2. liberaciÓn controlada...

2. LIBERACIÓN CONTROLADA 12horas

2.1 Liberación retardada, sostenida, específica en un sitio.

2.2 Liberación en el receptor.

2.3 Velocidad de liberación y consideraciones posológicas.

2.4 Ventajas y limitaciones de la liberación controlada.

2.5 Características del fármaco vs. liberación: fisicoquímicas (pKa, estabilidad, fijación a proteínas, etc.) y biológicas (absorción, distribución, metabolismo, vida media biológica y efectos colaterales).

2.6 Formas farmacéuticas orales, pulmonares, vaginales, etc.

2.7 Formas farmacéuticas parenterales. Implantes.

Forma Farmacéutica Lugar de absorción Lugar de acciónLiberación del fármaco absorción Eliminación

klib kabs kel

Las formas farmacéuticas convencionales secaracterizan porque liberan sus componentes activos demanera inmediata hacia el lugar de absorción, siguiendo elsiguiente esquema:

Implicando que la velocidad de liberación es mayorque la de absorción y por lo tanto, es esta última la quegobierna el suministro de fármaco.

Forma Farmacéutica Lugar de acción

Liberación del fármaco Eliminación

klibkel

gobierna el suministro de fármaco.

Sin embargo, en las formas de liberación modificada, kabses mayor que klib, es decir el principio activo se ajusta alsiguiente esquema:

Concentración plasmática

Concentración tóxica

Infusión venosaInfusión venosa

Liberación retardada

Dosis única

Dosis doble

Multidosis


Tiempo

Concentración subterapéutica

Liberación Prolongadao sostenidaO extendida


Sistemas de liberación modificada

Sistemas en los que se modifica la velocidad y/o el lugar en donde se liberan el p.a.

1.-Sistemas de liberación prolongada (extended release (XR, SR))

Sistemas que permiten un τ mínimo igual a 2 veces al convencional

El valor de tmax está dado por el tiempo durante el que se mantiene los nivelesplasmáticos en estado de equilibrio estacionario Cee.

Debido a la gran semivida de absorción, la semivida de eliminación es modulablepor la absorción.

2.-Sistemas de liberación retardada (delayed release (retard, R))

Sistemas que no liberan el fármaco inmediatamente después de administralos.

El valor de Cee será prácticamente el mismo que se obtendría con un sistemaconvencional. El valor de tmax , será mayor y existe un gran período de latencia

3.-Sistemas de liberación lenta.

Sistemas que liberan el fármaco más lentamente que un sistemaconvencional. Están diseñados para prevenir o minimizar los efectos secundariosque puedan presentarse utilizando sistemas convencionales. Existe una disminuciónen la concentración plasmática máxima y aumento de tmax.

Control del lugar

Formas farmacéuticas convencionales

No hay control del lugar dónde se produce

la liberación

Formas de liberación controlada

Administración

Liberación

(Absorción) Administración

Control del lugar dónde se produce

la liberación

VECTORIZACIÓN

Liberación selectiva de principios activos a nivel de órganos, tejidos

o células sobre los que han de ejercer su acción, mediante la utilización

de acarreadores

Distribución

Biofase

Exofase Distribución

Liberación

Biofase

�Minimizar efectos secundarios indeseables

�Aumentar la eficacia del principio activo

�Evitar la biodegradación del fármaco durante

su distribución

VENTAJAS

su distribución

�Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

�Complacencia del paciente

�Liberación constante del activo, cinética de orden

cero

RESTRICCIONES

• Fármacos poco solubles: Liberación lenta intrínseca.

• Baja potencia: Tamaño prohibido por la dosis.

• Larga vida media: Acción sostenida intrinsecamente (>8hrs)

• Vida media corta: Dosis múltiple excesiva (<3hr)• Vida media corta: Dosis múltiple excesiva (<3hr)

• Estrecho índice terapéutico: Riesgo de alcanzar dosis adversas.

• Falta de correlacción entre niveles plasmáticos y duración de la acción terapéutica.

.- Sistemas de liberación sostenida o prolongadaProlongar el tiempo de acción terapéutica con la máxima eficacia y el

mínimo riesgo. ¿Cómo?:.- M. fisiológicos: incorporar sustancias que regulen la absorción o eliminación (adrenalina-procaina).- M. químicos: retrasar la absorción transformando el activo en un producto menos soluble. .- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes

.- Sistemas terapéuticos

.- Vectores y/o acarreadores

.- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes que disminuyan la velocidad de absorción.

Formas de presentación y aplicación del medicamento, capaces de ceder la sustancia activa en un punto concreto del organismo, a un ritmo y durante un período de tiempo predeterminados, con una finalidad de acción sistémica o local. Sistemas resultado de microingeniería

Formas microscópicas de transporte del fármaco

Paul Ehrlich

Silesia (hoy Strzelin, Polonia), 14 de marzo de 1854 - Hamburgo, 20 de agosto de 1915).

Eminente bacteriólogo alemán, ganador del premio Nobel de Medicina en 1908.del premio Nobel de Medicina en 1908.

“magic bullets”

CLASIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIÓN DE FÁRMACOS DE LIBERACIÓN CONTROLADA

1.- SLF de velocidad preprogramada1.1.- Permeación a través de membranas poliméricas1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica1.3.- Microreservorios

2.- SLF modulados por activación2.1.- Estímulos físicos

2.1.1.- Presión osmótica2.1.2.- Presión hidrodinámica2.1.3.- Presión de vapor2.1.4.- Activados mecánicamente2.1.5.- Activados magnéticamente2.1.6.- Activados por sonoforesis2.1.6.- Activados por sonoforesis2.1.7.- Activados por iontoforesis2.1.8.- Activados por hidratación

2.2.- Estímulos químicos

2.2.1.- Activados por pH

2.2.2.- Activados por iones

2.2.3.- Activados por hidrólisis

2.3.- Estímulos bioquímicos

2.3.1.- Activados por enzimas2.3.1.- Activados por enzimas

3.-SLF regulados por retroalimentación3.1.- Regulados por bioerosión3.2.- Regulados por biorespuesta3.3.- Autoregulados

4.-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras:

• Sistema reservorio o capsular: el principio activo se encuentra incluido en una especie de reservorio, que puede ser de naturaleza líquida o sólida, el cual se haya envuelto por una fina película del material de recubrimiento.película del material de recubrimiento.

• Sistema matricial: el principio activo se encuentra altamente disperso en la matriz polimérica.

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 días t1 = 28 días

Id.-Sistemas matriciales

Matrices hidrófilicas

Constituidos por un esqueleto poroso, inerte, el que incorpora elp.a. y agentes solubilizantes. Estos sistemas pueden dividirse endistintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en ladosificación.

Cinética de liberación Q = k*T1/2

Factores que influyen en le proceso de liberaciónp.a./excipiente, porosidad (> 0.25), superficie, solubilidadp.a./excipiente, porosidad (> 0.25), superficie, solubilidad

Polímeros matriciales

*Naturales : agar, alginatos.

*Semisintéticos (chitosanos, almidomes modificados ).

*Eteres de celulosa: Metil, hidroxietil, hidroxipropil, carboximetil éteres.

*Derivados del ácido acrílico: Grupo de los carbómeros y el carbopol®.

El grupo de los carbómeros posee una variada aplicación el los SLC en sistemas de inclusión (p.a.en los interticios de la red 3D), sistemas megaloporosos y matrices hidrofílicas (por su capacidad gelificante)

Ie.-Matrices lipídicas

Sistemas constituidos por grasas o lípidos que al contacto con los fluidosdel TGI sufren un gradual proceso de erosión, liberando así lentamente el p.a.

Problemas de estabilidad: transiciones polimórficas o amorfocristalinas quedan lugar a endurecimiento.

La velocidad de liberación del p.a. está determinada por la difusión del p.a.y la erosión (enzimática, hidrólisis o solubilización iónica ) de la matriz.

Por lo anterior la velocidad de liberación del p.a es altamente dependientede la composición de los fluidos del TGI y su pH.

Exc.: Lipasa pancreática, CaCO3 , tensoactivos o polímeros hidrófilos.

Gelucires: Corresponden a mezclas de mono, di y triésteres de glicerol ymono y diésteres de PEGs. Debido a sus diversos PF y dispersión en agua permitenobtener un elevado control de la liberación del p.a.

Aplicaciones farmacéuticas:

• Reducir el efecto irritante de compuestos ácidos en la mucosagástrica. Ejemplo: aspirina (D’onofrio, Oppenheim y Bateman,1979).

• Enmascarar olores y sabores. Ejemplo: diclofenac sódico (Al-• Enmascarar olores y sabores. Ejemplo: diclofenac sódico (Al-Omran y col., 2002) y paracetamol (Chiappetta y col., 2004).

• Conseguir una liberación sostenida o controlada del principioactivo a partir de la forma farmacéutica. Esta es, en laactualidad, la aplicación más frecuente de lamicroencapsulación (Dash, 1997).

• Encapsular proteínas y polipéptidos con materiales derecubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradaciónenzimática (ejemplo: vía oral) (Couvreur y Puisieux, 1993).

Principios activos microencapsulados:

Principio activo

Finalidad microencapsulación

Presentación final

Paracetamol Enmascaramiento de sabor

Comprimido

Aspirina Enmascaramiento de sabor

Comprimido / cápsula

Principio activo

Finalidad microencapsulación

Presentación final

Paracetamol Enmascaramiento de sabor

Comprimido

Aspirina Enmascaramiento de sabor y/o reducción de

Comprimido / cápsulasaborReducción de irritación gástricaLiberación controladaBromocriptina Liberación controlada Suspensión inyectable

Acetato de leuprolide

Liberación controlada Suspensión inyectable

Nitroglicerina Liberación controlada Cápsula

Progesterona Liberación controlada Varios

sabor y/o reducción de irritación gástrica

Bromocriptina Liberación controlada Suspensión inyectable

Acetato de leuprolide

Liberación controlada Suspensión inyectable

Nitroglicerina Liberación controlada Cápsula

Progesterona Liberación controlada Varios

Productos en el mercado:

• Lupron Depot® (Takeda-Abott), empleado en eltratamiento de cáncer de próstata.

• Sandostatin LAR® (Novartis) y EnantoneDepot® (Takeda-Abott), utilizados en eltratamiento de cáncer.tratamiento de cáncer.

• Parlodel LA® (Novartis), empleado para tratar laacromegalia.

• Decapeptyl® (Debiopharm), utilizado en eltratamiento paliativo del cáncer de próstataavanzado.

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento:

• Grasas (cera carnauba, alcohol estearílico y gelucires®).

• Proteínas (gelatina y albúmina)• Proteínas (gelatina y albúmina)

• Polímeros: -Naturales (alginatos, dextrano,

chitosan)

-Semisintéticos (derivados de las

celulosas)

-Sintéticos (derivados acrílicos,

poliésteres alifáticos)

••SustanciasSustancias dede altoalto pesopeso molecularmolecular formadasformadasporpor lala repeticiónrepetición dede unidadesunidades químicasquímicassimplessimples llamadasllamadas monómerosmonómeros..

Polímeros

simplessimples llamadasllamadas monómerosmonómeros..

••LasLas moléculasmoléculas dede loslos polímerospolímeros puedenpuedenunirseunirse enen formaforma lineallineal oo ramificarseramificarseformandoformando retículosretículos tridimensionalestridimensionales..

*HOMOPOLÍMEROS*HOMOPOLÍMEROS

Formados por la misma unidad monomérica.Formados por la misma unidad monomérica.

Clasificación

Formados por la misma unidad monomérica.Formados por la misma unidad monomérica.

*COPOLÍMEROS*COPOLÍMEROS

Formados por distintas unidades Formados por distintas unidades monoméricas.monoméricas.

Tipos de copolímeros

A AB B A AB B A AB B

- Alternados

A A B BA A B B B A A A

- En bloque

A B B AB B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

polímeros: Tacticidad

••PolímeroPolímero isotácticoisotáctico:: configuraciónconfiguración enen dondedonde sesetienetiene aa todostodos loslos sustituyentessustituyentes deldel mismomismo ladolado dede lalacadenacadena principalprincipal deldel polímeropolímero..cadenacadena principalprincipal deldel polímeropolímero..

••PolímeroPolímero sindiotácticosindiotáctico:: loslos sustituyentessustituyentes sese colocancolocanalternativamentealternativamente aa unun ladolado yy otrootro dede lala cadenacadenaprincipalprincipal..

••PolímeroPolímero atácticoatáctico:: lala disposicióndisposición dede loslossustituyentessustituyentes enen lala cadenacadena principalprincipal eses alal azarazar..

Polímeros cristalinos y

amorfos

TodosTodos loslos materialesmateriales sólidossólidos puedenpuedenTodosTodos loslos materialesmateriales sólidossólidos puedenpuedenclasificarseclasificarse dede acuerdoacuerdo aa susu estructuraestructuramolecularmolecular enen cristalinoscristalinos yy amorfosamorfos..

Biomateriales

• Biodegradables:Ácido poli(láctico), ácido

poli(láctico-co-

• No biodegradables:

poli(láctico-co-glicólico), poli(ε-caprolactona), poliamidas, polianhídridos, polialquilcianoacrilatos, etc.

Poli(metilmetaacrilato), poli(hidroxietilmetaacrilato), poli(isobutilcianoacrilato), poli(acrílico) (Carbomer), poli(metaacrilatos) (Eudragit®), etc.

Liberación de fármaco desde una matriz

Liberación de fármaco desde un reservorio a) oral b) transdérmica

Multipartículas

Partículas monoliticas

Cronoterapia


Influencia del pH en la liberación

Sistemas inteligentesStimulus Hydrogel MechanismpH Acidic or basic

hydrogelChange in pH — swelling — release of drug

Ionic strength Ionic hydrogel Change in ionic strength — change in concentration of ions inside gel — change in swelling — release of drug

Chemical species Hydrogel containing electron-accepting groups

Electron-donating compounds — formation of charge/transfer complex — change in swelling — release of drug

Enzyme-substrate Hydrogel containing immobilized enzymes

Substrate present —enzymatic conversion —product changes swelling of gel — release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles dispersed in alginate microshperes

Applied magnetic field —change in pores in gel —change in swelling — release of drug

Thermal Thermoresponsive hrydrogel poly(N-isopro-

Change in temperature —change in polymer-polymer and water-polymer interactions —isopro-

pylacrylamide)water-polymer interactions —change in swelling — release of drug

Electrical Polyelectrolytehydrogel

Applied electric field —membrane charging —electrophoresis of charged drug — change in swelling — release of drug

Ultrasound irradiation

Ethylene-vinyl alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation —temperature increase — release of drug


Sistemas de liberación inteligentes que son sensibles a su medio ambiente (pH)


Sistema de liberación por activación de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba: Hidrólisis ácida del ether vinilico de diplasmetilcolina, generando cadenas simples superficialesAbajo: Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana por la hidrólisis ácida de los lípidos.


Fzas atractivas:el gel colapsa yse elimina eldisolvente

Fzas repulsivas:

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles empleados en la liberación de fármacos (son las responsables de la interconversión en dos fases)

Fzas repulsivas:el egel seexpande y seabsorbedisolvente

SISTEMA DE LIBERACION BIOEROSIONABLE EN BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO.

Riki Goldbart., Joseph Kost. PharmaceuticalResearch, Vol. 16, No 9, 1999. Pp 1483-1486.

Sistemas de liberación vía oral

La vía oral es la más ampliamente usada

Diseño de medicamentos

� Fisiología gastrointestinal y anatomía� Fisiología gastrointestinal y anatomía

� Farmacocinética, farmacodinamia

� y Fisicoquímica.

� Diseño de la formulación

� Fisicomecánica

Consideraciones en el diseño de SLM

Orientado a una base farmacoterapéutica racional, el fármaco ha formularse en un SLM debecumplir requisitos fisicoquímicos, farmacocinéticos y biofarmacéuticos.

1.-Requisitos Fisicoquímicos*El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberación del fármaco.

*Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del fármaco debe ser mayor a 0.1mcg/mL.

*Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y lípidos de membrana del TGI.

2.-Requisitos Farmacocinéticos2.-Requisitos Farmacocinéticos*Farmacocinético lineal (aclaramiento plasmático independiente de la dosis).

*Fármacos con actividad baja deben poseer un VD bajo.

*Semivida biológica no superior a las 12 hr (1-8 hr).

3.-Requisitos Biofarmacéuticos

*Elevada absorción del fármaco en el TGI (difusión pasiva).

*Biodisponibilidad cercana al 100% (> 75%).

*Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorción del fármaco.

SLM para administración oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberación y elementos de la

fisiología del TGI, los SLM se pueden clasificar como sigue:

1.- Sistemas con liberación continua del p.a.

Sistemas osmóticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofílicas y lipídicas

Resinas intercambiadora de iones

2.- Sistemas con liberación continua con tránsito GI retardado

3.- Sistema de liberación diferida

Sistemas entéricos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberación controlada de fármacos

Sistema de liberación que proporciona una liberación de fármaco vía oral con una cinética predecible y reproducible durante un tiempo predeterminado.reproducible durante un tiempo predeterminado.

Sistemas que actúan en una región gastrointestinal específica.

Sistema de liberación controlada

Velocidad efectiva terapéuticamente, lugar deseado, tiempo requerido: Desarrollo del sistema de liberación.

Modulación del tiempo de tránsito gastrointestinal:Para conseguir que el sistema de liberación del fármaco Para conseguir que el sistema de liberación del fármaco sea transportado al “target” o al lugar de absorción y estar allí por un tiempo prolongado para maximizar la liberación del fármaco.

Minimización del efecto del primer paso:Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberación de fármacos para liberación controlada vía oral

a) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por presión osmótica.

b) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por presión hidrodinámica.por presión hidrodinámica.

c) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por permeación de membrana.c1) Membranas microporosasc2) “target” intestino por resistencia fluido gástrico

d) Sistema de liberación gastrointestinal controlados por difusión en gel.

Desarrollo de sistema de liberación de fármacos para liberación controlada vía oral

e) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por pH.

f) Sistema de liberación gastrointestinal controlados por intercambio iónico.

Núcleo del fármaco más agente activo osmóticamente

Membrana semipermeable rígida de polímero biocompatible (acetato de celulosa)

Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica

(acetato de celulosa)

Orificio de diámetro controlado

( )Des

m

mW Sh

AP

t

Q ππ −=

Liberación: velocidad de orden cero

Cuando la concentración del agente osmóticamente activo


Cuando la concentración del agente osmóticamente activo baja, el patrón de liberación no rige cinética de orden cero:

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

−

+

= Vt= Volumen total del compuestotz=tiempo en el cual el fármaco se libera con cinética de orden cerotr = Duración del tiempo de residencia


Orificio de liberación osmótica

Núcleo osmóticoConteniendo al fármaco

Membrana semipermeable


Si un sistema osmótico se cubre con un polímero bioerosionable (cubierta entérica)

Liberación en la región baja gastrointestinal


Orificio para la liberación de droga

Reservorio defármaco

Sistema de dos compartimientos

Compartimiento osmóticamente activo Partición movibleRecubierta

semipermeable

Sistemas de liberación gastrointestinal por presión hidrodinámica


Líquido con la

Contenedor colapsable del

fármaco

Lámina de polímero hidrofílico

hinchable

Líquido con la formulación del

fármaco

Aberturas anulares

Sistemas de liberación gastrointestinal por presión hidrodinámica

Perfil de liberación del fármaco de orden cero

( )es

m

mf

h

AP

t

Qθθ −=

Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por permeación de membrana

ÚSOS:Parches transdérmicos (nitroglicerina)

Liberación ocular (pilocarpina)

Liberación intrauterina (progesterona)

Membranas:

Microporosas

No porosa


Liberación oral:

Cubierta polimérica no porosa

Tránsito Tránsito gastrointestinal

Membrana microporosa


Membranas microporosas

Tableta = Núcleo con el fármaco más excipientes

Cubierta = Copolímero de cloruro de vinilo más acetato de vinilo (polímero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

++Agente inorgánico formador de poros (lauril sulfato de magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberación controlando la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo más plastificante, dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)


Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco


“target” intestino por resistencia fluido gástrico

Tableta = Núcleo con el fármaco más excipientes

Cubierta = Etil celulosa más metilcelulosa o hidroximetil celulosa ftalato (insoluble en fluido gástrico)

Cubierta entérica resistente al fluido gástrico


“target” intestino por resistencia fluido gástrico

Sistema de liberación gastrointestinal controlados por difusión en gel

Se hace con polímeros formadores de geles

Se dispersa el fármaco en capas de CMC soluble en agua y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en agua pero hinchable.

Se comprimen estas capas ⇒⇒⇒⇒ Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberación gastrointestinal controlados por difusión en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y así formular dos fármacos incompatibles juntos

Fármacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la liberación por la difusión a través de gel

Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los fármacos ( ácidos o básicos ) independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el fármaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un polímero formador de capas permeables al fluido gastrointestinal (derivados de celulosa)

Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeación del fluido

gastrointestinal. La permeación también

La liberación:

gastrointestinal. La permeación también

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren.

Sistema de liberación gastrointestinal controlados por intercambio iónico

Liberación controlada por fármacos iónicos o ionizables

Se compleja el fármaco con una resina de intercambio

Se cubre con polímero no soluble pero permeable al agua

(copolímeros modificados con ésteres poliacrilicos y metacrílicos)


Fármacos catiónicos

Resina-SO3- � fármaco+ + H+

Resina-SO3H + fármaco


Fármacos aniónicos

Resina-[N(CH3)3+] � fármaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + fármaco


Ventajas

La velocidad de liberación es independiente del pH, temperatura y volumen actividad enzimática.

El sistema se administra como gránulos, lo cual puede El sistema se administra como gránulos, lo cual puede eliminar el efecto de vaciado gástrico.

Se puede formular como suspensión estable.


Ejemplo

Modulación del tránsito gastrointestinal

Prolongación de la retención gastrointestinal

•Sistema de liberación intergástrico balanceado hidrodinámicamente.hidrodinámicamente.

•Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico.

•Sistema de liberación gastrointestinal inflable.

•Sistema de liberación controlado osmóticamente intergástrico.

•Sistema de liberación controlado intrarumen.



•Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivo.

•Coadministración con fármacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal.


Sistema de liberación intergástrico balanceado hidrodinámicamente

Se incorpora entre un 25-75% w/w de uno o más hidrocoloides formadores de geles (HPMC, HEC, HPC, NaCMC) en los gránulos y se comprimen en tableta o se encapsulan.se encapsulan.

La formulación debe:

Formar una barrera cohesiva de gel

Tener densidad menor que la del contenido gástrico

Disolverse lentamente para funcionar como reservorio


Sistema de liberación intergástrico balanceado hidrodinámicamente

Si el sistema de liberación flota, comienza a humectarse, se forma una capa de gel y comienza a difundir el fármaco en el estómago.

Sistema de liberación controlada ⇒ 6 horas

Sistema de liberación convencional ⇒ 60 min. Ya desintegrado y vaciado.


Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico

Cámara de flotación

Pared microporosaReservorio del fármaco

Entra el fluido gástrico, disuelve el fármaco y sale ya preparado para disolverse en el intestino.

Sistema de liberación gastrointestinal inflable




Cápsula:

Se disuelve después de la ingestión oralLibera el dispositivoLibera el dispositivoEl soluto se libera desde la matriz

Filamento:

Se disuelve poco a poco en el fluido gastrointestinalFinalmente hace que la cámara libere el gas colapsado y es eliminado del estómago

Sistema de liberación controlado osmóticamente intergástrico


Sistema de liberación controlado intrarumen




Se mezcla el fármaco soluble en agua con polímero insoluble en agua (acetato de etilen-vinilo)

Se comprime

Se mezcla el polímero insoluble en agua y un diluyente degradable en agua

Se comprime

Controla la velocidad de liberación del fármaco dependiendo de la lactosa

Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal

Mucus: Sobre la superficie celular

Células resistentes a HCl y pepsina

Mucina= cadena de oligosacáridos más ácido salicílico terminalsalicílico terminal

pKa= 2.6 Neutraliza el HCl y contrarresta la acción de la pepsina

Tiene propiedades adhesivas


Polímero bio(muco)adhesivo

Polímero natural o sintético que se adhiere a las membranas biológicasmembranas biológicas

Tiene flexibilidad molecular

Contiene grupos funcionales hidrofílicos

Posee peso molecular específico, longitud de la cadena y conformación.


PolímerosFuerza

mucoadhesiva in vitro

Calidad bioadhesiva

CMC 193 Excelente

Carbopol 185 Excelente

Policarbofil - Excelente

Eficacia biomucoadhesiva de polímeros


Tragacanto 154 Excelente

Na Alginato 126 Excelente

HPMC 125 Excelente

Gelatina 116 Excelente

Pectina 100 Buena

Acacia 98 Mala

Providona 98 Mala


Polímeros con grupos –COOH (poliacrílicos) aumentan la bioadhesión

Polianiones con alta densidad de carga son más activos

Se puede medir con un tensiómetro e intestino fresco de cerdo.

Ab = a0 + a1Cbp + a2CBP2


Ab = BioadhesiónCbp = Concentración de polímeroA0, A1, a2 = Constantes

PAA = ácido poliacrílico

BCP = Copolímero poliacrílico binario

TCP = Copolímero poliacrílico ternarioTCP = Copolímero poliacrílico ternario


A más hidrofílicos aumentan la bioadhesion

La copolimerización disminuye la bioadhesión

Excipientes farmacéuticos (lactosa, almidón, avicel) disminuyen la bioadhesión

La velocidad de disolución de la cubierta formada por polímeros biomucoadhesivos controla la duración de la adhesión.El polímero biomucoadhesivo debe ser hidratado para tener actividad como tal.

Coadministración con fármacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal


Los fármacos antimuscarínicos (propontenila)

disminuyen la motilidad gastrointestinal

II.-Sistemas con TGI retardado y liberación continua

Considerando que el tiempo de tránsito GI presenta importantesvariaciones, se hace interesante su modificación para que éste se realice en untiempo mayor.

Un método para retrasar el vaciado gástrico, consiste en formular uncomprimido con densidad menor a del contenido gástrico (sistemas HCB).

Estos comprimidos está formulado con un hidrocoloide que contiene elp.a., el que modula la liberación del fármaco. Ej. HPMC, agentes retardantes dela liberación como el alcohol cetílico, mono o diestearato de glicerilo opromotores de la liberación como el manitol o la lactosa.promotores de la liberación como el manitol o la lactosa.

Variables a considerar: Posición del individuo, dieta, tamaño del comprimido

Ej. formulación HBC Diazepam 15 mg.

Otro mecanismo potencial para incrementar el eltiempo de permanencia gástrica son los sistemasbioadhesivos, los que están constituidos por un polímero,capaz de interactuar con la mucina del mucus que recubreel TGI, y que contiene el p.a.

Exiten problemas prácticos para conseguir loanterior, tales como:

1.-La motilidad gástrica es lo suficientemente intensacomo para desprender el sistema de la capa de mucina.

2.-La renovación constante de la capa de mucina puededesprender el sistema, bloqueando nuevos sitios de unión.

3.-El pH de estómago no favorece la bioadhesión.

4.-El TGI no siempre favorece la bioadhesión directa.

Las lectinas, capaces de adherirse a la membranaGI, parecen superar los problemas anteriores, presentandoutilidad potencial en sistemas bioadhesivos

Sistemas con liberación diferida

En estos sistemas se pueden incluir las formulaciones que proporcionan unaliberación selectiva a nivel del colón ( lo que aumenta la biodisponibilidad del fármaco,disminuye la degradación en el TGI ), sitio que presenta un gran tiempo de permanenciafavoreciendo la absorción (principalmente en el ciego y colon ascendente) y la acciónlocal.

Las formulaciones de liberación colónica presentan aplicaciones tales como:

*Mejorar la eficacia del tratamiento de patologías inflamatorias intestinales.

*Incremento de biodisponibilidad de péptidos ( no metabolizable por la flora*Incremento de biodisponibilidad de péptidos ( no metabolizable por la floracolónica ) y moléculas gastrolábiles.

Objetivos de una formulación colónica

Proteger al p.a.

Uniformar el tiempo de permanencia a nivel colónico.

Asegurar el reconocimiento del sistema por la mucosa colónica.

Asegurar una liberación espacialmente específica.

Las formas farmacéuticas deliberación colónica permiten la liberación delp.a. mediante el reconocimiento de señalesespecíficas.

1.-Sistemas Entéricos

a) Cambios de pH

Formulados con polímeros desolubilidad pH-dependiente como derivadosde celulosa (acetoftalato de celulosa ) o losEugragits L (<6) o S (<7).Eugragits L (<6) o S (<7).

b) Tiempo de tránsito:

Se utilizan polímeros entéricos solubles en el intestino.

Algunos de estos sistemas están constituidos por un núcleo con el p.a., unacubierta externa soluble a pH > 5, y otra cubierta formada por un polímerohidrofílico hinchable (HPMC), las que condicionan el período de latencia.

Ej. Sistemas Pulsincap®.

2.-Matriz biodegradable

Utilizan los mcs de degradación típica de la flora local como las polisacaridasas, azorreductasas, glucosidasas.Ej.

*Polisacáridos naturales: Peptinato de calcio

*Mucopolisacáridos: Sulfato de condroitina

*Azo-polímeros: Copolímeros de estireno,

derivados del 2-hidroxietilenmetacrilato,derivados del 2-hidroxietilenmetacrilato,

divinilazobenceno.

*Azo-hidrogeles sintéticos: Termopolímeros del ac.

Acrílico N-terbutilacrilamida, N,Ndimetilacrilamida,

, 4,4 di-metacriloilamino azobenceno.

Fármacos embebidos en hidrocoloides

El p.a. está incluido en cápsulas ocomprimidos utilizando que contienen polímeroshidrófilos con elevada capacidad gelificante (derivadosde celulosa o del alcohol polivinílico). Dependiendo desu mecanismo de liberación, los hidrocoloides puedendividirse en :

a.- Producen un gel muy viscoso e insoluble.

b.-Producen un gel de baja viscocidad y levementeb.-Producen un gel de baja viscocidad y levementesoluble

El proceso de liberación depende de ladisolución gradual del hidrocoloide, por lo que laliberación es mas rápida al final de la disolución dehidrocolide.

La liberación del fármaco podrá entoncesmodularse mediante los tipos y las proporciones depolímeros y/o variando la proporción del fármacorespecto a los excipientes y a la superficie.


Eliminación del efecto del primer paso

Liberación de fármacos vía mucosa

Absorción eficiente de fármacos:.-No hay presencia del estrato corneo..- Rica vascularización.- Se evita efecto de primer paso

La cantidad de fármaco absorbido depende de :La cantidad de fármaco absorbido depende de :.- Concentración del fármaco.- Vehículo usado.- Tiempo de contacto con las mucosas.- Drenaje venoso de la mucosa.- Grado de ionización del fármaco y pH de la

zona de absorción.- Tamaño molecular del fármaco.- Relativa solubilidad lipídica

TIPOS DE MUCOSAS

1.- Ocular

2.- Tracto respiratorio

3.- Nasal

4.- Oral (sublingual y bucal)4.- Oral (sublingual y bucal)

4.- Vaginal

5.- Intrauterina

6.- Rectal

Liberación de fármacos vía ocular

La mayoría de los tratamientos son para la administración tópica a tejidos alrededor de la cavidad ocular

Problemas:

•Dilución con las lágrimas•Dilución con las lágrimas•Drenado por flujo de lágrimas y nasal (1.2% disponible)

Soluciones:

Aumentar la concentración del fármaco Mayor cantidad de fármaco

Mayor absorciónMayor efectos secundarios


Soluciones:

Instilación frecuente

Prolongación del tiempo de contacto

Aumentando la viscosidad

Ungüentos insolubles en agua


Problema:

Glaucoma, aumento de la presión ocular

Tratamiento ⇒ pilocarpina ⇒ 17 dosis/hora⇒ 2-3% Absorbido por el

humor acuoso⇒ drenaje nasolacrimal

OCUSERT⇒ drenaje nasolacrimal

Etilen vinil acetatiPilocarpina-alginato

13.4 mm

Anillo de dióxido de titanio

OCUSERT


Fluido lacrimal

Canaleslacrimales

Sacos

Liberación ocular

Cavidadprecorneal

7.5 µL

0.66 µL/min

Absorción

metabolismo

Endotelio

Epiteliocorneo

Absorción

corneal

Sacos lacrimales

Fuerza gravitacional

Ducto nasolacrimal

narizAbsorción

nasal

AbsorciónConjuntiva

(no productiva)Humoracuoso

Eliminación

Circulación sistémica


Permeación transcorneal


Sistema ocusert: liberación controlada de pilocarpina

Injerto oval flexible ⇒ Pilocarpina más ácido algínico⇒ Membrana lipofílica de etileno más

acetato de vinilo( )m

tRmp

h

CCKD

dt

dQ −= =

dt

dQVelocidad de liberación por unidad de área superficial

Dp= Difusividad de la pilocarpina en la membranamembranahm= Espesor de la membranaKm= Coeficiente de partición entre el núcleo y la membranaCR= Concentración de pilocarpina en el reservorioCT= Concentración de pilocarpina en el fluido lacrimal

Para variar la liberación:•Cambio en el espesor de la membrana•Cambio en el tipo de membrana•Incorporar aditivos a la membrana

Si CR>>Ct manteniendo una disolución saturada (Cs)en el reservorio, la velocidad de liberación es constante hasta que CR<CS


Liberación en función del espesor de la membrana


Algunos ejemplos de sistemas de liberación controlada vía ocular

•Epinefrina

•Lentes de contacto hidrofílicosMayor eficacia terapéutica, mayor contacto con el ojoLentes de contacto hidrofílicos que captan medicamento y

•Esteroides antiinflamatorios

Lentes de contacto hidrofílicos que captan medicamento y lo liberan lentamente al ojo

Acetato de prednisolona y acetato de hidrocortisona para conjuntivitis.

Fármaco más matriz polipeptídica y matriz polisacárida, se disuelven en fluidos acuosos a velocidad controlada

Liberación de fármacos vía mucosa del tracto respiratorio

Se usa para liberación local en pulmón o para liberación sistémica.

La distribución del fármaco depende de:.- Formulación.- Formulación.- Concentración.- Tamaño de partícula.- Solubilidad lipídica.- Método de administración.- Lugar de administración

La inhalación se puede dar por:.- Vaporización.- Nebulización.- Aerosolización.- Instilación directa

Los fármacos:Los fármacos:.- Llegan a las vías superiores.- Se distribuyen en función del tamaño de partícula(En humanos partículas > de 0.4 µm y < de 1µm, se depositan en la nasofaringe, 1-4µm alcanzanalvéolos).- Los fcos lipídicos llegan a vía respiratorias distalesy se distribuyen más rápido que los hidrofílicos.

Posibles problemas:

.- Metabolismo pulmonar

.- Unión a proteínas

.- Transporte mucociliar (aumenta o disminuye el t..- Transporte mucociliar (aumenta o disminuye el t.de residencia)

.- Toxicidad del fármaco

.- Toxicidad del propelente u otros excipientes

Liberación de fármacos vía nasal

Mejor biodisponibilidad que la administración oral

Mejor biodisponibilidad de péptidos por:Promotores de absorción

Inhibidores enzimáticosInhibidores enzimáticos

Microesferas bioadheribles

Ventajas de la vía nasal:Evita efecto de primer paso

Velocidad de absorción similar a la intravenosa

Rica vasculatura y estructura altamente permeable

Fácil administración


Parámetros físicos y químicos

Efecto del tamaño molecular



Efecto del volumen de perfundido

10mL

20 mL

3 mL

5 mL



Efecto de la velocidad de perfusión

Sí aumenta la velocidad de perfusión, aumenta la absorción

nasal y entonces la absorción alcanza un nivel de meseta nasal y entonces la absorción alcanza un nivel de meseta

que es independiente de la velocidad de perfusión

> 2 mL/min



Efecto del pH de la disolución



Efecto de la lipofobicidad del fármaco



Efecto de la concentración del fármaco

Liberación de fármacos vía mucosa oral

Absorción rápida:Rica vascularizaciónAusencia de estrato corneoSe evita efecto de primer paso y ciclo enterohepático

Ejem: infarto

La absorción depende de:.- Tiempo de contacto.- Ionización del fármaco (pH de la saliva=6.5-6.9)

Liberación de fármacos vía rectal

Liberación de fármacos vía vaginal

Beneficios de la administración vaginal

� Liberación continua del fármaco

� Eliminación del efecto de primer paso

Dosis vía oral

Anillo vaginal

Tiempo

Liberación de fármacos vía vaginal

La absorción del fármaco depende de:

.- Disolución en el polímero

.- Difusión a través del polímero

.- Partición y difusión a través del fluido vaginal.- Partición y difusión a través del fluido vaginal

.- Penetración a través de la mucosa vaginal

.- Transporte y distribución desde circulación sistémica

Ejemplos:

Matriz polimérica : silicona

Liberación de fármacos vía intrauterina

Métodos anticonceptivos:.- Pildoras anticonceptivas.- Condones o diafragmas.- Dispositivos intrauterinos

.- No medicados: inflamación del endometrio.- No medicados: inflamación del endometrio(Acero inoxidable, polietileno, polipropileno)

.- Medicados: Cu, Progesterona

1920: Alambre metálico flexible1968-1974: Biopolímero compatible------: Polietileno en forma de T

Sistemas de liberación vía transdérmica

Infusión intravenosa continua:

.- Se evita efecto de primer paso

.- Se consigue que el nivel de fármaco en el cuerposea constante, prolongado y terapeuticamente sea constante, prolongado y terapeuticamente activo.

Hospitalización

Solución: Administración continua de fármaco vía piel

Consecuencia: Desarrollo de sistemas transdérmicosde liberación de fármacos

LA PIEL:

.- Uno de los órganos más extenso y más accesible del organismo:

Adulto = 2 m2 de superficie de pielAdulto = 2 m2 de superficie de pielRecibe 1/3 parte de la sangre circulante

.- Elástica, dura y autoregenerativa

.- Espesor de 2.97 ± 0.28 mm

.- Capa de separación entre el medio ambiente y el sistema circulatorio y los órganos internos

.- Sirve como barrera contra ataques químicos y físicos y es un escudo contra la invasión demicroorganismos

Durante años la piel se ha usado para la administración tópica de fármacos dermatológicos para lograr acción farmacológica a nivel local.

.- El fármaco difunde al tejido meta por su aplicación en la proximidad y antes de que se distribuya a la circulación sistémica.circulación sistémica.

Ejem: Hidrocortisona para dermatitisPeroxido de benzoilo para acnéNeomicina para infecciones superficiales

Esquema

Si la piel se usa como puerto de administración para acción sistémica:

.- el fármaco se distribuye

.- absorción a la circulación sistémica

.- distribución al tejido meta

Ejemplos:.- nitroglicerina para prevenir infarto.- escopolamina para el mareo.- estradiol para la menopausia

ORIGEN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIÓN TRANSDÉRMICOS

Emplasto o cataplasma: sistema de liberación de fármacos para uso externo o sistemático

Origen: China, hace cientos de añosJapónInglaterra: emplasto Allcock´s (árnica y Inglaterra: emplasto Allcock´s (árnica y

belladona)

Soporte superior

Línea de liberación

Base de goma + fármaco herbal

RECIENTES DESARROLLOS EN LIBERACIÓN TRANSDÉRMICA

Hombres trabajando con estrógenos

Desarrollaron características femeninas

¿?: La piel no es tan impermeable

Desarrollo de los SLF tipo parche:

.- TDD controlados por permeación de mb poliméricas

.- TDD controlados por dispersión en polímeros adhesivos

.- TDD controlados por dispersión en polímeros no adhesivos

.- TDD controlados por disolución en microreservorios

MECANISMOS DE TDD DE LIBERACIÓN CONTROLADA

Para que un fármaco alcance el tejido meta desde el lugar de administración en la superficie de la piel, debe:

.- Poseer propiedades fisicoquímicas que .- Poseer propiedades fisicoquímicas que faciliten el paso

por el estrato corneopor la epidermisa la microcirculación de la dermis

( )rds CCPdt

dQ−=

dQ/dt = Velocidad de permeación a través de lasdiferentes capas de la piel

Cd: [Fármaco] en la fase donadora (superficie del estrato corneo)del estrato corneo)

Cr: [Fármaco] en la fase receptora (circulación sistémica)

Ps: Coeficiente de permeabilidad de la piel al fármaco

s

ssdss

h

DKP /=

Ks/d : Coeficiente de partición del fármaco entre elsistema de liberación y el estrato corneo

Dss: Difusión aparente del fármaco a través de la piel en el estado estacionariopiel en el estado estacionario

hs: Espesor total de la piel a atravesar

Ps = constante

Ya que Ks/d , Dss y hs son constantes en ciertas condiciones.

Para conseguir una velocidad constante de permeación de fármaco

Cd >> Cr

( )rds CCPdt

dQ−=

dsCPdt

dQ=

Si Cd es constante, dQ/dt será constante

Para mantener constante Cd, hay que liberar el fármacode su f.f.al estrato corneo a una velocidad mucho mayor que la de absorción. (Rd >>Ra)

Así Cd ≥ Ces, siendo Ce

s la solubilidad del fármaco en el estrato corneo

e

ssCPdt

dQ=

La velocidad de permeación depende de: Ps y Ce

s

El estrato corneo es la capa limitante para la permeación a través de la piel. Para estudiar la cinética de permeación a través de la piel se hacen estudios usando las celdas de difusión de Franz:

Membrana: Piel abdominal de ratón afeitado

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8 Nitroglicerina

dQ

/dt (

mg/c

m2/d

ía) (4.786 / 1.585)

dQ/dt max

0 2 4 6 8 10-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

Cd (mg/cm2)

dQ

/dt (

mg/c

m

TECNOLOGÍAS PARA DESARROLLAR SISTEMAS TDD

Sistemas TDD controlados por permeación a través de membrana polimérica

El reservorio de fármaco está situado entre una lámina superior y una mb polimérica que controla la velocidad

Reservorio del fármaco

Capa adhesiva


Mb polimérica

Lámina de plástico metálico impermeable al fármaco

.- El fármaco solo se libera a través de la mb polimérica

.- Los fármacos sólidos:.- se dispersan homogeneamente en una matriz

polimérica (poli-isobutileno).- se suspenden en un medio viscoso (pasta)

(silicona).- se disulelven en un disolvente liberable

(alcoholes)(alcoholes)

.- La mb puede ser:.- microporosa.- no porosa, con cierta permeabilidad al fármaco

(copolímero de etileno-vinilo)

.- La capa adhesiva debe ser hipoalergénica y proporcionar contacto íntimo con la piel (silicona adherible)

La velocidad de liberación se puede adecuar a las necesidades del fármaco:

.- Con la composición del reservorio

.- Con la permeabilidad de la mb y su espesor

Ejemplos:.- Transderm-nitro: nitroglicerina para un día.- Transderm-nitro: nitroglicerina para un día

.- Transderm-scop: escopolamina para 3 días

.- Catapres-TTS: terapia semanal de la hipertensión

.- Duragesic: 72 horas para dolor crónico

r

aamammrm

mamarm ChDKhDK

DDKK

dt

dQ

//

//

+=

Cr: Concentración del fármaco en el reservorio

Km/r: Coeficiente de partición del fármaco entre elreservorio y la membrana.

Ka/m: Coeficiente de partición del fármaco entre eladhesivo y la membranaadhesivo y la membrana

Da: Coeficiente de difusión del fármaco a través del adhesivo

Dm: Coeficiente de difusión del fármaco a través de lamembrana (porosidad y tortuosidad si microporosas)

hm y ha: Espesor de la membrana y del adhesivo

Sistemas TDD controlados por difusión a través de matriz polimérica

El reservorio del fármaco se forma dispersando el fármaco sólido en una matriz polimérica hidrofílica o lipofílica y posteriormente moldeándolo en discos medicados con un espesor y área superficial definidos.

Capa plástica impermeable al fármacoCapa plástica impermeable al fármacoCapa absorbente

Hoja de aluminio (base oclusiva)

Anillo adhesivoReservorio

2/1

2

=

t

DCL

dt

dQ ppd

Ld: Dosis inicial de fármaco en la matriz polimérica

Cp: Solubilidad del fármaco en la matriz polimérica

Dp: Difusión del fármaco en la matriz polimérica

Cp y Cr es prácticamente igual, ya que solo el fármaco disuelto se puede liberar.

Capa impermeable al fármaco

Polímero adhesivo cargado de fármaco(poliacrilato)

En el estado estacionario, la liberación de fármaco no sigue una cinética de orden cero:

( )[ ] 2/1

2/12 pppd DCCL

t

Q−=

L : Dosis inicial de fármaco en la matriz poliméricaLd: Dosis inicial de fármaco en la matriz polimérica

Cp: Solubilidad del fármaco en la matriz polimérica

Dp: Difusión del fármaco en la matriz polimérica

Sistemas TDD controlados por el gradiente de fármaco en el reservorio

Para evitar un comportamiento que no siga una cinética de orden cero se plantea conseguir un gradiente de concentración en el reservorio.

DKdQ=R1

R2

R3

Rn

Rn<R3<R2<R1

)()(

/ad

a

ara hLth

DK

dt

dQ=

ha: Aumenta con el tiempo

Ld: Aumenta con el espesor de la capa

Sistemas TDD controlados por disolución en microreservorios

Híbrido entre los dos anteriores (gradiente y matriz)

El reservorio:

.- Se suspende el fármaco en una disolución acuosa de un agente solubilizante (PEG).

.- Se dispersa en un polímero hidrofílico por medio de homogeneización de alta velocidad.

.- Se forman miles de reservorios microscópicos

.- Se hace entrecruzamiento del polímero y así se consigue un disco de superficie y espesor constante.

( )

+

−−

+=

mll

llp

ppsdp

psp

KKh

BSDBS

AKhDhD

AKDD

dt

dQ 111

A: a/b. Siendo a la [fco] en la piel sobre la Sfco en la misma y b la [fco] en la parte externa sobre la Sfco en la misma.

B: la [fco] en el polímero sobre la Sfco en el mismo.

Kl, Km, Kp : Coeficiente de partición del fármaco entre el Kl, Km, Kp : Coeficiente de partición del fármaco entre el líquido, la matriz, mb polimérica y la piel.

Dl, Dp, Ds : Coeficiente de difusión del fármaco a través del líquido, la mb y la piel.

Sl y Sp: Solubilidad del fco en el líquido y en la matriz

h1, hp y hd: Espesor del líquido, la membrana y la capa de dilución.

EVALUACIÓN CINÉTICA DE LOS TDD

1.- Cinética de liberación in vitro

Celdas de difusión de Franz sin membrana

2.- Cinética de permeación in vitro

Celdas de difusión de Franz con membrana:.- Mb animal (Piel abdominal de ratón afeitado).- Mb de cadáver humano

3.- Biodisponibilidad transdérmica en humanos

4.- Correlación permeación in vitro e in vivo

OPTIMIZACIÓN DE LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE TDD

El estrato corneo es impermeable a muchos fármacos y existe interindividualidad en el comportamiento del mismo.

Por ello:Es necesario que la permeabilidad de fármacos através de la piel sea gobernada por la liberación través de la piel sea gobernada por la liberación del fármaco a la piel y no por l absorción del mismo

adp RRR

111+=

Rp: Velocidad de permeación

Rd: Velocidad de liberación

Ra: Velocidad de absorción

( )22/1

22/1

)/(1

/

tQn

tQmRp +

=k

m2

1=

++=

sc

aqvs

p

sc

RKK

RKR

kCK

Rn

32

3

1

12

k: constante

Rsc, Rvs, Raq: Resistividad a la difusión del estrato corneo, piel viable y compartimiento acuoso de la dermis.viable y compartimiento acuoso de la dermis.

K1, K2 y K3: Coeficiente de partición entre el polímero y el estrato corneo, éste y la piel viable, la piel viable y la dermis.

Cp: Solubilidad del fármaco en el polímero.

15

20

25

30

35

40

Velo

cidad d

e p

erm

eaci

ón (µ

g/c

m2/h

)

Rd < Ra Ra < Rd

0 20 40 60 80 100 120 140 160 1800

5

10

15

(Velocidad de liberación)2 (µg2/cm4/h x 10-4)

Velo

cidad d

e p

erm

eaci

ón (

Control por elSistema deliberación

Control por el estrato corneo

AVANCES EN LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE LOS TDD

Ventajas de los SLC transdérmicos:

.- Evita riesgos e inconvenientes de la terapiaparenteral

.- Evita la variación en la absorción y metabolismoasociados a la administración oralasociados a la administración oral

.- Permite administración continua de fármacos

.- Se evita el efecto de primer paso

.- Reduce la posibilidad de niveles sobre o bajo los eficientes

.- Proporciona un régimen terapéutico simplificado

.- Permite finalizar rápidamente con la medicación, simplemente removiendo el parche

Modos de reducir las propiedades de barrera de la piel y aumentar la permeación transdérmica

1.- Mejora de la permeación transdérmica con profármacosbiocompatibles.

Fco hidrofílico Fco hidrofóbico

Ejemplo:CH3

OR2

R1O

Estradiol

R1 R2

17β-estradiol -H -H17β-estradiol -H -H

Estradiol-17-acetato -H

Estradiol-3,17-diacetato

Estradiol-17-valerato -H

Estradiol-17-heptanoato -H

Estradiol-17-cipionato -H

C CH3

OC CH3

O

C CH3

OC (CH2)3CH3

O

C (CH2)5CH3

OC CH2CH3

O

200

300

400g/c

m2)

Estradiol diacetato

Estradiol acetato

Estradiol

0 20 40 60

0

100

Tiempo (h)

Q (µ

g/c

m

2.- Aumento de la permeación transdérmica porpromotores de la permeabilidad de la piel

NCH2(CH2)nCH3

O

RO C

O

CH2(CH2)nCH3

1-alquil Azacicloheptan-2-onaÁcidos alcanóicos y

alquilésteres saturados

CH3S

O

CH2(CH2)nCH3

RO

O

CH2(CH2)nCH2 C

CCH3(CH2)nCH2

Alquilmetil sulfóxidoÁcidos alcanóicos y

alquilésteres insaturados

La acción de varios promotores de la permeabilidad de la piel se debe a:

.- la estructura molecular de los fármacos

.- la longitud de la cadena alquílica

.- el grupo carboxilo

3.- Permeación transdérmica facilitada por iontoforesis

La iontoforesis es un proceso que facilita el transporte de fármacos iónicos mediante la aplicación de una corriente eléctrica. Su acción depende de:

.- Intensidad de la corriente

.- Duración de la misma

4.- Permeación transdérmica facilitada por sonoforesis

Sistemas de liberación vía parenteral

Vía mucosas: Bd del fármaco limitada por su permeabilidad a través de membranas.

Vía oral: Variaciones en el transito GI y efecto de primer paso.

Vía parenteral: .- Inyección intravenosa: completa absorción de

fármacos y rápido alcance del lugar de acción..- Vía IM o subcutánea: no tan rápida, pero rápida

Eliminación rápida(Rápida absorción pero duración corta de la acción)

Solución: Infusión intravenosaPros: Se mantiene la dosis terapéutica por el tiempo deseado

Contras: Es necesaria la hospitalización

DESARROLLO DE FORMULACIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOTCONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOT

Disolución acuosa u oleaginosa de fármaco = reservorio en el sitio de inyección.

Ventajas: Se alcanza un nivel de fármaco

constante y dentro del rango terapéutico con

reducción de la frecuencia de inyección.

El efecto (velocidad de absorción) dp de:

.- Tipo de vehículo

.- FQ del fármaco

.- Interacciones fármaco-vehículo

.- Interacciones fármaco-tejido

Sistemas inyectables de liberación de fármacos

Se pueden usar diferentes formulaciones farmacéuticas:

.- Vehículos viscosos miscibles con agua (PVP, gelatina)

.- Vehículos inmiscibles con el agua (aceitesvegetales)

Tipos de formulaciones

vegetales)

.- Suspensiones tixotrópicas

.- Preparaciones insolubles en agua (Sales, complejos, ésteres)

.- Dispersión en micropartículas poliméricas

.- Coadministración de vasoconstrictores

Formulaciones depot controladas por disolución

La v. Absorción del fármaco es controlada por la lenta disolución de las partículas de fármaco en la formulación o en el fluido biológico alrededor de la formulación.

ssa

h

CDS

t

Q=

Q/t: v. DisoluciónSa: área superficial de las partículasD : Coeficiente de difusión en el medio

dht=

Ds: Coeficiente de difusión en el medioCs: Solubilidad del fármaco en el mediohd: espesor de La capa de difusión

¿Cómo controlar la disolución?

.- Formación de complejos de baja solubilidad

.- Suspensión de macrocristales

Formulaciones depot del tipo adsorción

Conclusiones:.- Estos sistemas no siguen cinética de orden cero

¿Por qué?

1.- Disminución del área superficial con la disolución2.- Difícil de mantener constante la Cs, ya que la

absorción es muy rápida.

Formulaciones depot del tipo adsorción

Se forman uniendo el fármaco a un adsorbente

Adsorbente + fármaco Fármaco -adsorbente

bm

f

bmb

f

C

C

aCC

C+=

1Cf: [Fco] libreCb: [Fco] adsorbido por 1gCbm: [Fco] max. adsorbido por 1ga: constante

Formulaciones depot tipo encapsulación

Formulaciones depot tipo esterificación

Encapsular fármacos dentro de una barrera de permeación o dispersarlos en una matriz polimérica.

Los polímeros deben de ser biodegradables: gelatina, dextrano, polilactato, PLA/GA

Formulaciones depot tipo esterificación

Se producen por la esterificación de un fármaco : Profármaco

Profármaco: insoluble en agua, DEPOT

Profármaco Fármaco

Formulaciones desarrolladas:

1.- Penicilina: Formación de ésteres, suspensionesoleaginosas, suspensiones acuosas tixitrópicas.

2.- Insulina: complejación con protamina, precipitados decomplejos con Zn.

3.- Vitamina B : Suspensión oleaginosa, síntesis de un3.- Vitamina B12: Suspensión oleaginosa, síntesis de underivado insoluble.

4.- Esteroides: Esterificación de fármacos.

5.- Antipsicóticos: esterificación

6.- Contraceptivos: Derivados con baja solubilidad en medios acuosos.

Biofarmacia

La liberación y la extensión de disponibilidad del fármaco va a ser dado por el paso más lento en la siguiente secuencia farmacocinética:

Partículas de fármaco en suspensión

Disolución Fármaco en

disolución

Partición

suspensión disolución

Soluto en el fluido tisularAbsorción

Circulación sistémica

EliminaciónTejido meta

Efecto de las propiedades fisicoquímicas

1.- Velocidad de disolución en la formulación2.- Tamaño de partícula y cristalinidad del fármaco3.- pH de la formulación4.- pKa del fármaco5.- Lipofilicidad del fármaco6.- Coeficiente de partición entre la formulación y el tejido6.- Coeficiente de partición entre la formulación y el tejido7.- Solubilidad del fármaco en el lugar de inyección8.- Interacciones del fármaco con otros ingredientes de la

formulación9.- Viscosidad de la formulación, afecta a la difusión del

fármaco hacia los tejidos.

Efecto de las condiciones fisiológicas

Si se usa un aceite como medio de dispersión, éste:.- Debe ser estable, no reaccionar con el fármaco.- No debe ser demasiado viscoso,(tª) (agujas).- Debe ser inerte y no irritante biologicamente

.- Actividad muscular

.- Lugar de aplicación del fármaco

Velocidad de

absorciónabsorciónPara elegir la ruta y el lugar de inyección (gluteo superior externo):

.- Velocidad deseada y extensión de laabsorción sistémica

.- V.total a administrar

.- Frecuencia de dosis

.- Irritación, concentración y acidez o basicidad

.- Edad y condición física del paciente

Bases farmacocinéticas

Para mantener la [fármaco] dentro del rango terapéutico es necesario que la cantidad liberada sea lo suficientemente grande para compensar la eliminada en ese intervalo de tiempo

DD DB DEk0 ke

D: dosis en el sistema de liberación, absorbida y eliminada.eliminada.

BeB Dkk

dt

dD−= 0

.- La concentración en el organismo no dp de la dosis en la formulación

.- Si la vida media es corta (ke alta), es necesarioque k0 sea grande para mantener los niveles constantes en el organismo.

( )tkDe

Bee

Vk

kC

−−= 10

DD DB DEk1 ke

BeDB DkDk

dt

dD−= 1

( )( )eD

tktk

DB

kkV

eeDkC

e

−−

=−−

1

11

DD disminuye con el tiempo de liberación, por ello tb CB

Preferible un SL que siga una cinética de liberación desde el

vehículo de orden cero

SISTEMAS IMPLANTABLES DE LIBERACIÓN DE FÁRMACOS

Historia

.- 1861: Primeros implantes subcutáneos (pellet defármacos)

.- 1936: Se retoma esta misma idea (pellet de esteroides).- 1936: Se retoma esta misma idea (pellet de esteroides)

Gran variabilidad(Eliminación de esta metodología)

.- 60´s: Membranas de silicona

.- 70´s: Otras membranas biocompatibles

Desarrollo de estos sistemas

1.- SLF controlados por difusión

1.1.- Permeación a través de membranas

poliméricas (no porosas, microporosas,

semipermeables)

1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica 1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica

(polímeros lipofílicos, hidrofílicos o hinchables y

porosos)

1.3.- Microreservorios (Hidrofílico en matriz lipofílica

y viceversa)

1.4.- Hibridos matriz-membrana (Mb hidrofílica en

matriz lipofílica y viceversa)

2.- SLF modulados por activación

2.1.- Presión osmótica

2.2.- Presión de vapor

2.3.- Activados magnéticamente2.3.- Activados magnéticamente

2.4.- Activados por hidratación

2.5.- Activados por hidrólisis

SLF controlados por permeación a través de membranas

poliméricas

Reservorio:Partículas sólidasDispersión de partículas sólidas en líquido o sólido

Mb polimérica:Material no porosoMaterial microporoso (y/o semipermeable)Material microporoso (y/o semipermeable)

Encapsulación:MicroencapsulaciónExtrusiónMoldeado

Ejemplo: Norplant = implante subcutáneo, liberación constante por 6 años, dosis diaria = 29.9 µg/día

SLF controlados por difusión a través de matrices

poliméricas

Reservorio: Dispersión homogénea de partículas sólidasen una matriz polimérica.

Incorporación: .- Mezclado del fármaco sólido con unpolímero líquido viscoso o un polímero semisólidoa temperatura ambiente, seguido por a temperatura ambiente, seguido por entrecruzamiento..- Mezcla del fármaco sólido con un polímero

fundido a altas temperaturas.

Método: Las dispersiones se moldean o extruyen

Ejemplo:Compudose (estradiol para liberaciónsubcutánea)

SLF tipo híbrido matriz-membrana

Reservorio: Dispersión homogénea del fármaco sólido enuna matriz polimérica

Sistema emparedado entre una matriz y una mb Poliméricas

Ejemplo: Norplant II (estrógenos, administraciónEjemplo: Norplant II (estrógenos, administraciónsubcutánea)

Duración: 4añosVelocidad: 17.6 µg/día

SLF controlados por partición en microreservorios

Reservorio: Suspensión de cristales de fármaco en una disolución acuosa de un polímero miscible en agua.

Millones de microreservorios en la matriz poliméricaPosibilidad de tener una membrana poliméricaPosibilidad de tener una membrana polimérica

SLF activados por presión osmótica

Reservorio: Disolución o formulación semisólida

( ) ( )[ ]eses

m

mw PPh

AP

dt

dv−−−= ππσ

Pw, Am y hm: permeabilidad en agua, área superficial, espesor de la mb semipermeable.

σ: coeficiente de reflexión de la mb

πs- πe: Diferencia de presión osmótica

Ps-Pe: Diferencia de presión hidrostática

SLF activados por presión de vapor

Reservorio: Disolución de fármaco en una cámara de infusión

l

pd

dt

dV v

µ128

14.3 4∆=

d y l: diámetro interno y longitud de lacánula de liberación.

∆pv: Diferencia de pr.de vaporµ: Viscosidad de la disolución

SLF activados magnéticamente

Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipode liberación. Según la magnitud y la duración de la energía electromagnética el fármaco será liberado a diferente velocidad.

SLF activados por hidratación

El equipo se hace con polímeros hidrofílicos que se hinchan con la hidratación.

El fármaco se libera por difusión a través de los poros formados en la matriz polimérica por hinchamiento.

SLF activados por hidrólisisSLF activados por hidrólisis

Se dispersa el fármaco sólido en una matriz polimérica bioerosionable o biodegradable.

La liberación del fármaco se da por una mezcla de efectos: bioerosión de la mmatriz y difusión a través de ella.

Aplicaciones biomédicas

Con los implantes vía subcutánea o intramuscular se consigue acceso a la circulación sistémica para alcanzar biodisponibilidad total y liberación controlada de fármacos. (Problemas en vía oral, transdérmica, IV u otros SLC por esta misma vía)

.- Conformidad del paciente

.- Liberar el fármaco a una velocidad controlada

.- Fácilmente implantable

.- Simple de producir y barato

Aplicaciones

.- Bomba para la infusión de heparina (evita coagulación).- Mantener baja velocidad de infusión.- Fuente de pode inacabable.- Baja frecuencia de relleno.- Relleno mediante inyección subcutánea.-Biocompatible con los tejidos

.- Implante subdérmico para liberación de progestina

(anticonceptivo)

.- Implante subdérmico de gonadotropina (cáncer de

prostata)

Polímeros BD probados para liberación de fármacos

PGA ProteínasPGA ProteínasPLA Polipéptidos sintéticosPLA/GAPoli- ε−caprolactonaPolihidroxibutíricoPoliorto ésteresPolialquilcianoacrilatoPolianhidridosPolidihidropiranos

Interacción anfitrión-implante

Reacciones del anfitrión hacia el implante: Inflamación: posible bloqueo de la liberaciónRespuesta inmune

Mínima superficie del implanteSuperficie suaveSuperficie suave

Un implante debe:.- Ser bioestable.- No tóxico.- Removible

http://depa.pquim.unam.mx/liberacion

Disposición individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales(principios activos) y excipientes (Materia inactiva) para constituir unmedicamento.

Mezcla de uno o más principio activos que presenta ciertas

Forma farmacéutica (de dosificación o galénica)

Mezcla de uno o más principio activos que presenta ciertascaracterísticas físicas para su adecuada dosificación, conservación yadministración.

Es la forma de preparación de un medicamento con el fin de posibilitar su administración.

Liberación modificadaFormas farmacéuticas convencionales

.- liberan sus componentes activos de manera inmediata

Forma Farmacéutica Lugar de absorción Lugar de acciónLiberación del fármaco absorción Eliminación

klib kabs kel

Velocidad de liberación > Velocidad absorción

Forma Farmacéutica Lugar de acción

Liberación del fármaco Eliminación

klibkel

Formas de liberación modificada

Velocidad de liberación > Velocidad absorción

kabs > klib


Concentración tóxica

Infusión venosaInfusión venosa


Dosis única

Dosis doble

Multidosis


Tiempo

Concentración subterapéutica

Liberación prolongada


Control del lugar

Formas farmacéuticas convencionales

No hay control del lugar dónde se produce

la liberación

Formas de liberación controlada

Administración

Liberación

(Absorción) Administración

Control del lugar dónde se produce

la liberación

VECTORIZACIÓN

Liberación selectiva de principios activos a nivel de órganos, tejidos

o células sobre los que han de ejercer su acción, mediante la utilización

de acarreadores

Distribución

Biofase

Exofase Distribución

Liberación

Biofase

�Minimizar efectos secundarios indeseables

�Aumentar la eficacia del principio activo

�Evitar la biodegradación del fármaco durante

su distribución

VENTAJAS

su distribución

�Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

�Complacencia del paciente

�Liberación constante del activo, cinética de orden

cero

RESTRICCIONES• Fármacos poco solubles: Liberación lenta intrínseca.

• Especificidad de lugar: absorción limitada por el tránsito gastrointestinal.

• Baja potencia: Tamaño prohibido por la dosis.

• Larga vida media: Acción sostenida intrinsecamente (>8hrs)

• Vida media corta: Dosis múltiple excesiva (<3hr)

• Estrecho índice terapéutico: Riesgo de alcanzar dosis adversas.

• Falta de correlacción entre niveles plasmáticos y

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS

MEDICAMENTOSAS

� GASEOSAS – en general la vía pulmonar es más rápida que la oral

• Gases: como el oxígeno o el óxido nitroso

• Inhalaciones: son soluciones de fármacos se administran por nebulizaciones.nebulizaciones.

• Aerosoles: son dispersiones muy finas contenidas en un envase presurizado.

� NUEVAS FORMAS FARMACEUTICAS

• Parches: son de liberación lenta del fármaco a la circulación general Ej: analgésicos, nicotina, nitroglicerina, estrógeno, escopolamina etc.

.- Sistemas de liberación sostenida o prolongadaProlongar el tiempo de acción terapéutica con la máxima eficacia y el

mínimo riesgo. ¿Cómo?:.- M. fisiológicos: incorporar sustancias que regulen la absorción o eliminación (adrenalina-procaina).- M. químicos: retrasar la absorción transformando el activo en un producto menos soluble. .- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes

.- Sistemas terapéuticos

.- Vectores y/o acarreadores

.- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes que disminuyan la velocidad de absorción.

Formas de presentación y aplicación del medicamento, capaces de ceder la sustancia activa en un punto concreto del organismo, a un ritmo y durante un período de tiempo predeterminados, con una finalidad de acción sistémica o local. Sistemas resultado de microingeniería

Formas microscópicas de transporte del fármaco

1.- SLF de velocidad preprogramada1.1.- Permeación a través de membranas poliméricas1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica1.3.- Microreservorios

2.- SLF modulados por activación2.- SLF modulados por activación2.1.- Estímulos físicos

2.1.1.- Presión osmótica2.1.2.- Presión hidrodinámica2.1.3.- Presión de vapor2.1.4.- Activados mecánicamente2.1.5.- Activados magnéticamente2.1.6.- Activados por sonoforesis2.1.7.- Activados por iontoforesis2.1.8.- Activados por hidratación

2.2.- Estímulos químicos

2.2.1.- Activados por pH

2.2.2.- Activados por iones

2.2.3.- Activados por hidrólisis

2.3.- Estímulos bioquímicos

2.3.1.- Activados por enzimas2.3.1.- Activados por enzimas

3.- SLF regulados por retroalimentación

4.- SLF de ubicación espacial

.- Gastrointestinal : OROS

.- Mucosas: OcularTracto respiratorio,NasalOral (sublingual y bucal)VaginalIntrauterinaRectal.

.- Piel

.- Parenteral

El reservorio de fármaco está situado entre una lámina superior y una mb polimérica que controla la velocidad


SLC por permeación a través membrana

Capa adhesiva


Mb polimérica

Lámina de plástico metálico impermeable al fármaco


Liberación de fármacos vía

ocular

Problema:



humor acuoso⇒ drenaje nasolacrimal⇒ drenaje nasolacrimal

Etilen vinil acetatoPilocarpina-alginato

13.4 mm


OCUSERT

Pilo 20 (20 ug/hr)Pilo 40 (40 ug/hr)

Zero Order

Liberación de fármacos vía

vaginal


SLC por difusión a través de una matriz

Se puede poner una capa selladora entre medio y así formular dos fármacos incompatibles juntos

Carragenina

Fármacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la liberación por la difusión a través de gel (HPMC, poliacrilatos) (velocidad de hidratación, concentración, viscosidad, etc.)

Reservorio: Suspensión de cristales de fármaco en una disolución acuosa de un polímero miscible en agua.

Millones de microreservorios en la matriz poliméricaPosibilidad de tener una membrana polimérica

SLC por microreservorios

Posibilidad de tener una membrana polimérica

Sistemas de liberación modulados por presión osmótica







Compartimiento osmóticamente activo Partición movibleCubierta

semipermeable

SLC modulado por presión hidrodinámica


Líquido con la


fármaco


hinchable


fármaco

Aberturas anulares



Fluorocarbono que ebulle a la temperatura corporal

SLF facilitada por sonoforesis

SLC modulado por intercambio iónico


Resina-SO3- � fármaco+ + H+


Fármacos aniónicos

Resina-[N(CH3)3+] � fármaco + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + fármaco





Entra el fluido gástrico, disuelve el fármaco y sale

Uso de vehículos: ¿Desde cuando?

Cleopatra y la leche de burra (emulsión)

Desarrollo de nuevas moléculas (Polímeros y tensoactivos)

Bala mágica de Ehrlich

1: Estructura transportadora

2: Resto reactivo

3: Principio activo

4: Resto hidrófilo

5: Resto localizador

34

2

1

Célula o tejido diana

Tipos: 1er orden: órgano o tejido2do orden: célula3er orden: Compartimento intracelular

Pasivos: Siguen el padrón natural de distribución del organismoAdministración intratumoral

Microesferas deAdriamicina para tratarcarcinomas deimplantación subcutáneaen ratas0,4

0,60,81

1,21,41,61,82

Crecimiento del tumor (g/día)

control

microesferasinertessolución

microesferas

Activos: Se modifica el sistema para que reconozca el lugar metaNanopartículascon doxorrubicinaadministradas en ratascon Sarcoma deYoshida.Campo magnético

Físicos: La liberación del activo se da en un determinado microambiente

00,20,4

Crecimiento del tumor (g/día)

microesferas

Quimioembolización

0

200

400

600

800

1000

1200

Tamañoinicial(mm2)

Tamaño final(mm2)

Metástasis(%)

control solución NP inertes NP-Dx NP-Dx (campo magnético)

Pilotaje con Ac

Tumor (antígeno)

Nanopartícula

Anticuerpos

1.- Sistemas moleculares1.1.-Ciclodextrinas1.2.- Dendrímeros

2.- Sistemas coloidales2.- Sistemas coloidales2.1.- Emulsiones y microemulsiones2.2.- Liposomas2.3.- Niosomas2.4.- Nanopartículas2.5.- Micropartículas

3.- Otros3.1.- Globulos rojos3.2.- Anticuerpos

- Sistemas que presentan un tamaño menor a 1 µm

- Pueden clasificarse en:

- Emulsiones y microemulsiones- Emulsiones y microemulsiones

- Partículas:- Nanopartículas y micropartículas

- Liposomas

- Niosomas

Rápido aclaramiento de las partículas coloidales por los macrófagos del sistema reticuloendotelial

.- Modificación del tamaño de partícula

.- Modificación de la carga de la superficie.- Modificación de la carga de la superficie(Preferentemente negativas)

.- Modificación de la hidrofobicidad de la superficie

.- Modificación de la superficie

Modificación química y Adsorción de polímeros

.- Polímeros naturales: Albúmina, polisacáridos, gelatina, etc.

.- Polímeros sintéticos: Poliésteres de ácido láctico (PLA) y su copolímero con ácido glicólico (PLA/GA), Poli(ácido hidroxibutírico)=PHB, su copolímero con hidroxi(ácido valeriánico)=PHB/HV), copolímero con hidroxi(ácido valeriánico)=PHB/HV), Poliortoésteres, Polianhidridos, Poli-e-caprolactona

.- Lípidos:Glicéridos: mono, di, tri, mixtos, Ácidos y alcoholes grasos, Ésteres, Ceras, Fosfolípidos, Otros

.- Protegen al activo del anfitrión (degradaciónenzimática)..- Protegen al anfitrión del activo (disminución deefectos secundarios)..- La velocidad de liberación del activo puede seroptimizada en función de los requerimientos

.- Métodos de preparación

.- Susceptibilidad al SRE

.- Acceso limitado a células no fagocitarias

.- Reproducibilidad

.- Determinación del tamaño de partícula

.- Determinación del potencial zeta

Influye en la distribución en el organismo; Mayor a 6µµµµm mayor que el diámetro de los capilares (LD50 ratas=154000/g para 13.5µµµµm y 705/G para 90.7µµµµm);A mayor tamaño de partícula mayor aclaramiento por el SRE

Métodos: Espectroscopía de correlación fotónica, Difracción de láser, Microscopía electrónica

.- Determinación del potencial zeta

Unión de partículas a macrófagosAgregación entre partículas

.- Determinación de la distribución in vivo de los vehículos

Se determina por centelleo gamaSe marca la forma de dosificación a seguir con un isótopo radioactivoLa unión debe ser muy fuerte para no hacer un seguimiento del isótopo

1.- Los vehículos no deben estar cargados

2.- La superficie debe ser hidrofílica

3.- La superficie debe de ser no activante

4.- Las cadenas de oxido de etileno dan estas características

5.- La adsorción de componentes del suero debe ser baja

6.- El tamaño de la partícula debe ser el indicado para lograr el objetivo propuesto inicialmente

7.- Todos los requerimientos deben de cumplirse simultáneamente

Se descubrieron en 1960

Hasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se hanHasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se hanregistrado 1000 patentes

Se han usado como modelos de membranas celularesy como sistemas de liberación

Se definen como vesículas de diferentes tamaños,formadas por una o más capas concéntricas defosfolípidos y que presentan en su interior unacavidad hidrofílica

O CH2

CH2

CH2

N

Me

Me

Me

+

Grupo fosfatidil Cabeza Nombre

O

O

O

O

O

PO O

O CH2

CH2

NH3+

NH +

Colina

Etanolamina

OH

OH

O

OH

OH

OH

O CH

NH3+

COO-

O CH2

CH2 CH2

OHOH

O H

Glicerol

Ácido

Inositol

Serina

Partículas coloidales sólidas en el rango de tamaños Nanométricos (o micrométricos).

Están hechas de material macromolecular en el cual el activo está disuelto, atrapado o encapsulado y al cual puede ser adsorbido.

Polímeros biodegradables

Elección de polímero, tamaño y método de preparación

Bioaceptabilidad del polímeroPropiedades fisicoquímicasMeta

.- A partir de monómeros

.- A partir de polímeros preformados:

.- Deposición de disolvente

La técnica utilizada va a depender de:

.- Naturaleza del material

.- Evaporación de disolvente

.- Desolvatación desde una

disolución orgánica de

polímeros

.- Microemulsión o/w

.- Emulsión multiple w/o/w

.- Naturaleza del activo

.- Tamaño deseado

.- Especificaciones de carga y liberación

Emulsión multiple w/o/w

1.- Incorporación de la fase acuosa con el fármaco a la fase orgánica con el polímero y un tensoactivo.

2.- Formación de una emulsión w/ow/o

3.- Adición de ésta sobre une medio acuoso con estabilizante

4.- Formación de una emulsión múltiple w/o/w

5.- Evaporación del disolvente

1.-Desorción de la superficie

2.-Difusión a través de la matriz

3.-Difusión a través de la pared

4.-Erosión de la matriz (Hidrólisis o degradación enzimática)

.- En superficie

.- Completa

5.- Proceso combinado de erosión-difusión

Nanoparticulas en el mercado

P r in c ip io a c t iv o

F in a l id a d m ic ro e n c a p s u la c ió n

P re s e n ta c ió n f in a l

P a ra c e ta m o l E n m a s c a ra m ie n to d e s a b o r

C o m p r im id o s a b o r

A s p i r in a E n m a s c a ra m ie n to d e s a b o r R e d u c c ió n d e i r r i ta c ió n g á s tr ic a L ib e ra c ió n c o n t ro la d a

C o m p r im id o / c á p s u la

B ro m o c r ip t in a L ib e ra c ió n c o n t ro la d a S u s p e n s ió n in y e c ta b le L e u p ro r e l in a L ib e ra c ió n c o n t ro la d a S u s p e n s ió n in y e c ta b le N it ro g l ic e r in a L ib e ra c ió n c o n t ro la d a C á p s u la P r o g e s te ro n a L ib e ra c ió n c o n t ro la d a V a r io s

NIOSOMAS

Vesículas formadas principalmente por Ts no iónicosPresentan mayor estabilidad que los liposomas

Ts usados: poliglicerol alquil-éteres, glucosil alquil-éteres, éteres corona y polioxietilen alquil-éteres y ésteres

Se introducen ts cargados para aumentar la estabilidad

ANTICUERPOS

CÉLULAS ROJAS

Pueden ser abiertas y reselladas para introducir moléculas y no sufren variaciones en su estructura.

Occusert Controlled Release Drug Delivery Device

Occusert

Pilocarpine (free base)Alginic AcidAlginic Acid

White Ring

Rate controlling membrane(ethylene vinyl acetate copolymer)

Information on the Occusert

• Introduced in the US in 1974

• Pilocarpine free base is used as the active– Development was also done with pilocarpine

HCl and pilocarpine NO but these produced HCl and pilocarpine NO3 but these produced too high an osmotic pressure

• “Zero Order” drug delivery– Rate controlling membrane is ethylene vinyl

acetate copolymer

– Pilo 20 (20 ug/hr)

– Pilo 40 (40 ug/hr)


• Pilocarpine free base has low water solubility, but it is soluble in the ethylene vinyl acetate copolymer membrane– because the membrane becomes saturated – because the membrane becomes saturated

during storage, there is a “burst” when administered

– this initial high rate of release sometimes produces temporary discomfort


• Pilo 20 (20 ug/hr) – contains 5 mg Pilocarpine free base

• Pilo 40 (40 ug/hr)– contains 11 mg Pilocarpine free base– contains 11 mg Pilocarpine free base

• Question: How did the manufacturers achieve the higher rate of drug release in Pilo 40?


Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles dispersed in alginate microshperes

Applied magnetic field —change in pores in gel —change in swelling — release of drug

Thermal Thermoresponsive hrydrogel poly(N-isopro-

Change in temperature —change in polymer-polymer and water-polymer interactions —isopro-

pylacrylamide)water-polymer interactions —change in swelling — release of drug

Electrical Polyelectrolytehydrogel

Applied electric field —membrane charging —electrophoresis of charged drug — change in swelling — release of drug

Ultrasound irradiation

Ethylene-vinyl alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation —temperature increase — release of drug


Stimulus Hydrogel MechanismpH Acidic or basic

hydrogelChange in pH — swelling — release of drug

Ionic strength Ionic hydrogel Change in ionic strength — change in concentration of ions inside gel — change in swelling — release of swelling — release of drug

Chemical species Hydrogel containing electron-accepting groups

Electron-donating compounds — formation of charge/transfer complex — change in swelling — release of drug

Enzyme-substrate Hydrogel containing immobilized enzymes

Substrate present —enzymatic conversion —product changes swelling of gel — release of drug


Sistemas de liberación inteligentes que son sensibles a su medio ambiente (pH)


Sistema de liberación por activación de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba: Hidrólisis ácida del ether vinilico de diplasmetilcolina, generando cadenas simples superficialesAbajo: Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana por la hidrólisis ácida de los lípidos.

Sistemas de liberaciónpor presión osmótica








Compartimiento osmóticamente activo Partición movibleRecubierta

semipermeable

Sistemas de liberación por presión hidrodinámica


Líquido con la


fármaco


hinchable


fármaco

Aberturas anulares

Sistema de liberación controlados por intercambio iónico


Resina-SO3- � fármaco- + H+




•Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico.intergástrico.

•Sistema de liberación gastrointestinal inflable.

Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivo.

Coadministración con fármacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal.


Si el sistema de liberación flota, comienza a humectarse, se forma una capa de gel y comienza a difundir el fármaco en el estómago.

Sistema de liberación controlada ⇒ 6 horas

Sistema de liberación convencional ⇒ 60 min. Ya desintegrado y vaciado.





Entra el fluido gástrico, disuelve el fármaco y sale ya preparado para disolverse en el intestino.


Mucus: Sobre la superficie celular

Células resistentes a HCl y pepsina

Mucina= cadena de oligosacáridos más ácido salicílico terminalsalicílico terminal

pKa= 2.6 Neutraliza el HCl y contrarresta la acción de la pepsina

Tiene propiedades adhesivas


Polímero bio(muco)adhesivo

Polímero natural o sintético que se adhiere a las membranas biológicasmembranas biológicas

Tiene flexibilidad molecular

Contiene grupos funcionales hidrofílicos

Posee peso molecular específico, longitud de la cadena y conformación.


PolímerosFuerza

mucoadhesiva in vitro

Calidad bioadhesiva

CMC 193 Excelente

Carbopol 185 Excelente


Eficacia biomucoadhesiva de polímeros


Tragacanto 154 Excelente

Na Alginato 126 Excelente

HPMC 125 Excelente

Gelatina 116 Excelente

Pectina 100 Buena

Acacia 98 Mala

Providona 98 Mala


Polímeros con grupos –COOH (poliacrílicos) aumentan la bioadhesión

Polianiones con alta densidad de carga son más activos

Se puede medir con un tensiómetro e intestino fresco de cerdo.


A más hidrofílicos aumentan la bioadhesion

La copolimerización disminuye la bioadhesión

Excipientes farmacéuticos (lactosa, almidón, avicel) disminuyen la bioadhesión

La velocidad de disolución de la cubierta formada por polímeros biomucoadhesivos controla la duración de la adhesión.El polímero biomucoadhesivo debe ser hidratado para tener actividad como tal.


Problema:



humor acuoso⇒ drenaje nasolacrimal

OCUSERT⇒ drenaje nasolacrimal

Etilen vinil acetatiPilocarpina-alginato

13.4 mm


OCUSERT

Vía Pulmonar

Vía Vaginal

Matriz polimérica : silicona

El estrato corneo es la capa limitante para la permeación a través de la piel. Para estudiar la cinética de permeación a través de la piel se hacen estudios usando las celdas de difusión de Franz:

Membrana: Piel abdominal de ratón afeitado

Sistemas TDD controlados por difusión a través de matriz polimérica

El reservorio del fármaco se forma dispersando el fármaco sólido en una matriz polimérica hidrofílica o lipofílica y posteriormente moldeándolo en discos medicados con un espesor y área superficial definidos.

Capa plástica impermeable al fármacoCapa plástica impermeable al fármacoCapa absorbente

Hoja de aluminio (base oclusiva)

Anillo adhesivoReservorio

Sistemas de liberación vía parenteral

Vía mucosas: Bd del fármaco limitada por su permeabilidad a través de membranas.

Vía oral: Variaciones en el transito GI y efecto de primer paso.

Vía parenteral: .- Inyección intravenosa: completa absorción de

fármacos y rápido alcance del lugar de acción..- Vía IM o subcutánea: no tan rápida, pero rápida

Eliminación rápida(Rápida absorción pero duración corta de la acción)

Solución: Infusión intravenosaPros: Se mantiene la dosis terapéutica por el tiempo deseado

Contras: Es necesaria la hospitalización

DESARROLLO DE FORMULACIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOTCONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOT

Disolución acuosa u oleaginosa de fármaco = reservorio en el sitio de inyección.

Ventajas: Se alcanza un nivel de fármaco

constante y dentro del rango terapéutico con

reducción de la frecuencia de inyección.

El efecto (velocidad de absorción) dp de:

.- Tipo de vehículo

.- FQ del fármaco

.- Interacciones fármaco-vehículo

.- Interacciones fármaco-tejido



l

pd

dt

dV v

µ128

14.3 4∆=

d y l: diámetro interno y longitud de lacánula de liberación.

∆pv: Diferencia de pr.de vaporµ: Viscosidad de la disolución

Lecitina/DCM

Evaporación DCM

(Rotavapor)

Recuperación de película

Morfología

Número de liposomas

Tamaño de liposomas

Microscopía óptica

Nanosizer

Sonicar (1h)

de película (agitación)

Caracterización de

liposomas

liposomas

Potencial zeta

Estudio de liberación

Porcentaje de encapsulación

Zetámetro

Celdas de Franz

E. UV

2. liberaciÓn controlada...

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