofobni transmembranski deo koji se sastoji od 20 do 25 amino kiselina, i intracelularni deo koji ima tirozin kinaznu aktivnost. Posle vezivanja hormona za receptor signal se prenosi do tirozin kinaze koja fosforiliše proteine i tako modifikuje njihovu aktivnost.

TIROZIN KINAZE

Produkti metabolizma fosfo-inozitida

FOSFATIDIL INOZITOL se sastoji iz glicerola, dve masne kiseline spojene sa OH grupama u položaju 1 i 2 glicerola, pri čemu je jedna masna kiselina zastupljena u vidu neke esencijalne masne kiseline, najčešće u vidu arahidonske, a za treću grupu je estarski vezana fosforna kiselina preko koje je spojen šestočlani alokohol inozitol.

O H

H

O H

H

H O

H

H

O H

H

O H

O

H

1

2

6

4

3

5

O

O C H — O — C — R

R — C — O — C H

C H — O — P — — — — —

O H

2 1

2

2

F os fatidil-inoz ito l

Po dolasku hormona do ciljane ćelije i njegovog vezivanja za svoje receptore aktivira se fosfolipaza C u ćelijskoj membrani koja deluje na fosfatidilinozitol 4-5 difosfat razlažući ga na inozitol trifosfat (IP3) i diacil glicerol (DAG). Proces aktiviranja fosfolipaze C uključuje protein koji ima mnogo sličnosti sa Gs proteinom.

Inozitol trifosfat stimuliše oslobađanje kalcijuma iz intracelularnih depoa, povećavajući intracelularni kalcijum i time stimulišući razne kalcijum-zavisne procese. IP3 mobiliše deponovani intracelularni kalcijum vezujući se najpre za specifične receptore na intracelularnim membranama i olakšavajući otvaranje kalcijumskih kanala. Bazalna koncentracija citoplazmatskog kalcijuma je bar 1000-puta manja od one u depoima i izvan ćelije.

Inozitol-trifosfat (IP3) i diacil-glicerol (DAG)

Diacil glicerol, drugi produkt hidrolize inozitol-4.5-difosfata, stimuliše protein kinazu C. Ca 2+ takođe aktivira protein kinazu C. Protein kinaza C je linearni polipeptid, glikoproteid molekulske mase 77000 daltona koja ima regulatorni i katalitički deo. Regulatorni deo je vezan za ćelijsku membranu a katalitički deo je slobodan u citoplazmi. Po aktiviranju protein kinaze C ona vrši fosforilisanje proteina preko serina i treonina. Povećana aktivnost protein kinaze C je obično vezana za ubrzani ćelijski rast, dok je povećana aktivnost c–AMP-zavisnih protein kinaza vezana sa usporavanjem ćelijskog rasta.

Oslobađanje kalcijuma iz intracelularnih depoa ili ulazak Ca2+ u ćeliju brzo povećava citoplazmatski kalcijum. Jonizovani kalcijum je važan regulator mnogih procesa kao što je mišićna kontrakcija, neuromuskularna kontrakcija i prenos hormonskih siganala.

Ca2+ se vezuje za kalmodulin i menja njegovu konformaciju prouzrokujući vezivanje kompleksa Ca2+ -kalmodulin za različite enzime čime se modifikuje njihova aktivnost. Ca2+ - kalmodulin reguliše aktivnost protein kinaza uključujući fosforilaza kinazu potrebnu za aktiviranje fosforilaze koja razlaže glikogen, aktivira miozin kinazu koja je uključena u proces kontrakcije glatke muskulature, kao i za kalmodulin-zavisnu protein kinazu značajnu za sinaptičku transmisiju.

Ca2+ -kalmodulin reguliše aktivnost fosfodiesteraza cikličnih nukleotida, kao i adenil i guanil ciklaze, utičući tako na koncentraciju c–AMP-a i c–GMP-a u ćeliji. Pod uticajem jonizovanog kalcijuma aktivira se fosfolipaza C (fosfo-inozitidaza) vodeći do daljeg generisanja IP3 i DAG-a.

Ca++ regulacija

Ca++ regulacija

MEHANIZMI DELOVANJA MEHANIZMI DELOVANJA LIPOSOLUBILNIH HORMONALIPOSOLUBILNIH HORMONA

Osnovni mehanizam delovanja ovih hormona je indukcija sinteze proteina na nivou gena. Oni lako difunduju kroz lipidni dvosloj ćelijske membrane. Po ulasku u citoplazmu vezuju se za specifične receptorne proteine u citoplazmi.

Po vezivanju hormona za receptor i stvaranju kompleksa hormon-receptor dolazi do konformacionih promena u receptoru i aktivacije iza čega ovaj kompleks procesom translokacije ulazi u jedro, vezuje se za specifične delove hromatina jedra čime se aktiviraju ili inaktiviraju specifični geni. Deblokiranjem DNK indukuje se sinteza specifičnih informacionih RNK koje su odgovorne za sintezu specifičnih proteina, odnosno enzima, na nivou ribozoma.

Receptori za steroidne hormone su sagrađeni od nekoliko subjedinica:

jedna ili više subjedinica služi direktno za vezivanje sa hormonom, koja ima molekulsku masu od 60 do 80 000

dve subjedinice molekulske mase od 90 000 za koje izgleda da su identične sa svuda rasprostranjenim heat shock proteinima.

Oni imaju dva polja koja su uključena u biološku aktivnost receptora:

* polje za vezivanje sa DNK* polje (površina) koje služi za

vezivanje sa specifičnim hormonom

"H eat s hock"P rote ini

V ez uju}as ubjedinica

V ezuju}e mes toz a hormon

D N A -vezuju}iprs ti ("fingers ")

Heat shock proteini

Vezujuća subjedinica

Vezujuće mesto za hormon

DNK vezujući –“prsti”

(fingersi)

Sinteza i sekrecija najvećeg broja hormona u organizmu se kontroliše akcijom hipofize i hipotalamusa.

Kao odgovor na spoljašnje ili unutrašnje stimulanse hipotalamus sekretuje oslobađujuće faktore ili faktore koji imaju inhibitorni efekat na sekreciju hormona iz hipotalamusa koji zatim deluju na specifične ćelije adenohipofize utičući na sekreciju njihovih hormona u sistemsku cirkulaciju. Tu spadaju:

* somatotropin – releasing (oslobađajući) hormon - STH-RH-somatostatin,

* tireotropin – oslobađajući hormon - TSH-RH,

* gonadotropin – oslobađajući hormon - GnTH-RH i

* adrenokortikotropin – oslobađajući hormon - ACTH-RH.

Svi ovi hormoni hipotalamusa su mali polipeptidi, koji se karakterišu naglim dejstvom i kratkim biološkim poluživotom.

Pod uticajem ovih hipotalamusnih hormona adenohipofiza sekretuje grupu proteinskih hormona nazvanih "TROPNI HORMONI", jer povećavaju sekreciju drugih hormona, kao što su:

somatotropni hormon (STH), tireostimulirajući hormon (TSH), gonadotropni hormoni: folikulostimulirajući

hormon (FSH) i luteinizirajući hormon (LH), adrenokortikotropni hormon (ACTH).

Hormoni hipotalamo-hipofiznog sistema

HORMONI KOJI REGULIŠU HORMONI KOJI REGULIŠU METABOLIZAM METABOLIZAM

KALCIJUMA I FOSFORAKALCIJUMA I FOSFORA

U regulaciji homeostaze kalcijuma, fosfora i magnezijuma učestvuju tri hormona:

- PARATIREOIDNI HORMON (PTH)

- TIREOKALCITONIN

- VITAMIN D u svom aktivnom obliku kao

1,25-dihidroksiholekalciferol - KALCITRIOL

PARATIREOIDNI HORMON-PTHSinteza paratireoidnog hormona vrši se u paratireoidnim žlezdama najpre u vidu prekursornih molekula aktivnog hormona kao "pre-pro-paratireoidni hormon" koji je sagrađen od 115 amino kiselina.

Da bi se iz njega sintetisao pro-hormon najpre dolazi do cepanja hidrofobnog "vodećeg" peptida sa amino kraja od 25 amino kiselina; sa stvorenog prohormona, koji sadrži 90 amino kiselina, odvaja se zatim heksapeptid sa amino kraja, čime se gradi zreo hormon od 84 amino kiseline.

Pre-pro-hormon (115 ak)

Pro-hormon (90 ak)

Hormon (84 ak)

NH2

COOH

Regulacija sinteze i sekrecije PTH je direktno u sprezi sa nivoom kalcijuma u krvnoj plazmi i to prvenstveno jonizovanog oblika. Sekrecija se kontroliše mehanizmom negativne povratne sprege. Paratireoidni hormon cirkuliše u plazmi u obliku intaktnog hormona, koji sekretuju paratireoidne žlezde. Njegov poluživot u cirkulaciji je relativno kratak i iznosi oko 20 minuta.

Ciljana tkiva za PTH jesu bubrezi i koštano tkivo, gde deluje direktno i intestinum, gde ispoljava indirektno svoje efekte, preko aktivne forme vitamina D, kalcitriola.

Na nivou bubrega parat hormon ubrzava sintezu aktivnog oblika vitamina D, indukujući aktivnost 1- hidroksilaze, mitohondrijalnog enzima tubulocita bubrega, čime se 25-OH-D3, (koji je prethodno sintetisan u jetri i putem krvi, u spoju sa specifičnim transportnim proteinom, donet do bubrega) prevodi u 1,25-dihidroksiholekalciferol - kalcitriol, koji direktno učestvuje u regulaciji metabolizma kalcijuma i fosfora, indukcijom sinteze kalcijum vezujućeg proteina (CaBP). Takođe, na nivou bubrega pomaže reapsorpciju kalcijuma na nivou tubulocita, kao i reapsorpciju magnezijuma, a istovremeno inhibira reapsorpciju fosfata kao i reapsorpciju bikarbonata.

Efekti PTH na nivou intestinuma su direktno povezani sa njegovim efektima na nivou bubrega; zbog ubrzavanja sinteze aktivne forme vitamina D ubrzava se i sinteza kalcijum-vezujućeg proteina u epitelnim ćelijama intestinalne sluzokože (CaBP) što uslovljava ubrzanu reapsorpciju kalcijuma i kalcijum-zavisnog fosfora.

Na nivou koštanog tkiva stimuliše osteoblaste, osteoklaste i osteocite. Stimulisanjem osteoklasta i osteocita mobiliše kalcijum iz koštanog tkiva.

Efekat PTH na sniženu vrednoat Ca++ u plazmi

PTH dovodi do: Resorpcije Ca iz kosti Renalne tubularne

reasorpcije Ca Sinteze 1,25 DHCC u

bubrezima Povećanje resorpcije

Ca u crevima

Poremećaji lučenja PTH

HIPOPARATIREOIDIZAM smanjena sinteza i sekrecija PTH, karakteriše se hipokalcemijom ispod 1.60mmol/l i hiperfosfatemijom.

SIMPTOMI: mišićna nadražljivost i tetanija; u slučaju teške hipokalcemije može da dođe do konvulzija i čak smrti.

Osteopenia

Zajednički naziv zasmanjenu mineralizacijukosti i povećanu resorpciju. Histoliške karakteristikekoreliraju sa kliničkimdijagnozama: osteoporoze, osteomalacije i osteitis fibrose.

RAHITIS

HIPERPARATIREOIDIZAM

Hiperkalcemija i hipofosfatemijom

Do hiperkalcemije dolazi zbog povećane reapsorpcije kalcijuma u renalnim tubulima, povećane resorpcije na nivou intestinuma kao i zbog pojačane mobilizacije Ca2+ iz koštanog tkiva. Ova mobilizacija je često praćena koštanim frakturama i deformacijom kostiju.

Kalcijum koji se mobiliše iz kostiju deponuje se u razne parenhimatozne organe, naročito u bubrežno tkivo te se javlja oštećenje bubrega i pojava bubrežnih kamenaca. Sa urinom se izlučuju velike količine kalcijuma.

KALCITONINKalcitonin, najpre nazvan tireokalcitonin, je otkriven 1961. godine. To je polipeptid sagrađen od 32 amino kiseline molekulske mase od 5000. Produkuju ga specifične parafolikularne ili C ćelije koje se nalaze u tireoidei. Sintezi kalcitonina prethodi sinteza prohormona sa molekulskom masom od 15 000.

Kalcitonin se veže za specifične membranske receptore koji su po strukturi glikoproteini. Najviše ih ima u koštanom tkivu; oko 1 milion receptora postoji po jednom osteoklastu čime može da se objasni osetljivost ovih ćelija na hormon. Vezivanje hormona za receptore aktivira adenil ciklazni sistem zbog čega se povećava c–AMP u ćelijama.

Glavni biološki efekat kalcitonina - smanjenje resorpcije koštanog tkiva putem inhibiranja aktivnosti osteoklasta što kao rezultat ima smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi.

Hiperprodukcija kalcitonina sreće se kod nekih malignih tumora, naročito kod medularnog tireoidnog karcinoma, koji se hirurški uklanja.

Kalcitonin se primenjuje i kao lek kod nekih hiperkalcemičnih stanja, kao što je Paget-ova bolest, osteoporoza i maligna hiperkalcemija.

Stvaranje aktivne forme vit. D3

NADBUBREŽNA ŽLEZDA

5-7 grama10% čini medula

Hromafine ćelije

HORMONI SRŽI NADBUBREŽNE ŽLEZDE

Srž nadbubrežnih žlezdi embriološki jeste deo simpatikusnog nervnog sistema.

Adrenalin (epinefrin) je glavni hormon medule nadbubrega, dok je noradrenalin (norepinefrin), zajedno sa dopaminom, najznačajniji neurotransmiter simpatikusnog nervnog sistema. Označavaju se kao

kateholamini.

Hormoni srži nadbubrežnih žlezdi sintetišu se iz amino kiseline tirozina.

Ključni enzim u biosintezi ovih hormona, tirozin hidroksilaza, je enzim koji prevodi tirozin u 3.4-dihidroksi fenilalanin (dopa). U prisustvu nespecifične dopa-dekarboksilaze nastaje dopamin. Delovanjem enzima dopamin-β hidroksilaze dolazi do oksidacije dopamina u noradrenalin, koji zatim prima metil grupu i prelazi u adrenalin.

Hormoni se deponuju u sekretornim vezikulama u spoju sa ATP-om. Čuvanje kateholamina u vezikulama ima i zaštitnu ulogu jer ih štiti od degradativnog dejstva monoamino-oksidaze, citoplazmatskog enzima.

U sekretornim granulama ima 80% adrenalina i 20% noradrenalina.

Kateholamini ne mogu da penetriraju kroz krvno-moždanu barijeru. Tako, dopamin i noradrenalin koji se nalaze u mozgu u njemu se i sintetišu.

Dopamin je aktivno jedinjenje koje inhibira sekreciju prolaktina.Prilikom sekrecije kateholamina u cirkulaciju sekretuje se i dopamin hidroksilaza. Pošto ima dug poluživot merenje ovog enzima u krvi se koristi kao osetljiv indikator sekrecije kateholamina.

Kateholamini se najčešće sekretuju kao odgovor na jak stres stimulus, koji se brzo prenosi kroz nervni sistem. Nevezani za bilo koji protein plazme oni putuju putem krvi i stižu do ćelija gde reaguju sa specifičnim receptornim proteinima na ćelijskoj membrani. Ovi hormoni reaguju sa četiri različita tipa receptora, poznatih kao 1, 2, 1 i 2. Noradrenalin ima samo efekte ( dejstvo), dok adrenalin ima i i dejstvo.

STRES

ADRENALIN, NORADRENALIN KORTIZOL

U slučaju stresa (strah, bol, hladnoća, hirurški zahvat), iz vezikula hormoni se oslobađaju procesom egzocitoze, da bi se kasnije, po završetku njihovih fizioloških funkcija izvesna količina hormona, prvenstveno noradrenalina, vratila iz cirkulacije u ove vezikule i čuvala tu do ponovnog korišćenja.

Adrenalin ispoljava snažne efekte na metabolizam. On je snažan antagonist insulina. Zbog aktiviranja adenil ciklaze i stvaranja c–AMP-a ubrzava glikogenolizu u jetri i mišićima aktiviranjem fosforilaza ovih tkiva. Ubrzava glikoneogenezu u jetri iz mlečne kiseline, amino kiselina i glicerola. Ubrzava proces lipolize u adipoznom tkivu.

ADRENALIN

Zbog ubrzavanja razgradnje masti štedi se glikoza od utroška od strane perifernih tkiva, jer ona sada koriste kao izvor energije masne kiseline.

Ubrzanjem glikogenolize adrenalin obezbeđuje priliv dovoljne količine glikoze CNS-u u stanjima stresa, odnosno obezbeđuje njegovu normalnu funkciju jer CNS koristi kao izvor energije isključivo glikozu, čijom se razgradnjom u aerobnim uslovima dobija potrebna energija u vidu ATP-a.

DRUGI EFEKTI ADRENALINA

POVEĆAVA MINUTNI VOLUMEN SRCA JAČAJUĆI SNAGU KONTRAKCIJE –INOTROPNI EFEKAT

POVEĆAVA FREKFENCU KONTRAKCIJA-

HRONOTROPNI EFEKAT

FIZIOLOŠKE REAKCIJE ADRENALINA U USLOVIMA DELOVANJA ADRENALINA

ORGAN PROCES ILI REZULTAT

MOZAK Povećan protok krviPovećan metabolizam glukoze

KVS Povećana frekfencija i snaga kontrakcije srca, periferna vazokonstrikcija

PLUĆA BronhodilatacijaPovećana ventilacija pluća

MIŠIĆI Povećana glikogenolizaPovećana kontrakcija

JETRA Povećana produkcija glukoze Glikoneogeneza, glikogenoliza glikogeneza

MASNO TKIVO Lipoliza i povećane mk i glicerol

KOŽA, SKELET,GIT, GUT, LIMFATIČNO

Smanjen protok krvi, proteolizaSmanjeno iskorišćavanje glukoze

FEOHROMOCITOM

je kateholamin-produkujući tumor koji može da nastane svuda u organizmu gde postoji hromafino tkivo.

U slučaju pojave feohromocitoma glavni klinički simptom je paroksizmalna hipertenzija; urinom se izlučuju velike količine VMA.

Simptomi hiperprodukcije kateholamina se gube uklanjanjem postojećeg tumora hirurškim putem

FEOHROMOCITOM

Glavobolja

Palpitacija

Bledilo

Znojenje

Tahikardija

Tremor

Anksioznost

Labilna hipertenzija

Paroksizmalna hipertenzija

HORMONI KORE NADBUBREŽNIH ŽLEZDI

GLIKOKORTIKOIDI MINERALOKORTIKOIDI POLNI HORMONI

Glikokortikosteroidni hormoni, prvenstveno kortizol, značajni su za gotovo sve aspekte intermedijernog metabolizma, ali naročito za metabolizam ugljenih hidrata, po kojima su i dobili naziv; sintetišu se u zoni fascikulati.

Mineralokortikosteroidi, od kojih je najznačajniji aldosteron, značajni su za regulaciju metabolizma natrijuma, kalijuma i održavanje ravnoteže vodonikovih jona, čime sekundarno utiču na krvni pritisak; sintetišu se u zoni glomerulozi.

Adrenalni androgeni i estrogeni koji primarno deluju na razvoj organizma i na njegove polne karakteristike, sintetišu se u zoni retikularis.

Ciklopentanoperhidrofenantren sa17 C atoma i 4 prstenaDodaju se C u 10 i 13 i bočni niz vezan za C17.

SINTEZA HORMONA

Ključna reakcija u procesu pojačane biosinteze hormona jeste prevođenje holesterola, prekursora svih steroida koji ima 27 C atoma u 5-pregnenolon, C21 steroid.

5-pregnenolon kasnije služi za sintezu svih hormona:

glikokortikoida,

mineralokortikoida,

androgena i estrogena, te se naziva “stožer steroid”

U enzime koji su potrebni za sintezu steroidnih hormona spadaju: Hidroksilaze Dehidrogenaze Izomeraze Liaze

Acetyl-CoA

GLIKOKORTIKOSTEROIDNI HORMONI

kortizol (hidrokortizon) kortizon kortikosteron 11-dehidrokortikosteron.

Glavni cirkulišući glikokortikoid kod ljudi jeste kortizol. Sinteza glikokortikoida je direktno pod uticajem ACTH, koji po vezivanju za svoje recepore u plazma membrani ćelija koje produkuju glikokortikoide u zoni fascikulati stimuliše sintezu c–AMP-a. ACTH specifično deluje na aktivnost 17--hidroksilaza, koje su ključne u sintezi glikokortikoida.

Sinteza kortizola ima najizrazitiji cirkadijalni ritam u prirodi. Gotovo sav kortizol na dan sintetiše se u ranim jutarnjim satima pre buđenja. Najniže vrednosti kortizola u krvi se sreću u kasnim popodnevnim satima (oko 4h posle podne) pa do ponoći. Te dnevne varijacije u kortizolu odgovaraju fizičkoj aktivnosti organizma, periodima sna i budnosti.

Pik sekrecije ACTH se javlja neposredno pre pika aktivnosti kortizola.

KONTROLA SEKRECIJE KORTIZOLA

Sinteza i sekrecija glikokortikoida se kontroliše nivoom slobodnog kortizola u krvnoj plazmi.

Kada se nivo kortizola smanji ispod donjih fizioloških granica stimuliše se lučenje ACTH-oslobađajućeg hormona iz hipotalamusa (ACTH-RH), koji stimuliše adenohipofizu na lučenje ACTH.

Po dolasku do kore nadbubrega ACTH stimuliše prevođenje holesterola u 5-pregnenolon.

Pošto ACTH zatim stimuliše aktivnost 17--hidroksilaza, on ispoljava svoje efekte samo na sintezu i sekreciju glikokortikoida.

Povećane količine kortizola, mehanizmom negativne povratne sprege, "feed-back" inhibicijom, utiču na smanjenje lučenja ACTH, čime se reguliše količina ovih hormona u cirkulaciji.

U PERIFERNIM TKIVIMAU PERIFERNIM TKIVIMA

Ubrzavaju KATABOLIZAM masti, belančevina

U krvi se povećava nivo cirkulišuće glukoze, cirkulišućih masnih kiselina kao i amino kiselina.

Inhibiraju preuzimanje glikoze (ulazak glikoze u ćelije); izuzetak u tom pogledu jesu jetra, srce, mozak i eritrociti.

Blokiraju sintezu nukleinskih kiselina i proteina i stimulišu njihovu razgradnju.

Antagonista insulina

U JETRIU JETRI

Ispoljavaju ANABOLIČKE efekte

Pojačavaju sintezu specifičnih proteina

Povećava aktivnost transaminaza – alanin transaminaze, tirozina transaminaze i triptofan pirolaze.

Aktivnost ključnih enzima glikoneogeneze se povećava

ULOGE GLIKOKORTIKOSTEROIDA

ULOGE GLIKOKORTIKOSTEROIDA

I. Uloga u odbrambenim reakcijamaImunološke reakcije (imunosupresivno dejstvo- primenjuje se u lečenju autoimunih bolesti i sprečavanju odbacivanja transplantanta)Antiinflamacijsko dejstvo – smanjuje zapaljenjsku reakciju (broj Ly, Mo, Eo)

II. Uloga u funkcionisanju drugih organa i sistemaKVS- održanje normalne funkcije rada srcaMetabolizam elektrolita i vode- inhibiraju lučenje ADH (nema glikokortikoida –nema lučenja ADH retencija i zadržavanje vode). Metabolizam kalcijuma- smanjuje resorpciju iz creva jer inhibiraju 25 hidroksilazuRast i razvoj vezivnog tkiva, mišića i kostiju- visoke doze deluju katabolički- koža je tanka, teško zarastaju rane, atrofija i slabost mišića, osteoporoza)

POREMEĆAJ LUČENJA GLIKOKORTIKOSTEROIDA

Smanjena produkcije hormona (kod insuficijencije kore nadbubrežnih žlezdi) - primarni hipoadrenokorticizam

ADISONOVA BOLEST

Hiperprodukcija hormona -hiperadrenokorticizam

KUŠINGOVA BOLEST

ADISONOVA BOLEST

hipoglikemija,

hiponatremija

praćena hiperkalijemijom

uz pojavu acidoze

kao posledica nedostatka mineralokortikoida.

KUSHING-OV SINDROM

Abdominalna gojaznost

Osteoporoza

Intolerancija na glukozu

Ljubičaste strije

Lice u obliku meseca

Hirzuitizam

Mišićna slabost

Hipokalijemija

Hiperlipidemija

MANIFESTACIJE:

KUŠINGOVA BOLEST

Hiperglikemija praćena glikozurijom,

Negativan azotni bilans,

Zadržavanje natrijuma i vode što je praćeno edemima i hipertenzijom,

Hipokalijemija i hipokalijemična alkaloza, zbog pojačanog gubitka vodonikovih jona.

MINERALOKORTIKOSTEROIDNI HORMONI

DEZOKSIKORTIKOSTERON (DOC), u tragovima i ALDOSTERON, 50 puta aktivniji

Mineralokortikoidi regulišu metabolizam natrijuma, kalijuma i vodonikovih jona, te sekundarno utiču na krvni pritisak.

Sinteza mineralokortikoida odigrava se u zoni glomerulozi gde su skoncentrisane specifične 18--hidroksilaze, (C21 steroidi).

Po sintezi aldosterona u zoni glomerulizi on se sekretuje u krvotok; pod fiziološkim uslovima 60% ukupnog aldosterona plazme je vezano za proteine, prvenstveno za albumine. Preko 95% dezoksikortikosterona je vezano za proteine plazme te ima veoma malo slobodnog, aktivnog hormona.

Mineralokortikoidi regulišu metabolizam elektrolita u organizmu, kao i metabolizam vode. Svoje efekte ispoljavaju prvenstveno na nivou bubrega, digestivnog sistema, pljuvačnih žlezdi, kao i znojnih žlezdi. Mehanizmi delovanja mineralokortikoida su analogni mehanizmima delovanja ostalih steroidnih hormona.

ALDOSTERON

Reapsorpcija Na+

i izlučivanje K+ i H+

ALDOSTERON

U distalnim tubulima povećava resorpciju Na+ i indirektno vode, a sekreciju K+.

Aldosteron povećava broj kanala za natrijum sa luminalne strane i broj Na+K+-ATP-aznih pumpi na bazolateralnoj strani. Aldosteron deluje i na nivou ćelijskih membrana utičući na pravilnu preraspodelu natrijuma i kalijuma ekstracelularno odnosno intracelularno, kao i na ulazak vodonikovih jona u ćeliju kao posledica izlaska kalijumovih jona, kada dolazi do stanja hiperkalijemije.

Aldosteron deluje i na znojne, pljuvačne žlezde, kolon.

RENIN-visoko selektivna proteaza koga sintetišu mioepitelne ćelije bubrega. Razlaže peptidnu vezu u molekulu ANGIOTENZINOGENA koga sintetiše jetra i nastaje dekapeptid ANGIOTENZIN I. Na njega deluje enzim konverzije i nastaje oktapeptid ANGIOTENZIN II koji dovodi do povećanja krvnog pritiska zbog vazokonstriktornih efekata na nivou arteriola i stimulacije lučenja ALDOSTERONA.

RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERON SISTEM

Nedostatak soli

žeđ

MEHANIZAM DELOVANJA ANGIOTENZINA II

Stimuliše sintezu aldosterona u kori nadbubrega

Izaziva vazokonstrikciju u bubrezima, povećava resorpciju Na+ i inhibira sekreciju renina

Povećava krvni pritisak u CNS-u, stimuliše centar za žeđ i povećava sekreciju ADH i ACTH

Kontrakcijom glatkih mišića u arteriolama povećava krvni pritisak.

Poremećaji lučenja mineralokortikoida

U slučaju hipo-adrenokorticizma smanjena je produkcija aldosterona pri čemu se u krvi javlja hiponatremija praćena hiperkalijemijom uz pojavu acidoze, kao posledica prevelikog zadržavanja vodonikovih jona. Hipoaldosteronizam se javlja kod Adisonove bolesti, dugotrajnog dijabeta, insuficijencije krvotoka u kori.

Hiper-aldosteronizam se javlja u slučaju hiperplazije kore nadbubrežnih žlezdi, najčeće se radi o pojavi tumora koji produkuju aldosteron u višku; u krvi se sreće hipernatremija, hipokalijemija praćena alkalozom. Zbog prevelikog zadržavanja natrijuma, zadržava se i veća količina vode te se javlja hipertenzija. Primarni hiperaldosteronizam je nasledna bolest, iz grupe enzimopatija, koja se javlja kao posledica urođenog nedostatka 17--hidroksilaza, koje normalno usmeravaju progesteron u pravcu sinteze glikokortikoida i androgena, te se najveća količina progesterona prevodi u aldosteron. Jedan od karakterističnih znakova ove bolesti je pojava stalne, izrazite, hipokalijemije.

POLNI HORMONI

Polni hormoni se produkuju od strane polnih žlezdi, a delimično se sintetišu i u kori nadbubrega.

Testisi i ovarijumi, pored svoje funkcije da produkuju spermatozoide i jajne ćelije, proizvode seksualne hormone koji kontrolišu primarne i sekundarne polne karakteristike muškaraca i žena. Svi polni hormoni pripadaju grupi liposolubilnih steroida.

Polazno jedinjenje za njihovu sintezu jeste holesterol pri čemu se pri sintezi polnih hormona najpre sintetišu muški polni hormoni, androgeni, koji su direktni prethodnici estrogena, ženskih polnih hormona.

SINTEZA STEROIDNIH HORMONASINTEZA STEROIDNIH HORMONA

U ženske polne hormone spadaju:

* PROGESTERON -

- hormon žutog tela i placente u slučaju graviditeta.

* ESTROGENI HORMONI -

- koji se sintetišu u Grafovom folikulu.

ŽENSKI POLNI HORMONI

PROGESTERONProgesteron sintetiše žuto telo (Corpus luteum) kao i placenta, koja sekretuje progesteron naročito u kasnijem periodu graviditeta. Po svojoj strukturi je C21 steroid. Sintetiše se iz holesterola pod uticajem 20,22-dezmolaze koja cepa bočni lanac holesterola dajući 5-pregnenolon.

Dejstvom dehdrogenaze i izomeraze nastaje progesteron.

U krvnoj plazmi progesteron se transportuje vezan za specifičan globulin-kortikosteroid-vezujući globulin (CBG), koji istovremeno služi i za transport kortizola.

Progesteron se javlja posle ovulacije i izaziva razvoj endometrijuma, pripremajući uterus za eventualni prijem embriona i njegovu ishranu. Količina progesterona u plazmi zavisi od faze menstrualnog ciklusa: za vreme folikularne faze ima ga malo i smatra se da potiče prvenstveno iz kore nadbubrega (ima ga manje od 1ng/ml).

Posle ovulacije produkcija progesterona od strane corpus luteusa naglo raste dostižući maksimalnu koncentraciju od 10-20ng/ml u 4-7-om danu. Ta visoka vrednost se održava narednih 4-6 dana, a zatim naglo pada na početni nivo približno 24 časa pre početka menstruacije.

Merenje progesterona u plazmi se koristi za utvrđivanje ovulacije i normalne funkcije žutog tela kod negravidnih žena. Ako se ovulacija ne odigrava, ne formira se corpus luteum, i ne zapaža se ciklično povećanje progesterona u plazmi.

Progesteron - indukuje sintezu proteina u mlečnim žlezdama i endometrijumu utičući na njihov razvoj, pripremajući uterus za eventualni prijem embriona i njegovu ishranu.

Progesteron - indukuje sekretorne promene u endometrijumu pripremajući ga za implantaciju oplođenog jajeta.

Progesteron - je antagonist estrogenim hormonima.

U toku graviditeta progesteron se u velikim količinama sintetiše u placenti, tako da u poslednjem trimestru dostiže vrednosti od približno 300mg/dan

ESTROGENI HORMONIEstrogeni su ženski polni hormoni.. Koriste se kao kontracepcijsko sredstvo i terapija kod žena u menopauzi. Tri glavna estrogena koja se prirodno nalaze kod žene su

estradiol, estriol i estron

Po svojoj strukturi estrogeni jesu C18 steroidi Najveća količina estrogena proizvodi se u razvijajućem folikulu jajnika, žutom tijelu i posteljici.

Folikulostimulirajući hormon (FSH) i luteinizirajući hormon(LH) podstiču proizvodnju estrogena u jajnicima. Određenu manju količinu estrogena proizvode i jetra, nadbubrežne žlijezde i dojke (ti takozvani sekundarni izvori estrogena jako su važni kod žena u menopauzi).

Estradiol nastaje iz testosterona i estrona, koji nastaju iz androstendiona. Najjači estrogenski učinak ima estradiol (12 puta jači od estradiola, a 80 puta od estriola) zbog čega se smatra glavnim estrogenom.

U ljudskom telu estrogeni nastaju iz androgena. Od prve menstruacije (menarha) do menopauze glavni hormon je 17β-estradiol, a u menopauzi u telu nalazimo više estrona. Tokom menstruacijskog ciklusa nivo estradiola varira, a najviši je pre ovulacije.

Sinteza estrogena zavisi od faze menstrualnog ciklusa pri čemu se od rane folikularne faze do kasne folikularne faze stalno povećava, da bi i corpus luteum produkovao značajne količine estradiola. Za vreme graviditeta u toku 9 meseci produkuje se toliko mnogo estrogena kao što bi se sintetisalo za 100 godina normalnog menstrualnog ciklusa.

FIZIOLOŠKI EFEKTI KOD ŽENAPromene na POLNIM ORGANIMA:

• Estrogeni podstiču formiranje sekundarnih polnih karakteristika kod žene. • Stimulišu rast polnih organa, tokom menstruacijskog ciklusa podstiču rast žlijezda endometrijuma i vezivne strome u materici, pripremajući je za oplodnju. • U dojkama estrogeni podstiču rast dojki i sastava za izlučivanje mlijeka (rast mlečnih žlezda, vezivnog tkiva među njima i nakupljanje masti).

U kostima smanjuju koštanu resorpciju

Voda i elektroliti - estrogeni uzrokuju zadržavanje natrijuma i vode u organizmu, zbog hemijske sličnosti sa hormonima nabubrežne žlezde. Lipidi - povećavaju HDL i trigliceride, smanjuju LDL

Gastrointestinalni trakt - povećavaju količinu holesterola u žuči, a smanjuju pokretljivost creva

U jetri podstiču sintezu proteina Koagulacija – povećavaju nivo faktora koagulacije (2, 7, 9, 10), antitrombina III, plazminogena i povećavaju adhezivnost trombocita

Koža - estrogeni povećavaju debljinu kože i čine je glađom

EFEKTI ESTROGENA NA OSTALE ORGANE I SISTEME

MENSTRUALNI CIKLUS

Dužina ciklusa varira od 25-35 dana i deli se u:

FOLIKULARNU FAZU

LUTEALNU FAZU

MENSTRUACIJU

FOLIKULARNA FAZA

Koncentracije estrogena niske pa se povećavaju rastom folikulaNiski progestronMaksimum LH označavakraj folikularne faze i nakon 16-18 sati nastupa ovulacija.

LUTEALNA FAZA

Lagano pada koncentracijaestrogena, a raste koncentracija progestronaAko ne dodje do oplodnjeKorpus luteum regredira inastupa MENSTRUACIJAsa ljušćenjem endometrijuma

MUŠKI POLNI HORMONIGlavni polni hormon kod muškaraca jeste TESTOSTERON. On se sintetiše u inetrsticijalnim, Lajdigovim, ćelijama testisa, a manjim delom nastaje i u kori nadbubrega.

Pored testosterona ubraja se i ANDROSTERON, nazivaju se androgeni.

Po strukturi C-19 steroidi. Produkcija androgena od strane kore nadbubrega kod žena predstavlja glavni izvor andogena koji utiču na kosmatost i libido.

Kod žena glavni androgen jeste androstendion. On je odgovoran za neke hiperandrogene sindrome koji dovode do prevelike kosmatosti kod žena i poremećaja menstrualnog ciklusa.

Ciljana tkiva za delovanje testosterona jesu polni organi kod muškaraca, gde utiče na razvoj primarnih i sekundarnih polnih karakteristika. Takođe utiče na razvoj koštanog i mišićnog tkiva. Na metabolizam ispoljava uglavnom anaboličke efekte.

TESTOSTERON

5-pregnenolon delovanjem 17--hidroksilaze prelazi u 17--OH-pregnenolon koji se pod uticajem 17,20-dezmolaze prevodi u dehidroepiandrosteron, C-19 steroid.

Delovanjem 3--hidroksisteroid dehidrogenaze i -5,4-izomeraze dehidroepi-androsteron prelazi u androstendion. Delovanjem 17--hidroksisteroid dehidrogenaze androstendion prelazi u testosteron. 17--OH progesteron na koga deluje 17,20-dezmolaza kidajući bočni lanac i gradeći C19-steroid androstendion, direktni prethodnik testosterona.

SINTEZA TESTOSTERONA

ULOGE TESTOSTERONA

Glavna funkcija androgena je: • Diferencijacija unutrašnjih i spoljnih muških genitalija (primarnih seksualnih karakteristika) za vreme embriogeneze

• Razvoj i odražavanje sekundarnih seksualnih karakterist.

• Održavanje seksualnih funkcija (libido i potencija), nekih specifičnih karakteristika ponašanja (kao što je agresija)

• Inicijacija i održavanje spermatogeneze

Na metabolizam belančevina anabolički: pojačavaju akumulaciju amino kiselina u ćelijama i povećavaju sintezu proteina ubrzavanjem sinteze informacionih RNK.

U jedru pojačavaju aktivnost RNK polimeraze, a na nivou ribozoma aktivnost amino-acil-t-RNK sintetaze.

U mišićima, kao i u koštanom tkivu povećava se organska masa.

Stimulišu sintezu kreatin-fosfata naročito u mišićima. Aktiviranjem glikolitičkih enzima, heksokinaze i fosfofruktokinaze ubrzavaju razgradnju ugljenih hidrata,. Povećavaju sintezu masnih kiselina i holesterola.

Stimulišu deponovanje kalcijuma i fosfora u koštano tkivo. Indukuju aktivnost 1--hidroksilaze u bubrežnom tkivu čime ubrzavaju sintezu aktivne forme vitamina D, 1,25(OH)2D3, zbog čega utiču na pojačanu resorpciju kalcijuma i fosfora iz intestinuma.

ULOGE TESTOSTERONA

Kontrola sinteze i lučenja testosterona

Pod direktnim uticajem gonadotropnih hormona iz prednjeg režnja hipofize, LHICSH tj. intersticijal cell stimulirajućeg hormona i FSH.

Primarni efekat LHICSH je da stimuliše sintezu i sekreciju testosterona od strane Lajdigovih ćelija; ovaj efekat je potpomognut FSH, koji povećava broj receptora za LH na ćelijama. Povećani nivo testosterona u krvi smanjuje lučenje LHICSH. Suprotno ovome, testosteron ne utiče direktno na lučenje FSH. Sinteza i sekrecija FSH iz gonadotrofa adenohipofize je direktno u zavisnosti od inhibina, polipeptida koji specifično inhibira lučenje FSH. Inhibin produkuju Sartolijeve ćelije seminifernih tubula. Kada seminiferni tubuli smanje funkciju, sekrecija FSH se povećava kao rezultat nedostatka inhibina. Međutim, sekrecija inhbina nije pod direktnom negativnom feed-back kontrolom FSH, već zavisi od funkcije Sartolijevih ćelija.

POREMEĆAJI LUČENJA

Primarni ili sekundarni hipogonadizam, kada ne dolazi do normalne sinteze testosterona zbog poremećaja na nivou samih testisa ili na nivou hipotalamus-hipofiza, kada se radi o poremećaju lučenja gonadotropina.

Testikularna feminizacija je nasledna bolest kod koje nedostaje enzim 5--reduktaza, izostaje prevođenje testosterona u dihidrotestosteron.

Hiperprodukcija androgena: kao posledica preterane produkcije gonadotropina ili hiperfunkcije testisa pre puberteta - prevremeno polno sazrevanje muškaraca, pubertas precoks.

Kongenitalna hiperplazija kore nadbubrežnih žlezdi uslovljava kongenitalnu hiperprodukciju androgena, te se javlja kongenitalni virilizam.

Izvesni tumori adrenalnih žlezdi dovode do povećane produkcije androgena te dolazi do pojave adrenogenitalnog sindroma. Ako se ove promene u kori nadbubrega javljaju kod devojčica ili žena dolazi do prevelike produkcije androgena te devojčice ili žene stiču muške sekundarne polne karakteristike; javlja se dlakavost muškog tipa (hirsutisam), a dolazi i do virilizma tj. klitoromegalije.

POREMEĆAJI LUČENJA

HORMONI TIREOIDNE HORMONI TIREOIDNE ŽLEZDEŽLEZDE

T4 i T3T4 i T3 ISHRANOM SE UNOSI NEORGANSKI JODID, KOJI SE

APSORBUJE IZ CREVA PREKO KRVI DOPREMA DO TIREOIDNE ŽLEZDE.

TIREOIDNI HORMONI (TETRAJODTIRONIN T4 I TRIJODTIRONIN T3) SE SINTETIŠU KROZ 4 FAZE KOJE SU STIMULISANE TSH :

1) Tireoidna žlezda uzima jodid iz plazme

2) Oksidacija jodida u jod

3) Ugrađivanje joda u tirozil ostatke tireoglobulina. Prvo se formiraju mono i dijodtirozini, a zatim T3 i T4 vezivanjem jodotirozil ostatka u tireoglobulinski molekul. Ugrađivanje J može se blokirati pomoću tiouracila ili sulfonamidima

4) Otcepljivanje T3 i T4 iz tireoglobulinai izlučivanje tireoidnih hormona u cirkulaciju

U plazmi su T3 i T4 vezani za proteine a samo U plazmi su T3 i T4 vezani za proteine a samo je 0,05% T4 i 0,5% T3 u obliku slobodnog je 0,05% T4 i 0,5% T3 u obliku slobodnog hormona.hormona.

Vezani su za 3 proteina:Vezani su za 3 proteina:

- Tiroksin-vezujući protein TBG glikoprotein - Tiroksin-vezujući protein TBG glikoprotein sintetiše se u jetrisintetiše se u jetri

- Tiroksin-vezujući prealbumim TBPA ili - Tiroksin-vezujući prealbumim TBPA ili transtiuretintranstiuretin

- - AlbuminAlbumin

Biološki efekti T4 i T3Biološki efekti T4 i T3 Ispoljavaju anaboličke efekte na sintezu proteina

(strukturnih proteina, enzima i drugih činilaca respiratornog lanca mitohondrija)

Stimulišu metabolizam ugljenih hidrata (ubrzavaju resorpciju glikoze na nivou intestinuma, razlaganje glikogena, stimulišu aktivnost glukozo-6-fosfataze, kao i proces direktne oksidacije glukoze

Ubrzavaju degradaciju holesterola i triglicerida stimulisanjem sinteze žučnih kiselina.

Stimulišu Na+K+-adenozin-trifosfata. aktivnost (ATP-azu). Utiču na normalan metabolizam kalcijuma i fosfora.

Povećavaju brzinu mitohondrijalne respiracije

Poremećaji tireoidne funkcijePoremećaji tireoidne funkcije

InsulinInsulin Pre-proinsulin (84 AK)Pre-proinsulin (84 AK) Proinsulin (A21AK B30AK C33AK)Proinsulin (A21AK B30AK C33AK) Insulin + C-peptid (51AK + 33AK)Insulin + C-peptid (51AK + 33AK)

C-peptidC-peptid ima ima duže poluvreme života u plazmiduže poluvreme života u plazmi od insulina te je nivo c-peptida dobar od insulina te je nivo c-peptida dobar pokazatelj endogene sekrecije insulinapokazatelj endogene sekrecije insulina

InsulinInsulin

Preproinsulin (84 AK)

Proinsulin

(A21AK+B30AK+ C33AK)

Insulin + C-peptid

(51AK + 33AK)

Mehanizam delovanjaMehanizam delovanja

Vezivanje insulina za receptor aktivira tirozin Vezivanje insulina za receptor aktivira tirozin kinazu i autofosforilaciju b - subjedinicekinazu i autofosforilaciju b - subjedinice

Efekti insulinaEfekti insulina

1.1. omogućava transport glukoze kroz ćelijske omogućava transport glukoze kroz ćelijske membranemembrane

2.2. povećava stvaranje glikogenapovećava stvaranje glikogena

3.3. Stimuliše sintezu proteinaStimuliše sintezu proteina

4.4. Inhibira ketogenezuInhibira ketogenezu

5.5. Inhibira glukoneogenezuInhibira glukoneogenezu

6.6. Povećava razlaganje glukozePovećava razlaganje glukoze

Antagonisti insulinuAntagonisti insulinu

Suprotno insulinu hormonu koji teži da snizi Suprotno insulinu hormonu koji teži da snizi koncentraciju glukoze u krvi nekoliko koncentraciju glukoze u krvi nekoliko kontraregulatornih hormona (kontraregulatornih hormona (glukagon, glukagon, kortizol, adrenalin i hormon rastakortizol, adrenalin i hormon rasta) teže da ) teže da povećaju nivo glukoze u krvi.povećaju nivo glukoze u krvi.

Uključena su 2 mehanizma:Uključena su 2 mehanizma:- glikogenoliza - glikogenoliza - glukoneogeneza- glukoneogeneza

Insulin

Glukagon

Insulin i glukagon su glavni kontraregulatorni hormoniInsulin i glukagon su glavni kontraregulatorni hormoni

GlukagonGlukagon Stvaraju ga alfa ćelije LangerhansaStvaraju ga alfa ćelije Langerhansa Stimulus za sekreciju je hipoglikemijaStimulus za sekreciju je hipoglikemija Povećava nivo glukoze u krviPovećava nivo glukoze u krvi

GlukagonGlukagon

Polipeptid sa jednim lancemPolipeptid sa jednim lancem Stimuliše rezgradnju glikogena u jetri tako Stimuliše rezgradnju glikogena u jetri tako

što aktivira fosforilazu-kinazušto aktivira fosforilazu-kinazu Povećava i razlaganje mastiPovećava i razlaganje masti

KLINIČKE MANIFESTACIJE

Diabetes Melitus-Tip I

nedostatak sekrecije insulinanedostatak sekrecije insulina

u etiologiji je najčešće autoimuna destrukcija u etiologiji je najčešće autoimuna destrukcija ‑c‑celija elija pankreasapankreasa

infektivni agensi i visrusi mogu direktno oštetiti infektivni agensi i visrusi mogu direktno oštetiti pankreas ili indirektno tako što menjaju antigeni sastav pankreas ili indirektno tako što menjaju antigeni sastav

‑‑celcelije menjaju svojuije menjaju svoju MHC clas MHC clasu u II regionII region

insulininsulinska terapija je neophodnaska terapija je neophodna

Gubitak oko Gubitak oko 85% 85% ‑cel‑celija je klinička manifestacijaija je klinička manifestacija

Diabetes Melitus-Tip II

Periferna rezistencija na efekte insulina

Postepeno slabljenje pankreasne funkcije zbog stalne hiperinsulinemije i iscrpljivanja pankreasne rezerve

Bolest favorizuje gojaznost i slabije kretanje

Terapija su dijeta, oralni preparati i fizička aktivnost, a kasnije može i insulin